Hépatites virales

8-065-F-10
Hépatites virales
A. Laurain, A. Vallet-Pichard, M. Corouge, S. Pol
En 20 ans, les progrès dans la connaissance des hépatites virales ont été considérables. L’alphabet des
virus hépatotropes s’est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus C, D, E et G dont les génomes ont
été caractérisés, permettant de définir différents types, sous-types ou isolats, dont l’importance en termes
de physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux a été récemment établie. Cette liste n’est pas
exhaustive puisqu’il existe des virus non A, non B, non C, non D, non E, non G responsables d’hépatites
aiguës ou chroniques pour lesquelles il n’existe pas de marqueur en routine. Les techniques sensibles
d’amplification génomique ont permis d’identifier de nouveaux virus, appelés transfusion-transmitted
virus (TTV) ou SEN-virus dont l’importance physiopathologique est modeste, voire nulle. Les connaissances épidémiologiques, virologiques et thérapeutiques en matière d’hépatites virales n’ont cessé de croître,
permettant aujourd’hui de mieux prendre en charge de manière diagnostique et thérapeutique des sujets
ayant une hépatite aiguë ou chronique. L’identification de marqueurs « chronologiques » des infections
virales hépatotropes permet d’informer mieux les patients en termes non seulement pronostiques, mais
aussi en termes de réponse thérapeutique, si un traitement antiviral est indiqué. Enfin, l’identification
des facteurs associés à la progression de la fibrose jusqu’à la cirrhose dans les infections chroniques
hépatotropes permet de mettre en place les meilleurs traitements prophylactiques (abstinence d’alcool,
correction des déficits immunitaires) et d’anticiper les traitements antiviraux. Les progrès en matière de
transplantation hépatique et de thérapeutiques antivirales pour limiter l’impact de la récidive virale sur le
greffon devraient permettre d’optimiser le pronostic médiocre des cirrhoses virales actives et du carcinome
hépatocellulaire (CHC).
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : Hépatite aiguë ; Hépatite fulminante ; Hépatite chronique ; Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ;
Virus des hépatites A, B, C, D, E et G ; Interféron-␣ ; Analogues nucléos(t)idiques du VHB ;
Antiviraux directs du VHC
Plan
■
Introduction
■
Épidémiologie, diagnostic et histoire naturelle des hépatites
virales
Infection par le virus de l’hépatite A
Infection par le virus de l’hépatite B
Infection par le virus de l’hépatite C
Infection par le virus de l’hépatite delta
Infection par le virus de l’hépatite E
Infection par le virus de l’hépatite G
Autres infections virales non A–non G
2
2
3
5
7
7
8
8
Symptomatologie des hépatites virales aiguës
Formes cliniques
Diagnostic paraclinique
8
8
10
■
Symptomatologie des hépatites virales chroniques
Présentation clinique
Vascularites et pathologies à complexes immuns circulants
Diagnostic paraclinique
12
12
12
13
Volume 13 > n◦ 2 > mai 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)61448-5
Traitement des hépatites virales
Traitements prophylactiques
Traitement curatif des hépatites virales
14
14
15
■
Conclusion
19
1
■
EMC - Maladies infectieuses
■
Introduction
Toute infection peut s’accompagner d’anomalies biologiques
hépatiques. Le terme « hépatite virale » doit être réservé aux maladies associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme avec,
comme manifestation prédominante, une hépatite clinicobiologique.
Aux infections virales B qui étaient à tort considérées comme
un problème ne concernant que des populations à risque (représentant néanmoins 375 millions de sujets dans le monde), se sont
additionnées les infections virales C qui posent un problème ubiquitaire touchant 170 millions de personnes, pour lesquelles, dans
un quart des cas, aucun facteur de risque viral n’est objectivé. Les
1
8-065-F-10 Hépatites virales
hépatites virales sont aujourd’hui un problème majeur de santé
publique.
Les rapides progrès dans leurs stratégies diagnostiques et thérapeutiques rendent illusoire tout texte qui se voudrait exhaustif.
Le but de ce chapitre a été principalement de résumer les données
récemment acquises sur l’épidémiologie, le diagnostic, l’évolution
et le traitement des hépatites virales. Le pari est dorénavant
double : améliorer les prises en charge curatives des hépatites
virales et développer les prophylaxies en favorisant par exemple
les recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de
l’hépatite C (VHC) qui, à l’instar du vaccin contre le virus de
l’hépatite B (VHB), permet de prévenir la cirrhose et le carcinome
hépatocellulaire (CHC) qui est, en fréquence, le cinquième cancer
mondial.
Épidémiologie, diagnostic
et histoire naturelle des hépatites
virales
Infection par le virus de l’hépatite A
Données virologiques
Particules virales
Le virus de l’hépatite A (VHA) est un virus à acide ribonucléique
(ARN) simple brin de polarité positive, sans enveloppe, appartenant à la famille des Picornaviridae et au genre hépatovirus.
Cycle de réplication
Le VHA a un tropisme uniquement hépatocytaire : la pénétration se fait à travers la barrière gastro-intestinale. Après fixation
du virus à son récepteur cellulaire HuHAVcr-1 [1] , la particule virale
est internalisée et l’ARN positif est libéré dans le cytoplasme. Il est
traduit en une polyprotéine qui est ensuite clivée. Au niveau des
complexes de réplication, le génome viral est traduit en ARN de
polarité négative qui sert de matrice à l’ARN polymérase, ARN
dépendante du virus. Le génome ainsi répliqué est ensuite encapsidé et les virions sont relargués dans les canaux biliaires puis
excrétés dans les selles [2] .
Physiopathologie (Fig. 1)
Le temps d’incubation varie entre deux à six semaines. La présence du virus dans les selles et le sang est brève et débute avant les
signes d’hépatite clinicobiologiques. L’excrétion fécale est intense
puisqu’on détecte à la phase aiguë jusqu’à 10ˆ9/ml particules
virales dans les selles contre 10ˆ5/ml dans le sérum et 10ˆ3/ml
dans la salive. Le virus n’est pas excrété dans les urines ou dans
les sécrétions vaginales.
Le VHA est peu pathogène vis-à-vis des hépatocytes. La cytolyse
hépatique observée au cours de l’hépatite A serait liée à l’immunité
à médiation cellulaire, à l’instar de celle observée au cours de
l’hépatite B.
Hépatite symptomatique
Présence de virus dans
le sang et les selles
IgM anti-VHA
IgG anti-VHA
Diagnostic
En clinique, seuls sont utilisés les marqueurs de la réponse
immunitaire. Les immunoglobulines (Ig) M anti-VHA apparaissent dès le début des symptômes clinicobiologiques et signent
le caractère récent de l’infection. On ne doit pas méconnaître que,
dans 10 % des cas, le taux initial d’IgM anti-VHA peut être négatif, justifiant un contrôle sérologique environ trois semaines plus
tard, en cas de forte probabilité d’hépatite virale A et en l’absence
d’autre cause retrouvée.
La présence des IgG anti-VHA isolés témoigne d’une rencontre
ancienne avec le VHA et ne peut en aucune façon rendre compte
d’une hépatite aiguë. Leur présence signe une immunité durable
et efficace.
Le dosage des anticorps totaux (IgM et IgG) peut être utilisé
dans le cadre d’une sérologie prévaccinale, utile chez les plus de
40 ans (séroprévalence supérieure à 50 %).
Épidémiologie
Prévalence et incidence
Les infections par le VHA sont d’autant plus fréquentes et plus
précoces que le niveau d’hygiène est bas. On distingue ainsi trois
zones : de haute endémicité (type Afrique du Nord, Indonésie,
Communauté des États indépendants [CEI]), d’endémicité intermédiaire (Hong Kong, Singapour, Europe du Sud) ou d’endémicité
faible (Suisse, Scandinavie, Allemagne). L’incidence de l’hépatite A
évolue de façon cyclique par grandes épidémies à intervalles réguliers tous les cinq à dix ans dans les pays développés. Un pic
saisonnier en fin d’automne/début d’hiver est décrit dans certains
pays au climat tempéré [3–5] .
En France, avec l’amélioration des conditions d’hygiène, la
séroprévalence a fortement diminué comme en témoignent les
enquêtes chez les recrues du service national : 50 % en 1978
à 10 % en 1997 [6] . Cela explique la modification récente de
l’épidémiologie du VHA. Les hépatites aiguës A étant d’autant
plus symptomatiques que l’âge est élevé, les voyages dans les
zones d’endémie ayant augmenté en fréquence, les formes symptomatiques sont aujourd’hui plus fréquemment observées [7–10] .
Maladie à déclaration obligatoire, 915 cas d’hépatite A aiguë ont
été déclarés en France en 2013 [11] .
Modes de transmission
Le VHA est transmis par voie entérale, principalement par
contamination des aliments et de l’eau par les matières fécales
infectées. En cas de source commune, les épidémies sont le plus
souvent limitées dans le temps (quatre à six semaines), mais
peuvent être à l’origine de cas secondaires dans la communauté par transmission directe interhumaine. Sa résistance aux
agents physiques et chimiques lui confère une survie prolongée dans l’environnement puisqu’il faut 20 minutes à 121 ◦ C
(autoclave) pour l’inactiver [12] . Il n’y a pratiquement pas de transmission du virus par les sécrétions. Les populations à risque
connus sont : les voyageurs en zone d’endémie, les toxicomanes intraveineux, les homosexuels masculins, le personnel
de santé, les groupes de jeunes enfants et d’handicapés mentaux et les personnes âgées vivant en résidence. Le risque
de transmission parentérale (notamment par transfusion) est
très faible bien qu’une virémie VHA puisse être détectée
dans le plasma pendant plusieurs jours, habituellement avant
l’apparition de l’ictère. Aucun cas de transmission sexuelle (à
l’exception des contacts oro-anaux) ou maternofœtale n’a été
décrit.
Histoire naturelle
Contage
3
6
9
12
Semaines
Figure 1. Évolution de l’hépatite virale A (VHA). IgM : immunoglobulines M ; IgG : immunoglobulines G.
2
Chez l’enfant de moins de 6 ans, les formes asymptomatiques
d’hépatite A sont les plus fréquentes (70 %) [13] . Pour les enfants
plus âgés et chez les adultes, la proportion de formes symptomatiques augmente avec l’âge. Un ictère est présent dans plus de
70 % des cas à l’âge adulte [14] . La sévérité de l’hépatite A augmente
avec l’âge. Il n’y a pas de portage chronique du VHA ni d’hépatite
chronique liée au VHA.
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
Infection par le virus de l’hépatite B
Données virologiques
Particules virales
Le VHB est un virus à acide désoxyribonucléique (ADN)
appartenant au groupe des hepadnavirus [15] . L’ADN du VHB est
partiellement bicaténaire et mesure 3,2 kb. Il comporte quatre
phases de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même
organisation transcriptionnelle. On distingue quatre gènes principaux :
• gène préS/S codant pour trois protéines de surface (S ou protéine majeure, préS2/S ou protéine moyenne et préS1/préS2/S
ou grande protéine) ;
• gène préC/C codant pour l’antigène (Ag) HBe excrété et l’AgHBc,
protéine cytoplasmique non excrétée ;
• gène Pol codant pour la polymérase virale ;
• gène X codant pour la protéine X qui possède une fonction
transactivatrice sur des promoteurs VHB et hétérologues.
Les particules virales identifiées dans le sérum d’un sujet
infecté sont schématiquement de deux types : particules infectieuses sphériques de 42 nm (particules de Dane) qui constituent
le virion complet et des enveloppes vides de 22 nm non
infectieuses, produites en excès par rapport aux particules de
Dane.
Le VHB comporte une enveloppe externe lipoprotéique portant
les déterminants de l’antigène de surface ou AgHBs qui entoure
une nucléocapside de 27 nm. L’AgHBs est une protéine complexe
et des variations dans sa composition ont permis de décrire différents sous-types ou génotypes du virus dont la répartition est
variable suivant les pays. Deux antigènes sont trouvés dans la
nucléocapside : l’AgHBc et l’AgHBe. La diversité génomique du
VHB a été récemment révélée par les progrès de la virologie moléculaire. Aux classiques variants sérologiques se sont substitués des
génotypes, de A à G. S’il n’y a pas de démonstration définitive
d’une pathogénie plus marquée de tel ou tel génotype, la distribution géographique varie (génotypes B et C principalement en
Asie ; génotypes A et D en Europe) ; les génotypes D sont plus souvent associés à la sélection de mutants pré-C et les génotypes A
sont plus sensibles à l’action de l’interféron (IFN).
Cycle de réplication
Le récepteur Na+-taurocholate cotransporting (NTCP) a été récemment identifié (2012) comme permettant l’entrée du VHB dans
l’hépatocyte [16] . Après pénétration dans la cellule, le génome du
virus va se localiser dans le noyau où l’ADN partiellement bicaténaire va devenir un ADN double brin circulaire fermé de façon
covalente qu’on appelle ADN circulaire clos de façon covalente
(ADNccc). Cet ADNccc sert de matrice à la transcription des ARN
messagers (ARNm) qui vont ensuite être traduits. Une première
voie va aboutir à la sécrétion immédiate de protéines comme
l’AgHBe et à la sécrétion des protéines d’enveloppe sous forme
d’enveloppes vides. Une seconde voie va aboutir à la formation de virions infectieux où l’ARN dit « prégénomique » est alors
encapsidé et rétrotranscrit. La reverse transcription de l’ARN prégénomique est initiée par une « protéine terminale » codée par le
gène Pol, permettant la synthèse du brin (–) d’ADN qui sert de
matrice à la fabrication du brin (+) grâce à l’activité ADN polymérase de la polymérase virale.
Il y existe une possible intégration du génome viral dans
le génome de l’hôte. Cette intégration n’est pas nécessaire
à la réplication virale mais peut contribuer aux mécanismes
d’oncogenèse [17] .
Physiopathologie
La physiopathogénie de l’hépatite B est essentiellement immunomédiée. La réponse immunitaire, en particulier cellulaire,
induit la nécrose hépatocytaire par reconnaissance des antigènes
viraux exprimés sur la membrane des hépatocytes [15, 18] . Ces mécanismes pathogéniques où l’interaction hôte-virus a un rôle central
rendent compte de la diversité de présentation de cette hépatite [19] .
Le tropisme du VHB est principalement hépatocytaire. Cependant, des techniques d’hybridation ont clairement identifié des
séquences virales B dans le pancréas, la peau, le sperme, le rein ou
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les cellules mononucléées du sang périphérique ; cependant, les
formes de réplication sont absentes ou très minoritaires dans les
cellules non hépatocytaires.
Diagnostic
La présence de l’AgHBs témoigne de l’infection en cours. Il est
détecté environ trois semaines avant les signes cliniques et disparaît généralement dans le mois suivant en cas de guérison ;
sa persistance au-delà de deux mois fait craindre le passage à la
chronicité de l’infection virale. L’hépatite chronique se définit traditionnellement par la persistance de l’AgHBs pendant plus de six
mois d’évolution.
La présence des anticorps (Ac) anti-HBs témoigne d’une
guérison–protection (spontanée ou par vaccination). Ils protègent
en règle générale l’individu contre une nouvelle infection par le
VHB (réalisant ainsi une immunisation active). Les anticorps antiHBs apparaîssent environ un à trois mois après la disparition de
l’AgHBs [15] . Ils persistent le plus souvent dix ans après la guérison d’une hépatite B mais sont parfois fugaces et disparaissent en
quelques mois.
L’AgHBc étant essentiellement situé dans la capside virale,
il n’est pas détecté dans le sérum par les techniques radioimmunologiques standard. En revanche, il est très immunogène
et induit la synthèse précoce et importante d’anticorps anti-HBc
de type IgM puis IgG. La présence des anticorps anti HBc témoigne
d’un contact avec le virus. Ils apparaissent dès le début de la symptomatologie et persiste pendant la phase d’infection aiguë puis
pendant la phase de guérison. Les Ac anti-HBc de type IgM évoque
une primo-infection ou une réactivation et peuvent persister plusieurs mois. L’intérêt de la recherche des anticorps anti-HBc est de
diagnostiquer l’hépatite B pendant la « fenêtre » sérologique, une
période schématiquement située entre les deuxième et quatrième
mois après le début des signes cliniques où l’AgHBs a disparu et
où les anticorps anti-HBs ne sont pas encore détectés. Dans cette
situation, seul l’anticorps anti-HBc (de classe IgM) témoigne de
l’infection par le VHB.
L’AgHBe, dans les infections aiguës liées à un virus sauvage, apparaît peu avant l’ictère et disparaît rapidement après
le début des signes cliniques ; l’anticorps anti-HBe apparaît plus
précocement que l’anticorps anti-HBs. Au stade d’une hépatite
aiguë banale, la recherche de l’AgHBe et de l’anticorps anti-HBe
n’apporte cependant pas de renseignement supplémentaire.
La recherche et la quantification de l’ADN sérique du virus est
très utile pour le diagnostic et le suivi des patients porteurs chroniques.
Épidémiologie
Prévalence et incidence
Le VHB est responsable d’une maladie infectieuse largement
répandue dans le monde : on estime à environ 375 millions le
nombre de porteurs chroniques du VHB sur le globe. On distingue
schématiquement : des régions à forte prévalence de l’AgHBs
(Afrique, Asie du Sud-Est) où 5 à 15 % de la population sont porteurs chroniques du VHB ; des régions à prévalence intermédiaire
où 2 à 5 % de la population générale sont porteurs chroniques
du VHB (Italie, Afrique du Nord, Espagne du Sud, Grèce, Japon)
et des régions de prévalence faible (Europe du Nord et ÉtatsUnis) où 0,3 % de la population générale est porteur chronique
de l’AgHBs [15] .
Une évaluation de la prévalence de l’AgHBs en France a été
réalisée en 2003 à 2004 chez les assurés sociaux par l’Institut de
veille sanitaire (InVS). Il en ressort que 0,67 % de la population
française (soit environ 300 000 Français) a une infection chronique par le VHB et la moitié l’ignore. La prévalence est plus élevée
chez les hommes (1,2 %) que chez les femmes (0,19 %) et en cas
de naissance hors de France. Entre 2004 et 2007, l’InVS a estimé
l’incidence de l’hépatite aiguë symptomatique à 675 nouveaux cas
par an. L’hépatite B aiguë est une maladie à déclaration obligatoire.
Modes de transmission
La transmission du VHB est principalement parentérale,
sexuelle et maternofœtale [15] . Elle est liée aux injections
3
8-065-F-10 Hépatites virales
Figure 2. Histoire naturelle de l’infection virale B. Ag : antigène ; Ac : anticorps ; CV : charge virale.
AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage)
8
10
CV élevées
Immunotolérance
107
CV intermédiaires
UI/ml
105
Immunoélimination
104
AgHBs+, AgHBe-AcHBe+
103
CV basses
Portage inactif
102
10
Maturation de l’immunité
AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage)
AgHBs+, AgHBe-AcHBe+(mutant)
106
CV indétectables
AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+
AcHBc+, AcHBs“Guérison”
parentérales (transfusions sanguines, usage de drogues intraveineuses, hémodialysés), aux relations sexuelles avec une personne
infectée par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors
de la délivrance en cas de transmission mère–enfant. Une transmission horizontale intrafamiliale peut aussi être observée. D’une
manière générale, le VHB est transmis par les sécrétions et par le
sérum. La durée d’incubation varie de un à trois mois.
Lorsqu’on étudie la répartition des porteurs chroniques du VHB
en France, on peut distinguer de grandes variations de fréquence :
l’hépatite B est particulièrement fréquente chez les toxicomanes,
chez les homosexuels et chez les prostituées. Ces « populations
à risque » sont les mêmes que pour l’infection par le VIH : environ 90 % des sujets infectés par le VIH ont également été exposés
au VHB puisqu’ils ont des anticorps (anti-HBs et anti-HBc) qui
témoignent d’une infection antérieure ; de plus, environ 10 % des
sujets infectés par le VIH sont AgHBs positifs et donc infectés par
le virus B.
La transmission verticale du VHB est un facteur très important
de la dissémination du virus dans des régions comme l’Asie. Cette
transmission peut être secondaire à une hépatite aiguë au troisième trimestre de la grossesse ou en période néonatale ou lors
d’une grossesse chez une femme infectée chronique. Ce risque de
transmission est d’autant plus fort que la mère a des signes de multiplication du virus B : AgHBe, ADN du VHB dans le sérum. D’où
l’importance de la recherche systématique de l’AgHBs au cours du
sixième mois de grossesse et de la prévention de l’hépatite chez les
nouveau-nés de mères porteuses de l’AgHBs (immunoglobulines
et vaccination).
Histoire naturelle (Fig. 2)
Après une hépatite aiguë, ictérique dans environ 10 % des cas,
la guérison est la règle, à l’exception des hépatites fulminantes
(1 % environ) ou chroniques.
D’une façon générale, le portage chronique du virus survient
dans l’évolution d’environ 5 à 10 % des hépatites aiguës B de
l’adulte ; il est beaucoup plus fréquent chez le nouveau-né (jusqu’à
90 % des cas) et chez les patients immunodéprimés (hémodialysés,
transplantés et autres patients sous immunosuppresseurs, patients
infectés par le VIH). Les hommes deviennent plus souvent porteurs chroniques du virus que les femmes, dans un rapport de 4/1
environ.
Soixante-dix pour cent des porteurs chroniques du VHB développent une hépatite chronique dont 20 % évoluent vers la
cirrhose [20, 21] . Celle-ci expose, particulièrement chez le sujet de
sexe masculin, à un risque annuel de développement d’un CHC
de l’ordre de 3 à 5 % [15] .
4
L’histoire naturelle de l’hépatite B chronique est un processus
dynamique. Elle peut être schématiquement divisée en plusieurs
phases qui ne sont pas forcément séquentielles [22] .
La phase de tolérance immune est caractérisée par un AgHBe
positif, un taux très élevé d’ADN viral sérique, des transaminases
normales, la quasi absence d’activité nécrotico-inflammatoire
au niveau hépatique et la quasi absence de progression vers la
fibrose [21, 23–25] . Cette première phase est fréquente et prolongée
chez les patients contaminés en période périnatale. Du fait de la
virémie élevée, ces patients sont hautement contagieux.
La phase de clairance immune avec hépatite chronique est
caractérisée par la présence de l’AgHBe, une charge virale élevée (mais inférieure à celle observée lors de la phase de tolérance
immune), des transaminases élevées de manière fluctuante, des
lésions histologiques d’hépatite active et une progression rapide
de la fibrose [21, 23–26] . Cette phase peut durer de plusieurs semaines
à plusieurs années et s’achève par la séroconversion AgHBe/antiHBe. Cette séroconversion spontanée, parfois bruyante, voire
fulminante, coïncide généralement avec la constitution de la cirrhose.
La phase de portage inactif peut survenir après la séroconversion AgHBe/anti-HBe. Elle est caractérisée par la présence des
anticorps anti-HBe, des transaminases normales et une charge
virale faible. Pour affirmer le portage inactif, un suivi minimum
d’un an est nécessaire avec un dosage des transaminases et de
la charge virale tous les trois ou quatre mois. Les transaminases
doivent être strictement normales et la charge virale inférieure à
2000 UI/ml et au maximum inférieure à 20 000 UI/ml [22] . Enfin,
l’absence d’infection associée par les virus de l’hépatite D (VHD)
ou C [27, 28] doit être vérifiée. Les patients avec une charge virale
inférieure à 2000 UI/ml et avec des transaminases élevées doivent
bénéficier d’une biopsie hépatique à la recherche d’une autre cause
d’atteinte hépatique. Chez les patients porteurs inactifs du VHB,
la clairance de l’AgHBs est de 1 à 3 % par an. Le risque de CHC persiste [29–31] . Ils doivent être suivis à vie (transaminases tous les six
mois et charge virale régulière), particulièrement ceux avec une
charge virale supérieure à 2000 UI/ml, afin de ne pas méconnaître
une hépatite chronique liée à un virus mutant. Tant que l’AgHBs
est présent, des « réactivations », c’est-à-dire des reprises de la multiplication virale, sont possibles, spontanées ou favorisées par une
immunosuppression.
La phase d’hépatite chronique B avec AgHBe négatif peut survenir après la séroconversion AgHBe/anti-HBe ou après des années,
voire des décennies de portage inactif. Elle est caractérisée par un
AgHBe négatif, une fluctuation des taux de transaminases et de
la charge virale et par une hépatite active [26, 32, 33] . Cette phase est
EMC - Maladies infectieuses
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Tableau 1.
Interprétation courante des marqueurs sérologiques de l’infection virale B.
AgHBS
Ac anti-HBs
Ac anti-HBc
AgHBe
Ac anti-HBe
Charge virale
Transaminases
Négatif
Positif
Positif
Infection résolutive
Négatif
Positif
Négatif
Vaccination ou infection ancienne résolutive avec
clairance des Ac anti-HBc
Négatif
Négatif
Positif
Infection ancienne résolutive avec clairance des Ac
anti-HBs ou « fenêtre sérologique » d’une infection aiguë
Positif
Négatif
Positif
Positif
Négatif
Très élevée
Normales
Immunotolérance
Positif
Négatif
Positif
Positif
Négatif
Élevée
Élevées
Clairance immune avec hépatite chronique
Positif
Négatif
Positif
Négatif
Positif
< 2000 Ui/Ml
Normales
Portage inactif (à vérifier tous les trois à quatre mois sur
un an)
Positif
Négatif
Positif
Négatif
Positif
Fluctuante
Fluctuantes
Infection virale chronique (mutant pré-C)
Positif
Interprétation
Infection en cours
Ag : antigène ; Ac : anticorps.
liée à la multiplication de virus mutants pré-C n’exprimant plus
ou peu l’AgHBe. Cette phase est à haut risque de progression vers
la cirrhose et le CHC d’où l’intérêt de différencier les patients porteurs inactifs des patients avec une hépatite B chronique AgHBe
négatif, mais cela est parfois difficile en pratique.
La phase de clairance de l’AgHBs est caractérisée par la perte de
l’AgHBs. Un faible taux de réplication virale peut persister avec
un ADN du VHB détecté dans le foie [34] mais le plus souvent la
charge virale est indétectable. Une réactivation est possible chez
ces patients en cas d’immunosuppression [35, 36] . L’apparition d’un
CHC est toujours possible, notamment s’il existait une cirrhose
avant la perte spontanée de l’AgHBs.
Interprétation courante des marqueurs
d’infection par le virus de l’hépatite B (Tableau 1)
L’interprétation des marqueurs usuels d’infection par le VHB est
la suivante [15] :
• AgHBs, anti-HBs et anti-HBc négatifs : absence de rencontre
antérieure avec le virus (cela justifie une vaccination) ;
• Ac anti-HBs positifs isolés : réponse efficace à une vaccination
contre le VHB mais peut aussi correspondre à une infection
ancienne et guérie avec clairance spontanée des anti-HBc ;
• Ac anti-HBs positifs et anti-HBc positifs : protection immunitaire conférée par une infection ancienne et guérie, souvent
passée inaperçue ;
• anti-HBc positifs isolés : correspond le plus souvent à une infection ancienne et guérie avec clairance spontanée des anti-HBs et
exceptionnellement à la phase de « fenêtre sérologique » d’une
hépatite aiguë (le plus souvent associée à une hypertransaminasémie) ;
• AgHBs positifs : infection par le VHB. Les tests sérologiques (IgM
anti-HBc, AgHBe, anti-HBe, ADN du VHB, transaminases), voire
la biopsie hépatique, ou les tests non invasifs de fibrose, selon
le contexte, permettent de trancher entre infection aiguë et
chronique, multiplication virale persistante ou non, hépatite
chronique et portage inactif.
Infection par le virus de l’hépatite C
Le virus de l’hépatite C a été identifié en 1988 [37, 38] comme
étant responsable de la majorité des hépatites « non A–non B » à
transmission parentérale.
Données virologiques
Particules virales
Le VHC est un virus enveloppé ayant un génome de
type ARN de polarité positive de 9,5 kb. Il appartient à la
famille des Flaviviridae. Le génome code pour une polyprotéine
d’environ 3000 aminoacides, qui, après maturation co- et posttraductionnelle, aboutit à la formation de protéines matures
structurales et non structurales. Les protéines structurales incluent
la protéine de capside Core et les glycoprotéines d’enveloppe E1
et E2. La protéine p7, qui n’est pas retrouvée dans les virions,
EMC - Maladies infectieuses
jouerait cependant un rôle important pour l’assemblage du virus.
Les protéines non structurales, intervenant dans la maturation
de la polyprotéine et dans la réplication virale comprennent
l’autoprotéase NS2, la protéase/hélicase NS3 et son cofacteur
NS4A, NS4B et NS5A de fonction mal définie et l’ARN polymérase,
ARN dépendante NS5B [39] .
Le taux de mutation des séquences nucléosidiques est d’environ
1,5 × 10−3 /site/an. Cette variabilité génomique a permis de distinguer différents types, sous-types et isolats du VHC. Ainsi, il existe
au moins sept génotypes principaux (numérotés de 1 à 7), séparés
en sous-types auxquels sont attribuées des lettres (par exemple :
1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a, etc.). La distribution des différents génotypes
varie selon les zones géographiques et selon les facteurs de risque
de contamination [40] .
Certains arguments expérimentaux et cliniques suggèrent une
absence de protection croisée entre les différentes souches virales,
ce qui pose des problèmes pour le développement d’un futur vaccin.
Cycle de réplication
Le virus pénètre dans l’hépatocyte via une association de plusieurs récepteurs membranaires (CD81 notamment) dont certains
sont impliqués dans le métabolisme des lipides [41] . Après internalisation, l’ARN génomique est relargué dans le cytoplasme. Cet
ARN est traduit en une polyprotéine virale. La réplication du
génome viral se fait au sein de complexe de réplication contenant
des protéines non structurales du virus et des protéines cellulaires [42] . Il n’y a pas d’intermédiaire ADN ; la multiplication se
fait à partir d’un brin ARN (–) (dont la présence signe la réplication virale) en un brin (+). Contrairement au VIH ou au VHB, la
réplication du VHC est uniquement cytoplasmique et n’intéresse
pas le noyau cellulaire, il n’y a pas d’intégration du génome viral
dans l’ADN de l’hôte. Une partie des virions est sécrétée associée
aux lipoprotéines sous forme de lipoviroprotéine [43] .
Physiopathologie de l’infection virale C et tropisme viral
Un effet cytotoxique direct du virus semble possible
mais non démontré si ce n’est dans de rares situations
d’immunosuppression. L’infection chronique se développe
malgré une forte réponse immune polyclonale humorale et
cellulaire : la réponse lymphocytotoxique spécifique n’est pas
associée à la clairance virale. Il a été mis en évidence que le
polymorphisme génétique de l’hôte près du gène IL28B est
associé à une différence dans la réponse au traitement par IFN
pégylé/ribavirine et dans la clairance spontanée du virus chez
les patients infectés par le VHC de génotype 1 [44] . L’existence
d’un génotype de type CC versus non CC est le meilleur facteur
prédictif préthérapeutique de réponse virologique soutenue au
traitement par IFN pégylé/ribavirine.
En dehors des hépatocytes, et par analogie avec les flavivirus et
pestivirus, le VHC infecte les cellules mononucléées qui peuvent
constituer un réservoir viral pour la récidive infectieuse après
transplantation hépatique. Il existe une compartimentalisation
du VHC avec des quasi-espèces différentes aux différents sites de
multiplication virale analysés.
5
8-065-F-10 Hépatites virales
Il n’y a pas de variation évidente de la multiplication virale
au cours de l’histoire naturelle de l’infection virale de l’hépatite
chronique au CHC. Il n’y a pas de relation clairement montrée
entre l’importance de la charge virale et la sévérité de l’hépatopathie.
Diagnostic
Les anticorps anti-VHC sont aisément détectés par des tests
enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) de troisième génération avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité. La
présence des anticorps anti-VHC témoigne d’une rencontre antérieure avec le virus mais ne peut permettre d’en affirmer la
guérison ou la persistance. La caractérisation des anticorps antiVHC de type IgM ne permet pas d’affirmer avec certitude
le caractère actif de l’infection. Le diagnostic d’une infection active par le VHC repose donc sur la seule identification
de l’ARN viral par polymerase chain reaction (PCR) (exprimée
en UI/ml).
Au stade aigu de l’infection VHC, la séroconversion est le
plus souvent retardée. En moyenne, elle est détectée environ dix
semaines après la contamination, mais peut être plus retardée
chez les immunodéprimés. La virémie est en revanche rapidement détectable dans le sérum par PCR (jusqu’à trois jours après
transmission au chimpanzé). Après guérison d’une hépatite C, les
anticorps anti-VHC restent le plus souvent détectables. Environ
15 à 30 % des sujets ayant des anticorps anti-VHC et une hépatite chronique histologiquement prouvée ont des transaminases
normales [45] .
Épidémiologie
Prévalence
La répartition de l’hépatite C est ubiquitaire. Ainsi, 130 à
150 millions de personnes seraient porteuses d’une infection chronique par le VHC. Les régions les plus touchées sont l’Afrique,
l’Asie centrale et l’Asie de l’Est [46] .
Chez les donneurs de sang en France, la prévalence de la positivité des tests anti-VHC se situait en 1990 autour de 0,3 %.
L’enquête de l’InVS de 2004 en France a estimé la prévalence
des anti-VHC à 0,84 % soit 367 055 adultes et la prévalence de
l’ARN VHC à 0,53 % soit 232 196 adultes. Parmi ces porteurs,
43 % ignoraient leur séropositivité vis-à-vis du VHC. Le nombre
de décès associés au VHC a été évalué à 3618 pour l’année 2001.
Les anticorps anti-VHC sont détectés chez environ 60 à 90 % des
sujets ayant une hépatite chronique active sans AgHBs détectable. Il n’y a que peu de données épidémiologiques actualisées
mais la prévalence et l’incidence dans les pays industrialisés sont
en forte diminution du fait de l’hémovigilance efficace incluant
les diagnostics génomiques viraux, des programmes d’échange de
seringues, etc. On estime qu’en 2015 le nombre de patients infectés par le VHC relevant d’un traitement antiviral est de l’ordre de
70 000.
Modes de transmission
Le VHC a une transmission principalement parentérale [47] .
La transfusion des produits sanguins a joué un rôle important
dans la diffusion de l’infection avant l’introduction des marqueurs
indirects d’infection non A-non B en novembre 1988 et avant le
dépistage des anticorps anti-VHC en mars 1990. Cela explique
la prévalence des anticorps anti-VHC de l’ordre de 90 % chez
les hémophiles, de 5 à 10 % chez les sujets transfusés ou ayant
reçu des lots de gammaglobulines polyvalentes ou spécifiques
anti-D contaminées avant un traitement par solvant/détergent.
Aujourd’hui, le risque de transmission du VHC par transfusion
est devenu infime en France.
Dans les pays développés, l’usage de drogues par voie intraveineuse, par le partage de seringue ou du matériel de préparation
(cuillère, filtre, eau), reste le mode de transmission majeur du virus
de l’hépatite C. D’autres modes de consommation de drogues
peuvent, toutefois, être à l’origine de la transmission du VHC,
comme l’usage de drogues par voie nasale susceptible d’entraîner
des lésions de la muqueuse en cas de partage de paille. Les résultats
de l’enquête Coquelicot 2011 de l’Agence nationale de recherche
sur le sida (ANRS), réalisée à partir d’un échantillon aléatoire de
6
1500 usagers de drogues, retrouve une séroprévalence du VHC de
44 %. Cette séroprévalence est en baisse puisqu’elle était de 60 %
lors de l’enquête de 2004.
Le risque de transmission lors des soins (injections, dialyse, certains actes endoscopiques), s’il semble avoir joué un rôle dans la
transmission du VHC jusqu’à la fin des années 1990 est en nette
diminution du fait d’une amélioration du respect des précautions
universelles d’asepsie.
La prévalence des anti-VHC est de 3 % chez le personnel soignant, possiblement en relation avec des piqûres accidentelles. Les
effractions cutanées avec du matériel contaminé lors de tatouages,
mésothérapie, percements uniques ou multiples, acupuncture
ou rasages collectifs sont susceptibles de transmettre le VHC.
D’autres voies de contamination parentérale (médecine traditionnelle par ventouses ou scarifications rituelles) sont également
possibles.
Le risque de transmission sexuelle, considéré comme extrêmement faible chez les couples hétérosexuels stables, peut être
augmenté en cas de rapports sexuels traumatiques, en particulier chez les homosexuels masculins atteints par le VIH. Le risque
de transmission de la mère à l’enfant est de l’ordre de 5 % mais
est multiplié par quatre en cas d’infection associée par le VIH,
suggérant que l’augmentation de la multiplication virale liée
à l’immunosuppression favorise la transmission maternofœtale.
Comme elle survient majoritairement après l’accouchement, on
peut considérer que l’infection virale C ne contre-indique pas une
grossesse normalement menée et délivrée et l’allaitement maternel.
D’autres modes de contamination existent puisque, après des
interrogatoires poussés, environ 20 % des patients ayant une
infection par le VHC n’ont pas de facteur de risque identifié ; on
suspecte les risques nosocomiaux, les soins dentaires, les tatouages
ou piercing.
Histoire naturelle
L’histoire naturelle de l’infection virale C est caractérisée par
une hépatite aiguë survenant 5 à 45 jours après la rencontre avec le
virus. Le syndrome préictérique (arthralgies, rash cutané ou fièvre)
est observé chez moins de 20 % des patients et l’ictère chez environ
10 % des patients. Le caractère le plus souvent asymptomatique de
l’hépatite aiguë rend compte du fait que le diagnostic d’infection
virale C est habituellement fait à un stade d’hépatite chronique.
La réalité d’hépatites fulminantes liées au VHC reste discutée : elle
est suggérée par certaines études japonaises, et improbable dans
la plupart des études européennes ou américaines.
Après l’hépatite aiguë, le risque principal de l’infection virale C
est l’évolution vers la chronicité observée chez 60 à 80 % des
patients [47–49] . Les situations d’immunosuppression augmentent
probablement cette fréquence. Les patients ayant eu une hépatite C aiguë résolutive peuvent être considérés comme guéris et
ne relèvent d’aucune prise en charge diagnostique ou thérapeutique. Les patients ayant une infection chronique ont, dans
environ 85 % des cas, une hypertransaminasémie persistante souvent modérée associée aux anticorps anti-VHC, et l’ARN viral C
est constamment détectable.
Un certain nombre de manifestations extrahépatiques peuvent
compliquer l’évolution de l’infection virale C. Il s’agit principalement de manifestations auto-immunes (cryoglobulinémie
mixte, glomérulonéphrite membranoproliférative, syndrome de
Sjögren, hépatite auto-immune de type II, lichen plan, etc.) ou
générales telles que la porphyrie cutanée tardive sporadique de
type I. Des arguments plus discutables suggèrent une association
entre les thyroïdites auto-immunes (notamment d’Hashimoto) et
l’infection virale C justifiant la recherche d’une affection thyroïdienne sous-jacente silencieuse dans la prise en charge de tous les
patients ayant une infection par le VHC.
Le risque de l’hépatite chronique C est l’évolution vers la cirrhose dans 20 % des cas. La cirrhose elle-même expose à ses
propres complications d’hypertension portale (hémorragie par
rupture de varices œsophagiennes, ascite) et d’insuffisance hépatocellulaire (astérixis, ascite, ictère, sensibilité aux infections) ainsi
qu’à la survenue du CHC avec une incidence annuelle de 3 à 5 %
par an à partir de la constitution de la cirrhose [49] .
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
Les principaux facteurs associés à la progression de la fibrose
sont : le sexe masculin, l’âge élevé lors de la contamination,
la transplantation d’organe, la consommation d’alcool, le syndrome métabolique, le génotype 3 et la co-infection avec le VIH
et le VHB [50, 51] . Le temps pour développer une cirrhose est de
20 ans chez les sujets ayant rencontré le VHC avant 40 ans et
de neuf ans pour ceux ayant rencontré le virus après 40 ans. Les
états d’immunosuppression (immunosuppression iatrogène dans
le cadre de la prévention des rejets de greffe pour les transplantés
ou infection par le VIH) favorisent le développement d’une cirrhose par un phénomène d’accélération. Il en est de même en cas
de co-infection par le VHB. La stéatohépatite apparaît aujourd’hui
comme un cofacteur indiscutable de majoration de l’hépatite
chronique C. De façon paradoxale, les facteurs virologiques tels
que le génotype viral ou la virémie quantitative ne semblent pas
influencer le risque cirrhogène des infections acquises par voie
parentérale.
En plus des risques hépatiques et de vascularite cryoglobulinémique, l’inflammation chronique associée à l’infection chronique
par le VHC peut rendre compte du risque accru d’environ
deux fois de diabète, de mortalité cardio- ou cérébrovasculaire,
d’insuffisance rénale, de cancers extrahépatiques et de troubles
neurocognitifs.
Infection par le virus de l’hépatite delta
Données virologiques
Le virus de l’hépatite delta (VHD) a été isolé en Italie en
1977 [52, 53] . La particule virale delta est composée de l’enveloppe de
surface du virus B (portant l’AgHBs) et d’une nucléocapside dans
laquelle sont situés l’ARN viral et la protéine antigénique delta.
C’est un virus défectif, c’est-à-dire qu’il est dépendant du VHB
pour assurer sa propagation. Le VHD pénètre dans l’hépatocyte
grâce à l’interaction entre l’AgHBs et son récepteur cellulaire
NTCP [54] . Une infection delta ne peut donc survenir que chez un
patient infecté par le virus B. Huit génotypes différents de VHD
sont décrits.
Le VHD semble avoir une action cytotoxique responsable
d’hépatites aiguës, parfois graves, et d’hépatites chroniques
actives.
Diagnostic
Une réplication virale delta active est affirmée par la présence :
• d’anticorps anti-HD sériques de type IgM dont la persistance
signe une infection chronique (elle peut manquer chez certains
patients d’origine africaine) ;
• de l’ARN viral sérique détecté par PCR [55] .
En cas de guérison de l’infection delta, les marqueurs de réplication ne sont plus détectables : seuls, à titre de séquelle sérologique,
persistent des anticorps anti-HD de spécificité IgG.
On retient que l’IgG anti-HD isolée témoigne en règle générale
d’une co-infection par les VHB et VHD guérie et que la positivité
de l’IgM anti-HD est généralement synonyme d’infection active.
Celle-là est affirmée par la mise en évidence de l’ARN du VHD
dans le sérum.
Épidémiologie
Les modes de contamination sont comparables à ceux du
VHB : parentéraux (contaminations post-transfusionnelles rares
et ayant disparu avec le dépistage systématique de l’antigène
HBs, mais fréquentes par l’usage de substances intraveineuses),
sexuels (surtout chez les homosexuels masculins), maternofœtaux
(vertical ou plus souvent horizontal par surinfection périnatale d’un nouveau-né porteur de l’antigène HBs) ou sporadiques [53, 56] .
L’infection par le VHD touche 5 % des porteurs chroniques
de l’antigène HBs, c’est-à-dire environ 15 millions de personnes
dans le monde. Sa prévalence est plus importante dans les
zones tropicales et subtropicales et diminue dans les zones
tempérées.
EMC - Maladies infectieuses
Histoire naturelle
Deux situations épidémiologiques différentes rendent compte
de l’infection delta. Il peut s’agir soit d’une co-infection VHB/VHD
soit d’une surinfection.
En cas de co-infection, après un délai d’incubation de deux à six
semaines, survient un épisode d’hépatite aiguë, éventuellement
ictérique. L’évolution de l’épisode aigu peut être biphasique avec
deux pics de cytolyse hépatique, traduisant l’infection en deux
temps des hépatocytes, d’abord par le VHB puis par le VHD. Le
pourcentage de formes fulminantes est supérieur en cas de coinfection B/delta à celui observé dans les infections par le VHB seul
(5 à 20 % versus 1 % respectivement). Le pourcentage d’évolution
vers la chronicité est faible : 2 % environ. Ainsi, la co-infection
aboutit le plus souvent à une guérison complète (apparition des
IgG anti-HD faisant suite à la négativation de la virémie delta et
des IgM anti-HD).
La surinfection aboutit le plus souvent à l’arrêt de la réplication du VHB, avec l’apparition des anti-HBe, la disparition de
l’AgHBe et de l’ADN viral B et parfois même la disparition de
l’AgHBs. À l’inverse, les marqueurs de la multiplication virale delta
deviennent détectables (IgM anti-HD et ARN du VHD positifs) [57] .
L’épisode aigu survient deux à six semaines après la contamination, avec une nécrose hépatocytaire souvent massive ; il n’y a pas
de forme biphasique. Au cours des surinfections delta, les formes
fulminantes sont plus fréquentes que dans les hépatites virales B
aiguës et le passage à la chronicité de l’infection par le VHD est de
l’ordre de 95 %.
En cas d’infection chronique par le VHD, la fréquence des cirrhoses serait supérieure à 20 % et le risque de CHC comparable à
celui des autres cirrhoses virales. Il se peut qu’un arrêt spontané
de la multiplication virale delta survienne au cours de l’évolution.
Infection par le virus de l’hépatite E
Deux formes distinctes d’hépatite virale E (VHE) sont
décrites [58] :
• les génotypes 1 et 2 du VHE dits « épidémiques », présents dans
les pays en voie de développement et avec un mode de contamination oro-fécal ;
• les génotypes 3 et 4 du VHE dits « autochtones », présents dans
les pays en voie de développement et dans les pays développés
dont la transmission est principalement liée à l’alimentation
(viandes de porc ou de gibier mal cuites, crustacés).
Données virologiques
Le VHE est un petit virus sans enveloppe de 32 nm de diamètre,
à ARN sphérique simple brin de 7,2 kb de longueur qui appartient
à la famille des Hepeviridae.
Diagnostic
Des tests diagnostiques de type Elisa permettent la détection
d’anticorps neutralisants anti-VHE. La détection des IgM anti-VHE
témoigne du caractère récent de l’infection et celle des IgG antiVHE d’une immunité efficace et durable. Cependant, la spécificité
et la sensibilité de ces tests sérologiques ne sont pas parfaites. En
cas d’hépatite aiguë ou chronique, la recherche de l’ARN du VHE
par PCR dans le sang et les selles doit être réalisée. Celui-ci est
détectable dès la phase ictérique et persiste dix jours à un mois [59] .
Épidémiologie
Prévalence
Dans les pays en voie de développement, la prévalence des Ac
anti-VHE varie entre 30 et 80 % dans la population adulte [60, 61] .
Les taux d’anticorps anti-VHE dans la population générale sont
moins élevés en Europe et aux États-Unis qu’en Afrique et en
Asie, mais environ 21 % des adultes américains ont des anticorps,
un taux plus faible que les Ac anti-VHA (38,3 %) mais plus élevé
que les Ac anti-VHB (5,7 %) ou les Ac anti-VHC (2 %), avec une
augmentation de ce taux avec l’âge [62] . En France, la séroprévalence des anticorps anti-VHE est de 16,64 % chez les donneurs de
sang [63] .
7
8-065-F-10 Hépatites virales
Mode de transmission
Les génotypes 1 et 2 du VHE sont des virus dont le réservoir
est l’homme et qui sont à l’origine des hépatites épidémiques :
la transmission se fait par voie oro-fécale, par l’eau ou les aliments contaminés par les matières fécales de sujets infectés ou
par transmission interhumaine.
Les génotypes 3 et 4 sont des virus dont le réservoir est animal
(porcs et gibiers principalement) [64] . L’homme est contaminé de
manière accidentelle ; l’hépatite E est alors une zoonose. La transmission est principalement liée à l’alimentation (viandes de porc
ou de gibier mal cuites, crustacés) mais aussi possiblement par voie
transfusionnelle.
Histoire naturelle
Hépatites E dites « épidémiques »
Les génotypes 1 et 2 du VHE dits « épidémiques », présents dans
les pays en voie de développement, sont responsables d’hépatites
épidémiques ou sporadiques et peuvent être importés dans les
pays développés par les voyageurs de retour de zones d’endémie
(Extrême-Orient, Afrique, Amérique du Sud). Ces virus sont à
l’origine d’hépatites aiguës potentiellement mortelles, surtout
chez les femmes au troisième trimestre de la grossesse avec un taux
de mortalité pouvant aller jusqu’à 20 %. Des facteurs nutritionnels
et immunologiques peuvent jouer un rôle dans la susceptibilité
aux infections sévères de ces femmes enceintes [65] . La grossesse
constitue une contre-indication à un voyage en zone d’endémie. Il
n’y a pas de formes chroniques associées à ces deux génotypes [58] .
Hépatites E dites « autochtones »
Les génotypes 3 et 4 du VHE dits « autochtones » sont présents
dans les pays en voie de développement et dans les pays développés. Ils sont responsables d’hépatites sporadiques. La maladie
est plus fréquente chez les hommes et les gens âgés. L’hépatite
aiguë est moins sévère que dans la forme liée aux génotypes 1 et
2. En revanche, il existe des cas d’insuffisance hépatique aiguë
sur hépatopathie chronique préexistante, des cas de manifestations extrahépatiques à type d’arthrite, de pancréatite, d’anémie
ou de symptômes neurologiques (polyradiculopathie, syndrome
de Guillain-Barré, neuropathie périphérique, ataxie, syndrome
confusionnel) et de fréquents cas d’hépatite chronique chez les
patients immunodéprimés.
Hépatites E chroniques
On a d’abord pensé que le VHE, comme le VHA, ne donnait que
des formes aiguës. Mais de façon surprenante, des cas d’hépatite
chronique E ont commencé à être décrits dans la littérature, chez
des patients immunodéprimés, transplantés d’organes, sous chimiothérapie ou infectés par le VIH. Les formes chroniques se
traduisent par des transaminases anormales, un ARN du VHE
durablement détectable dans le sérum et dans les selles et une évolution possible vers la cirrhose. Chez les patients transplantés, une
forme chronique se développe chez deux tiers des patients qui ont
été infectés par le VHE avec une fibrose rapidement évolutive justifiant la réduction de l’immunosuppression lorsqu’elle est possible
(efficace dans la moitié des cas) ou un traitement antiviral.
Infection par le virus de l’hépatite G
Données virologiques
Le virus de l’hépatite G (VHG) a été identifié en 1996 par
deux laboratoires différents en utilisant des méthodes de criblage
immunologique à partir de sujets ayant fait une hépatite non
A-non B-non C-non D-non E. Ce virus, appelé GBV-C ou VHG,
appartient, comme le VHC dont il est parfaitement distinct, à la
famille des Flaviviridae. Son organisation génomique est proche de
celle précédemment décrite pour le VHC avec lequel il ne partage
que 20 % d’homologie structurale, définissant un nouveau genre
dans cette famille de virus hépatotropes.
permettant d’apprécier la fréquence des anticorps, a priori neutralisants, dans les populations infectées.
Épidémiologie
Une prévalence des anticorps anti-VHG et de l’ARN du VHG de
l’ordre de 1 à 3 % a été observée chez les donneurs de sang, L’ARN
du VHG a été mis en évidence chez 10 à 20 % des patients ayant des
hépatites aiguës ou chroniques sans autre marqueur d’infection
active.
Mode de transmission
Sa transmission est principalement parentérale. Les transmissions maternofœtale et sexuelle semblent cependant supérieures
à celles observées avec le VHC.
Histoire naturelle
Le VHG peut être à l’origine d’hépatites aiguës spontanément résolutives ou d’hépatites fulminantes. Il peut être à
l’origine d’infections chroniques avec une fréquence moindre
que le VHC (de l’ordre de 20 à 50 %). La co-infection VHC/VHG
ne s’accompagne pas de lésions histologiques plus sévères que
l’infection liée au seul VHC. C’est pourquoi il est actuellement
suggéré que le virus de l’hépatite G, en dehors des hépatites
fulminantes, puisse donner des infections aiguës ou chroniques
mais qui n’ont habituellement pas de retentissement clair sur
le plan anatomopathologique. L’utilisation de l’IFN s’est montrée efficace pour normaliser l’hypertransaminasémie des patients
infectés, mais la rechute semble fréquente à l’arrêt du traitement
et indépendante d’une infection associée par le VHC.
Autres infections virales non A–non G
La plupart des autres virus hépatitiques récemment décrits
non A–non B–[...]–non G tels que les virus transfusion-transmitted
virus (TTV) ou le SEN-virus apparaissent plus comme des curiosités liées aux progrès de la virologie moléculaire que comme
d’authentiques candidats pouvant rendre compte de rares situations pathologiques inexpliquées (hépatites fulminantes ou
chroniques, par exemple). Les infections occultes par le VHB
ou le VHC (présence du génome viral en l’absence de détection
de l’AgHBs ou des anti-VHC) apparaissent comme des situations
rares, à certainement prendre en compte dans la prise en charge
des patients, mais dont la réalité et l’impact réel restent discutés.
Symptomatologie des hépatites
virales aiguës
Malgré leurs caractéristiques différentes, notamment génomiques, les virus hépatotropes sont responsables de tableaux aigus
clinicobiologiques similaires ne permettant pas de les différencier.
Formes cliniques
Phase d’incubation
L’incubation est de 15 à 50 jours pour l’hépatite A (en moyenne
quatre semaines), de 50 à 120 jours pour l’hépatite B (en moyenne
dix semaines), de 15 à 90 jours pour les hépatites C et G.
L’incubation du VHD est celle du VHB pour les co-infections Bdelta, et en moyenne cinq semaines pour le VHD au cours des
surinfections. L’incubation du VHE est de dix à 40 jours. À la fin
de la période d’incubation de l’hépatite A ou de l’hépatite B, il
existe déjà une virémie ; dans le cas de l’hépatite A, l’élimination
du virus dans les matières fécales est présente également à la fin
de l’incubation.
Forme ictérique commune
Diagnostic
Le diagnostic d’une infection active repose sur l’identification
de l’ARN viral par PCR. Un test sérologique a été développé,
8
C’est une forme présente dans 10 à 50 % des cas en fonction
des virus. L’ictère est précédé, souvent mais pas constamment,
d’une période anormale « préictérique » de quatre à dix jours. Les
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
manifestations les plus fréquentes sont pseudogrippales, associant
fièvre ou fébricule, frissons, céphalées, asthénie, anorexie, myalgies, et douleurs articulaires. Dans la moitié des cas, le sujet se
plaint de troubles digestifs, souvent modérés : douleurs épigastriques ou de l’hypocondre droit, de vomissements et de diarrhées.
Chez un petit nombre de malades, il se développe une éruption
cutanée de type varié, érythème maculopapuleux ou urticaire. À
l’examen, le foie peut être sensible à la palpation. Les examens de
laboratoire révèlent déjà une série d’anomalies qui sont décrites
plus loin.
L’ictère s’installe progressivement et va atteindre son maximum
en quatre à huit jours. Son intensité est variable d’un malade à
l’autre. Les urines sont peu abondantes et foncées. Les selles sont
normales ou décolorées. Le prurit est inconstant. Les signes fonctionnels et généraux de la période préictérique persistent pendant
une ou deux semaines, puis s’atténuent progressivement. Le foie
est de volume normal ou, chez environ la moitié des malades, légèrement augmenté. La rate peut être palpable. Quelques angiomes
stellaires sont rarement observés.
L’ictère décroît progressivement. Sa durée moyenne est de deux
à six semaines. L’appétit revient petit à petit et le patient retrouve
son poids de base. L’asthénie disparaît peu à peu, généralement
avec l’ictère ; cependant, il n’est pas rare de voir les sujets se
plaindre d’une asthénie pendant plusieurs semaines ou même plusieurs mois après la disparition de l’ictère. La présence d’un ictère
témoignant d’une réponse immunologique efficace, notamment
lymphocytaire cytotoxique, contre les antigènes viraux exprimés
à la surface des hépatocytes, est prédictive d’un arrêt spontané de la multiplication virale. Ainsi, la plupart des hépatites B
ictériques et 85 % des hépatites aiguës C ictériques (par comparaison à moins de 30 % des anictériques) sont spontanément
résolutives.
Il est assez fréquent que les médecins attribuent à une hépatite
une certaine intolérance à différents aliments, notamment aux
graisses : en réalité, aucune relation entre une hépatite virale et de
tels troubles n’est scientifiquement prouvée.
maligne ou d’insuffisance rénale et chez les malades traités par
hémodialyse ou par immunosuppresseurs ; le risque d’évolution
vers une hépatite chronique est alors élevé, en dehors des infections par le VHA et le VHE.
Dans d’autres cas, après une guérison complète ou presque
complète, survient une rechute au cours de laquelle les
signes cliniques et les anomalies biochimiques réapparaissent ; une troisième – rarement – ou une quatrième rechute
– exceptionnellement – peuvent survenir. Ces formes à rechute
peuvent évoluer vers une guérison complète. Les formes biphasiques sont observées dans 10 à 15 % des cas d’hépatite A et 5
à 10 % des hépatites B ou C. Elles sont encore plus fréquentes
en cas de co-infection par le VHB et le VHD où le premier pic
correspond à l’hépatite B et le second à l’hépatite D.
Formes avec manifestations extrahépatiques
Ces manifestations sont en rapport avec l’infection virale ellemême ou avec les réactions immunitaires provoquées par le
virus.
Une pleurésie ou une péricardite (voire une myocardite)
peuvent survenir dans la période initiale de la maladie, parfois
même avant le développement de l’ictère. Une polyradiculonévrite type syndrome de Guillain-Barré, ou plus rarement d’autres
lésions nerveuses périphériques (neuropathie périphérique, myélite) ou centrales (méningite, méningoencéphalite, atteinte des
paires crâniennes) peuvent les précéder ou les accompagner. Une
anémie hémolytique par autoanticorps est une complication très
rare de l’hépatite virale. L’aplasie médullaire est une complication
exceptionnelle, survenant souvent tardivement, environ deux
mois après le début clinique.
Certaines hépatites virales, souvent anictériques, s’accompagnent de complexes immuns circulants. Ils peuvent être à l’origine
d’une périartérite noueuse, de glomérulopathies ou d’une cryoglobulinémie mixte. Les complexes immuns responsables de ces
pathologies sont des complexes d’AgHBs, d’AgHBe ou d’épitopes
du VHC et les anticorps correspondants.
Formes anictériques
Ce sont les formes les plus fréquentes. Les symptômes cliniques,
en particulier l’asthénie et les arthralgies, sont identiques à ceux
de la forme ictérique, à l’exception de l’ictère. Les anomalies
biochimiques, en particulier l’augmentation des transaminases,
sont identiques, à l’exception évidemment de l’hyperbilirubinémie.
Il existe des formes encore plus frustes, voire asymptomatiques,
sans aucune manifestation clinique, ni désordre biochimique
détecté, ne se traduisant que par l’apparition des marqueurs
d’infection dans le sérum. Ces formes frustes ou même asymptomatiques sont majoritaires. En effet, la plupart des sujets ayant
un anticorps contre le virus A (80 %) ou ayant un anticorps contre
le virus B (70 %) n’ont aucun antécédent d’hépatite aiguë ictérigène. Il en est de même pour les sujets porteurs chroniques de
l’AgHBs.
Formes cholestatiques
Au cours de toute hépatite virale ictérigène, il existe évidemment un certain degré de cholestase. On réserve le nom d’hépatite
virale cholestatique aux cas où la cholestase est intense, avec
ictère foncé, prurit, élévation importante des phosphatases alcalines. Une hépatite cholestatique peut survenir secondairement
à une forme commune. La cholestase prédomine et la cytolyse
peut même avoir disparu posant alors d’éventuels problèmes diagnostiques avec les cholestases extrahépatiques. L’évolution de ces
formes est généralement lente, en trois à quatre mois, mais la
guérison est habituellement complète.
Formes prolongées et formes à rechute
Dans certains cas, l’évolution peut se prolonger au-delà de la
sixième semaine et durer trois à quatre mois, parfois jusqu’à 12
mois, pour finalement évoluer vers une guérison complète. Ces
formes prolongées, généralement avec un ictère discret, sont particulièrement fréquentes chez les sujets atteints d’hémopathie
EMC - Maladies infectieuses
Formes avec insuffisance hépatocellulaire grave :
hépatites fulminantes ou subfulminantes
Ces formes sont caractérisées par un taux de prothrombine
de moins de 50 % de la normale, compliqué par l’apparition
d’une encéphalopathie hépatique. Celle-ci peut survenir à tous
les moments de l’évolution d’une hépatite aiguë dont la symptomatologie était jusqu’alors banale. Si l’encéphalopathie survient
dans les deux semaines suivant l’apparition de l’ictère, on parle
d’hépatite fulminante ; si elle survient dans les deux semaines à
trois mois après le début de l’ictère, on parle d’hépatite subfulminante. La mortalité est moindre chez les patients hospitalisés
en réanimation hépatique avant le stade d’encéphalopathie, soulignant l’importance du transfert des malades en milieu spécialisé
au moindre doute.
La survie spontanée des hépatites fulminantes est de l’ordre
de 7 % et celle des hépatites subfulminantes de 14 %. Elle varie
cependant en fonction de l’étiologie et de l’âge : la mortalité
globale des hépatites virales fulminantes est de l’ordre de 50 %,
si le sujet a moins de 20 ans, de 75 % entre 20 et 40 ans, de
90 % entre 40 et 60 ans et de 100 % au-delà de 60 ans. Le risque
d’insuffisance hépatocellulaire grave est d’environ 0,2 à 0,4 % en
cas d’hépatite A (7 % des hépatites fulminantes virales) et de 1 à
3 % en cas d’hépatite B (qui représente 70 % des hépatites fulminantes virales). Le risque semble plus grand en cas de co-infection
B–D (5 %) ou B–C alors que le VHC semble peu ou pas impliqué
dans les hépatites fulminantes non A–non B. Certains mutants du
VHB (mutation dans le gène pré-C, mutants d’« échappement » à
la vaccination) plus que les virus « sauvages » ont été incriminés
dans les formes fulminantes des hépatites B, de même que certains
mutants du VHG. L’hépatite aiguë liée au VHE (principalement
de génotype 1) s’accompagne rarement d’une hépatite sévère,
sauf en cas de grossesse, particulièrement au troisième trimestre
(jusqu’à 30 % de formes fulminantes avec une mortalité autour
entre 0 à 10 % mais pouvant aller jusqu’à 20 % dans certaines
zones).
9
8-065-F-10 Hépatites virales
Hépatite de l’enfant
Dans l’enfance, l’hépatite revêt dans l’ensemble le même
aspect que chez l’adulte. Cependant, les signes digestifs de la
période préictérique sont souvent très marqués ; la température est habituellement élevée, pouvant atteindre 39 ou 40 ◦ C
et l’hépatomégalie fréquente. Chez l’enfant entre 6 et 12 mois,
l’hépatite virale B, ictérique ou anictérique, peut s’accompagner
d’une éruption cutanée particulière, l’acrodermatite papuleuse de
Gianotti-Crosti. Le risque d’insuffisance hépatocellulaire grave est
plus faible que chez l’adulte, mais n’est pas nul et les signes en
sont systématiquement recherchés lors de l’examen clinique. La
démarche diagnostique étiologique est la même que chez l’adulte.
Si l’infection évolue vers la chronicité dans plus de 90 % des
cas chez l’enfant de moins de 12 ans, chez le grand enfant,
l’évolution de l’hépatite B est favorable dans la grande majorité
des cas, avec normalisation de la biologie hépatique, le risque
de passage à la chronicité étant le même que chez l’adulte. Une
enquête étiologique est justifiée dans l’entourage pour dépister les porteurs chroniques et vacciner les sujets séronégatifs.
Peu d’études pédiatriques sur le VHC ont été réalisées, mais
des résultats préliminaires italiens semblent montrer peu de différence avec les adultes en termes d’évolution spontanément
favorable de l’hépatite aiguë (environ 40 % en cas de transmission maternofœtale) ou de symptomatologie, majoritairement
bénigne biologiquement et histologiquement, de l’hépatite chronique. Parfois, des formes chroniques sont diagnostiquées au
stade de cirrhose asymptomatique et inactive. Dans le cas du VHC,
l’âge jeune à la contamination est associé à des lésions hépatiques
significativement plus modérées qu’une contamination à un âge
plus avancé.
Hépatite du nouveau-né
Les hépatites néonatales sont définies comme survenant à la
naissance ou dans les trois premiers mois de la vie et liées à
une infection virale prouvée, excluant donc les maladies métaboliques. L’infection se fait en transplacentaire (prénatale, in utero),
lors de l’accouchement (périnatale) ou après l’accouchement
(postnatale).
L’infection prénatale s’accompagne souvent d’une fœtopathie
généralisée à cytomégalovirus (CMV) ou rubéoleuse. L’infection
périnatale est liée à une contamination dans la filière génitale
(CMV, herpès ou VHB). L’infection postnatale est la plus fréquente
et concerne principalement le VHB et le VHC.
L’enquête étiologique (et la prévention) doit être faite rigoureusement dans la famille. L’enquête étiologique est essentiellement
fondée sur les sérologies virales et les isolements des virus : outre
les virus hépatotropes usuels, on craint particulièrement le CMV
et la rubéole à l’origine de fœtopathies, le virus herpétique avec
ses risques d’hépatite grave nécessitant un traitement antiviral
rapide, voire les virus écho, coxsakie, adénovirus ou varicelle, surtout observés en cas de déficit immunitaire associé congénital ou
acquis (VIH) et exposant à des hépatites parfois sévères.
du virus dans le sang du cordon, soit par contact avec le sang de
la mère pendant l’accouchement. En cas d’hépatite chronique B,
le risque, dépendant de la charge virale maternelle, est de l’ordre
de 90 %.
L’hépatite du nouveau-né débute dans un délai de deux à trois
mois après l’accouchement. Il peut s’agir, soit d’une hépatite ictérigène simple, soit d’une hépatite anictérique ne se traduisant que
par l’apparition de l’AgHBs dans le sang.
Les hépatites B néonatales soulignent l’importance du dépistage
des mères porteuses du VHB, aujourd’hui obligatoire et justifiant
une sérovaccination systématique du nouveau-né à la naissance.
La situation pour le VHC apparaît différente de celle du VHB :
la transmission maternofœtale semble rare (5 %) chez les mères
ayant une infection active par le VHC, en l’absence d’infection
associée par le VIH (qui augmente le risque à 20 %, du fait probablement d’une virémie C plus élevée). La transmission passive
des anticorps anti-VHC est constante mais ils disparaissent dans la
première année de la vie. Des cas de virémie VHC prolongée chez
les nouveau-nés sont observés chez 50 % des enfants contaminés.
Diagnostic paraclinique
Explorations fonctionnelles hépatiques
L’anomalie la plus importante pour le diagnostic est
l’augmentation des transaminases alanine aminotransférase
(ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT), généralement
au-delà de dix fois le taux normal. L’hypertransaminasémie
survient dès la période préictérique, où elle est souvent maximale. Après le maximum de l’ictère, les transaminases tendent à
décroître progressivement ; chez certains malades, où cependant
la maladie va évoluer favorablement, une légère élévation des
transaminases persiste pendant plusieurs mois. L’importance de
l’hypertransaminasémie initiale n’a aucune valeur pronostique.
La bilirubinémie varie évidemment en fonction de l’ictère mais
ne dépasse que rarement 200 ␮mol/l et porte essentiellement sur
la fraction conjuguée. Elle reste élevée dans les formes cholestatiques. L’activité sérique des phosphatases alcalines est normale
ou modérément élevée (moins de deux fois la valeur supérieure
de la normale), sauf dans les formes cholestatiques où l’on peut
observer une forte augmentation de l’activité. L’activité sérique
de la gammaglutamyl transpeptidase est modérément élevée.
Le temps de Quick et les éléments du complexe prothrombique
sont discrètement perturbés dans les formes communes. Dans
les formes avec insuffisance hépatocellulaire grave, des taux
inférieurs à 20 % sont habituels. L’albumine est normale ou
légèrement abaissée. Les gammaglobulines ou les IgG et IgM sont
normales ou peu augmentées.
Examens hématologiques
Une leucopénie avec neutropénie est parfois observée. Assez
fréquemment, le fer sérique est élevé : cette hypersidérémie est
attribuée à la nécrose des hépatocytes qui libèrent dans le plasma
le fer qu’ils contiennent (de même que l’hyperferritinémie).
Hépatites B et C de la femme enceinte et
transmission maternofœtale
Anatomie pathologique
L’hépatite virale n’est pas d’une gravité particulière pour la
femme enceinte en Europe et en Amérique du Nord en dehors
de l’hépatite herpétique ; il n’en est pas de même dans certains
pays tropicaux ou subtropicaux où l’hépatite virale fait courir un
risque élevé d’hépatite fulminante quand elle survient au troisième trimestre de la grossesse pour le VHE. En cas d’hépatite
virale, un avortement spontané peut se produire. Il ne semble
pas que l’hépatite virale, même lorsqu’elle survient pendant le
premier trimestre, puisse déterminer des malformations fœtales.
Les risques de transmission à l’enfant en cas d’hépatite aiguë
résolutive au cours du premier trimestre sont nuls pour le VHB ou
le VHC et très faibles, voire nuls, au deuxième trimestre. En cas
d’hépatite aiguë B survenant au troisième trimestre de la grossesse,
le risque de contamination du nouveau-né est de l’ordre de 80 % ;
pendant le deuxième trimestre, il est de l’ordre de 25 % ; pendant
le premier trimestre, il est nul. La contamination du nouveau-né
se fait au moment de l’accouchement, soit à l’occasion du passage
L’hépatite virale aiguë habituelle n’est jamais une indication
à biopsie hépatique. Les lésions déterminées par l’hépatite virale
sont représentées par des altérations des hépatocytes et une réaction inflammatoire.
Les altérations des hépatocytes sont caractérisées par la ballonnisation et la dégénérescence acidophile. Dans quelques rares
cas, surtout chez le nouveau-né et chez l’enfant, les altérations
hépatocytaires se traduisent par la formation d’hépatocytes géants
contenant plusieurs noyaux. L’intensité de ces altérations hépatocytaires varie notablement d’un cas à l’autre. Dans les formes
communes, un petit nombre d’hépatocytes est lésé ; les lésions
hépatocytaires sont alors apparemment réparties dans tout le
lobule ; cette atteinte de tout le lobule, sans prédominance périportale ou centrolobulaire, est assez caractéristique de l’hépatite
virale. Dans les formes plus graves, les lésions sont plus étendues ; elles peuvent s’étendre entre un espace porte et une veine
centrolobulaire ou entre deux veines centrolobulaires : on parle
10
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
alors de nécrose en pont (bridging necrosis). On a attribué à la
nécrose en pont une signification pronostique fâcheuse car on
estimait qu’elle annonçait une évolution vers une cirrhose ; en
réalité, la nécrose en pont observée au cours d’une hépatite aiguë
est susceptible de guérir complètement. En cas d’hépatite fulminante, la presque totalité ou même la totalité des hépatocytes est
nécrosée.
La réaction inflammatoire est faite, d’une part, d’une hyperplasie généralisée des cellules de Kupffer, plus nombreuses et
plus grosses que normalement et, d’autre part, d’une infiltration
du parenchyme par des cellules mononucléées, lymphocytes ou
plasmocytes. Cette infiltration siège dans l’espace porte, et surtout dans le lobule, au contact des hépatocytes nécrosés (cette
infiltration intralobulaire, sans prédominance périportale, est
assez caractéristique de l’hépatite virale aiguë ; en cas d’hépatite
chronique active, l’infiltration prédomine dans la région
périportale).
Suivant le degré de cholestase, il existe, d’une part, des amas
pigmentaires à l’intérieur des hépatocytes et, d’autre part, des
thrombi biliaires. Ces deux anomalies sont maximales dans les
hépatites cholestatiques et manquent dans la forme anictérique.
Une caractéristique importante de l’hépatite virale commune
est la remarquable conservation, même si la nécrose hépatocytaire est étendue, du réseau de réticuline. Ce réseau va permettre,
lors de la guérison, la régénération des hépatocytes suivant une
architecture normale. Dans les rares cas où le réseau réticulinique est détruit, la régénération ne peut plus se faire suivant une
architecture normale : la conséquence peut en être une cirrhose
posthépatitique.
Dans les formes habituelles, la guérison se traduit par la disparition progressive des altérations des hépatocytes et de la
réaction inflammatoire. Du fait de la régénération cellulaire,
on constate souvent de nombreuses mitoses ; celles-ci peuvent
d’ailleurs apparaître très tôt dans l’évolution, alors même que les
lésions hépatocytaires sont encore marquées ; dans ces cellules en
voie de régénération, il est possible d’observer de la stéatose ; mais
celle-ci est toujours modérée. La réaction inflammatoire peut être
lente à disparaître ; elle peut s’accompagner d’une prolifération
modérée du tissu conjonctif qui peut persister pendant plusieurs
mois ; cette prolifération conjonctive modérée ne doit pas être
confondue avec le début d’une hépatite chronique active.
Diagnostic étiologique d’une hépatite aiguë
Démarche diagnostique [10]
Comme cela a été vu au précédent chapitre, le diagnostic
repose sur l’anamnèse établie par un interrogatoire complet mais
surtout sur les tests sérologiques. Face à une hépatite aiguë présumée de cause virale [66] sont systématiquement recherchés : l’IgM
anti-VHA et anti-VHE, l’AgHBs et l’IgM anti-HBc, les anticorps
anti-delta si l’AgHBs est positif et anti-VHC. Dans un second
temps, et en cas de négativité persistante de ces marqueurs, sont
recherchés l’ARN du VHC, l’ADN du VHB, l’ARN du VHE dans le
sang ou les selles, la PCR et les sérologies du CMV, de l’Epstein-Barr
virus (EBV), de l’herpes simplex virus (HSV) et du virus varicelle-zona
(VZV). Selon le contexte, les sérologies de la brucellose, de Coxiella
burnetii et de la leptospirose peuvent être demandées. Les anticorps anti-VIH sont systématiquement testés, particulièrement en
cas d’infection par les virus hépatotropes à transmission sexuelle
ou sanguine.
Hépatites aiguës dues aux virus du groupe herpès
Les infections dues aux virus du groupe herpès (Herpesviridae)
s’accompagnent, avec une fréquence variable, d’atteinte hépatique. Elles sont rares chez l’adulte et traduisent une infection
virale disséminée, avec des formes parfois fulminantes (HSV),
notamment chez les immunodéprimés.
Ces virus sont l’EBV (mononucléose infectieuse), le CMV et
les HSV1 et HSV2 et le VZV. Ces virus à ADN entrent, après une
primo-infection souvent inapparente, dans une phase de latence
« hibernant » dans des sites profonds (ganglionnaires pour les
HSV et VZV, leucocytaires pour le CMV et l’EBV). Malgré une
réponse immunitaire spécifique, après la primo-infection, une
réactivation virale est toujours possible, éventuellement favorisée
EMC - Maladies infectieuses
par une immunosuppression. L’hépatite se voit principalement
au moment de la primo-infection chez l’immunocompétent
mais peut être observée en cas de réactivation, surtout chez
l’immunodéprimé.
La transmission se fait principalement par contacts interhumains (HSV, EBV, CMV, VZV), transfusions ou transplantation
(CMV).
Mononucléose infectieuse. L’EBV étant excrété dans la
salive, la contamination est principalement orale, exceptionnellement transfusionnelle. L’incubation dure de quatre à sept
semaines. Au cours de la mononucléose infectieuse, l’atteinte
hépatique est constante, mais généralement latente cliniquement.
Histologiquement, il s’agit d’une infiltration du foie, principalement des espaces portes, par des cellules mononucléées ; l’atteinte
des hépatocytes est absente ou discrète. Les phosphatases alcalines
sont souvent modérément augmentées ; mais elles sont parfois
très élevées, même en l’absence d’ictère. Les transaminases sont
normales ou modérément augmentées. Dans quelques rares cas,
il peut exister un ictère. Dans quelques cas exceptionnels, concernant en général des malades atteints d’un déficit immunitaire, la
mononucléose infectieuse peut entraîner une nécrose hépatique
étendue.
Le diagnostic repose sur le contexte clinique (fièvre, asthénie marquée, adénomégalie diffuse et hépatosplénomégalie,
érythème fugace favorisé par la prise d’ampicilline), les anomalies hématologiques (syndrome mononucléosique : monocytes
et lymphocytes correspondant à plus de 50 % de la formule
blanche, présence de cellules monocytoïdes, hyperbasophiles) et
la positivité des tests de la mononucléose infectieuse : réaction
de Paul-Bunnell-Davidsohn, positivité des IgM dirigées contre les
antigènes de capside (IgM anti-VCA) et virémie positive (PCR).
Il n’y a pas de traitement antiviral contre l’EBV.
Infection à cytomégalovirus. Au cours des infections à CMV
du nouveau-né, l’hépatomégalie et l’ictère sont habituels. Dans
l’enfance, l’infection entraîne souvent une hépatomégalie, une
perturbation des tests hépatiques, mais assez rarement un ictère
franc. Chez l’adulte, l’infection à CMV peut s’observer quatre
à six semaines après un contact infectant. La maladie se traduit par une fièvre, des myalgies, des arthralgies, une asthénie,
une hépatomégalie mais exceptionnellement un ictère et le syndrome mononucléosique. L’hypertransaminasémie est modérée
(moins de dix fois la normale). Histologiquement, il existe des
infiltrats mononucléés portaux et périportaux, des lésions lobulaires de nécroses ; parfois, des cellules contenant des inclusions
virales sont observées dans les hépatocytes, les cellules épithéliales
biliaires ou endothéliales.
Chez l’immunodéprimé, l’hépatite s’intègre parfois dans un
tableau sévère polyviscéral pouvant associer une pneumopathie interstitielle, une myocardite menaçant le pronostic vital,
une atteinte digestive (ulcérations œsophagiennes, coliques ou
anales), biliaire (cholangiopathie des transplantés ou surtout des
patients infectés par le VIH) ou une choriorétinite assombrissant
le pronostic fonctionnel. Chez les sujets infectés par le VIH, la
cholestase biologique prédomine habituellement par rapport à la
cytolyse et chez les transplantés hépatiques, les lésions hépatiques
peuvent simuler des lésions de rejet.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de la virémie par
PCR et sur la présence des anticorps de type IgM. La présence
d’inclusions cytomégaliques à l’examen histologique du foie est
évocatrice.
L’hépatite à CMV ne justifie pas de traitement antiviral (ganciclovir ou foscarnet) en l’absence d’atteinte systémique.
Infections à herpes simplex virus. Les hépatites herpétiques
sont exceptionnelles chez le sujet normal. Elles peuvent être dues
à l’HSV1 (type oral) comme à l’HSV2 (type génital).
Au cours des infections herpétiques disséminées, l’atteinte
hépatique est fréquente, sinon constante. Histologiquement, elle
se traduit par des foyers de nécrose extensive diffuse et des inclusions intranucléaires éosinophiles inconstantes. Cliniquement, le
foie est augmenté de volume ; un ictère peut apparaître.
Des formes fulminantes sont possibles et sont évoquées devant
l’association constante d’une hépatite sévère, d’une fièvre élevée
et d’une neutropénie qui doivent conduire à un diagnostic rapide
pour institution précoce d’un traitement antiviral efficace. Ces
11
8-065-F-10 Hépatites virales
formes disséminées surviennent principalement chez le nouveauné et plus rarement chez l’adulte, surtout lorsqu’il existe un déficit
immunitaire. Le diagnostic repose sur l’hyperthermie, la leuconeutropénie et les autres signes cliniques, en particulier l’existence
d’une éruption vésiculeuse cutanéomuqueuse évocatrice mais
inconstante, sur la présence d’inclusions nucléaires dans les hépatocytes, sur la mise en évidence du virus dans le sang (PCR), sur la
présence d’IgM anti-herpès et enfin sur l’augmentation des anticorps à deux prélèvements successifs.
Le traitement des formes sévères repose sur l’utilisation de
l’aciclovir (Zovirax® ).
Varicelle. Une atteinte hépatique, comportant une nécrose
hépatocytaire et une réaction granulomateuse, est exceptionnelle
au cours de la varicelle du sujet normal. Chez l’immunodéprimé,
une nécrose hépatique étendue peut être observée, simulant un
syndrome de Reye. Le diagnostic est confirmé par l’éruption
caractéristique, une virémie positive (PCR) et une séroconversion
anti-VZV. Le traitement repose sur l’aciclovir (Zovirax® , Zelitrex® ),
précocement prescrits.
Autres virus
VIH. Une élévation du taux sérique des transaminases est
assez fréquemment observée au cours des infections par le VIH.
La cause de ces élévations de transaminases est souvent difficile à
bien cerner : il peut s’agir d’infections associées (VHB, VHC) ; on
a également évoqué la possibilité d’une toxicité hépatique directe
du VIH qui pourrait rendre compte de certaines élévations de
transaminases au cours de la primo-infection par ce virus.
Fièvre jaune. Endémique en Afrique et en Amérique tropicale,
la fièvre jaune touche en Europe les voyageurs en zone d’endémie
n’ayant pas bénéficié de la vaccination antiamarile. Après trois à
six jours d’incubation, la maladie débute brutalement par des frissons, de la fièvre, des myalgies. Succède la « phase rouge » associant
une fièvre à 40 ◦ C, un faciès vultueux et un délire avec agitation. Après un jour d’apyrexie, survient la « phase jaune » avec
ictère, fièvre, hémorragie et anurie. L’hypertransaminasémie et
l’insuffisance hépatique sont marquées. La mortalité est de 10
à 20 %. La guérison est complète, sans séquelle, et l’immunité
acquise. Des formes frustes, voire asymptomatiques, sont possibles.
Le diagnostic est fondé sur l’isolement du virus, lors de la brève
virémie des premiers jours de la maladie, alors que le diagnostic
sérologique est trop tardif.
Le traitement est uniquement symptomatique et impose un isolement strict du patient dans une chambre aux grillages évitant la
contamination des moustiques et la transmission.
Autres virus exotiques. Le virus de Lassa, le virus Marburg
et le virus Ebola peuvent être à l’origine d’hépatites sévères ictériques, parfois mortelles, survenant en moyenne une semaine
après le contage. Le diagnostic repose sur des techniques de
biologie moléculaire. Le traitement est principalement symptomatique, imposant des mesures strictes d’isolement. La ribavirine
serait efficace dans la fièvre de Lassa. Le virus de la dengue peut être
responsable d’hépatites biologiques qui passent au second plan
derrière le syndrome pseudogrippal et le syndrome méningé.
Diagnostic différentiel
Les virus sont responsables des principaux tableaux d’hépatites
aiguës. L’anamnèse et les marqueurs viraux permettent
d’éliminer :
• les hépatites médicamenteuses, toxiques ou immunoallergiques : toute prise médicamenteuse peut être hépatotoxique
justifiant un interrogatoire complet incluant les stupéfiants
(cocaïne, métamphétamine ou buprénorphine injectée), la
phytothérapie, particulièrement depuis les trois derniers mois,
et les anesthésies récentes (dérivés halogénés, etc.) ;
• les hépatites toxiques : amanite phalloïde, solvants industriels,
etc. ;
• les hépatites auto-immunes dont le diagnostic repose sur la
recherche des autoanticorps spécifiques (anti-muscle lisse de
spécificité anti-actine ou anti-microsome de foie et de rein ou
antiliver kidney microsomes [LKM] de type 1, anti-sclérose latérale
amyotrophique [SLA]) ;
12
• l’hépatite alcoolique aiguë, principalement en cas de stéatose
microvésiculaire (spongiocytose), peut s’associer à une forte
hypertransaminasémie ;
• les formes aiguës des maladies de Wilson : dosages diagnostiques des cuprémies, cupruries, céruloplasmine et cuivre
intrahépatique ;
• les rares « foie de choc » dont les caractéristiques (choc avéré,
troubles du rythme paroxystiques, etc.) permettent un diagnostic facile ; on souligne que, souvent, la cause cardiogénique peut
passer totalement inaperçue.
Symptomatologie des hépatites
virales chroniques
L’évolution des infections chroniques varie selon le type
d’infection virale : le VHB, le VHC, le VHD ou le VHE. Il n’a
pas été décrit d’hépatite chronique liée au VHA. Le risque des
hépatites chroniques est l’évolution vers la cirrhose, qui survient
dans environ 20 % des cas. Elle expose au CHC dont l’incidence
annuelle est comprise entre 3 et 5 % et aux autres complications
non carcinomateuses dont l’incidence est comparable.
Présentation clinique
Le signe principal est l’asthénie, inconstante et habituellement
fluctuante. Le plus souvent, la maladie est tout à fait latente et
n’apparaît qu’à l’occasion de la découverte d’une discrète anomalie des tests hépatiques lors d’un examen systématique ou de la
découverte de l’AgHBs ou des anti-VHC lors d’un don du sang.
L’examen clinique ne révèle généralement que peu d’anomalies,
en l’absence de cirrhose. Le foie peut être modérément augmenté
de volume et sensible à la palpation. Il n’y a ni ictère, ni angiome
stellaire, ni splénomégalie.
Les tests d’exploration fonctionnelle hépatique sont généralement normaux sauf, souvent, une élévation variable des
transaminases, habituellement inférieure à 200 UI et, parfois, une
augmentation discrète des Ig (surtout IgG). Le diagnostic de certitude repose sur la ponction-biopsie hépatique et les marqueurs
viraux.
Les manifestations purement hépatiques de l’hépatite chronique active sont rarement précédées ou accompagnées de
manifestations systémiques. Ces manifestations systémiques relativement fréquentes en cas d’hépatite chronique auto-immune
sont relativement rares en cas d’hépatite chronique active due au
virus B, au cours de laquelle on n’observe guère que des arthralgies et des glomérulopathies. À l’inverse, les cryoglobulinémies
mixtes (avec leurs manifestations cutanées, articulaires, neurologiques ou rénales à type de glomérulopathies) sont fréquemment
(85 %) associées aux infections par le VHC.
L’évolution de l’hépatite chronique active varie considérablement d’un malade à l’autre. L’aggravation, qui n’est pas
constante, voire minoritaire, se fait soit progressivement (VHC),
soit par poussées (VHB). Il peut se constituer progressivement
une cirrhose : une hypertension portale peut alors se développer et entraîner des hémorragies digestives ou l’aggravation de
l’insuffisance hépatocellulaire entraîner une encéphalopathie et
finalement la mort. La cirrhose peut se compliquer de CHC (cf.
infra).
Vascularites et pathologies à complexes
immuns circulants
La périartérite noueuse (PAN) systémique avec ses atteintes articulaires, rénales, cutanées, neurologiques, digestives et hépatiques
(hépatite chronique souvent d’activité modérée) est rattachée à
une infection par le VHB dans 30 à 40 % des cas [67] . Le rôle des
complexes antigènes–anticorps (AgHBs–anti-HBs, AgHBe–antiHBe) est bien démontré, comme dans les glomérulonéphrites
(extramembraneuses ou membranoprolifératives) associées aux
infections par le VHB. Il se peut qu’un déficit de l’immunité
cellulaire représente un facteur prédisposant au développement
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
d’une grande quantité d’antigènes viraux circulants et à la formation d’anticorps de faible affinité permettant la formation de
complexes pathogènes circulants.
Le VHC est impliqué dans des PAN ou des glomérulopathies
membranoprolifératives : la prévalence de l’infection virale C dans
ces pathologies est en cours d’évaluation.
Les cryoglobulinémies sont définies par la présence dans le
sérum d’Ig qui précipitent à froid pour se dissoudre lors du
réchauffement. Elles sont liées à la formation de complexes Ig
anti-Ig. Elles s’accompagnent d’un syndrome associant purpura
vasculaire, arthralgies, néphropathie glomérulaire. On distingue
les cryoglobulines monoclonales, mixtes et polyclonales. La caractérisation récente du VHC a permis d’établir qu’environ 85 % des
cryoglobulinémies mixtes étaient associées à une infection par le
VHC. Le VHB en est rarement responsable.
Outre l’intérêt physiopathogénique de ce lien entre pathologies à complexes immuns et infections par les virus hépatotropes,
on souligne l’intérêt thérapeutique. Les thérapeutiques antivirales (vidarabine historiquement puis IFN et enfin analogues
nucléosidiques) associées aux traitements conventionnels (corticothérapie, échanges plasmatiques) ont révolutionné le pronostic
de la PAN et pourraient modifier celui des glomérulonéphrites ou
des cryoglobulinémies mixtes.
Diagnostic paraclinique
Le diagnostic d’hépatite chronique virale comprend donc plusieurs temps :
• estimation de la sévérité des lésions d’activité et de fibrose. Le
développement de tests non invasifs de fibrose biochimiques
(le Fibrotest® notamment) ou morphologiques (élastométrie,
mesurant par une technique échographique l’élasticité du foie)
permet de plus en plus de remplacer la biopsie ;
• enquête étiologique à la recherche des causes virales B, C, D ou E
et exclusion des autres causes médicamenteuses, auto-immunes
ou métaboliques ;
• discussion d’un éventuel traitement antiviral ou immunomodulateur ;
• prévention de la dissémination au conjoint et à l’entourage ;
• dépistage systématique d’une infection VIH associée (répétée
environ tous les six mois chez les sujets à risque) qui modifie l’histoire naturelle de l’infection et les chances de succès
thérapeutique.
Anatomie pathologique
Les éléments histologiques suivants sont recherchés :
• nécrose des hépatocytes ;
• infiltrat inflammatoire dans les espaces portes et/ou dans les
lobules hépatocytaires ;
• importance de la fibrose et sa topographie (limitée aux espaces
portes ou extensive dans les lobules hépatiques modifiant alors
l’architecture du foie).
Hépatite chronique active
L’infiltrat inflammatoire, marqué et composé de cellules mononucléées, est à prédominance portale ; surtout, il s’étend dans le
lobule hépatique, rongeant puis dépassant la lame bordante ; cet
infiltrat s’associe à des lésions de nécrose hépatocytaire. Le terme
de piece-meal necrosis désigne la nécrose d’hépatocytes situés à
proximité de zones de fibrose (dans les espaces portes, ou dans
les lobules) et entourés de cellules mononucléées. Cette lésion
pourrait refléter la lyse des cellules secondaires aux mécanismes
immunologiques. Dans de rares cas, la nécrose focale atteint les
hépatocytes à l’intérieur du lobule : c’est l’hépatite chronique
lobulaire, isolée ou associée aux lésions habituelles, à prédominance portale et périportale, de la classique hépatite chronique
active. Si cette nécrose focale est la plus fréquente, la nécrose
peut être étendue, intéressant des travées hépatocytaires entières,
réunissant en pont un espace porte et une ou deux veines centrolobulaires (bridging necrosis). La fibrose prédomine dans l’espace
porte mais pénètre dans le lobule. Elle s’étend parfois en pont
entre deux veines centrolobulaires ou un espace porte et une veine
centrolobulaire (bridging fibrosis).
EMC - Maladies infectieuses
Il est ainsi important d’analyser en particulier la lame bordante
hépatocytaire qui est constituée par la rangée d’hépatocytes situés
à la jonction entre le lobule hépatique et l’espace porte. La disparition de cette lame bordante reflète le caractère extensif de
l’infiltrat inflammatoire et de la fibrose. L’infiltrat inflammatoire
et la nécrose sont associés à une fibrose qui a débordé les espaces
portes et s’étend elle aussi dans les lobules. L’architecture hépatique est conservée au moins au début. Après un délai variable,
les nodules de régénération apparaissent, signant la constitution
de la cirrhose : ce risque évolutif des hépatites chroniques actives
peut être d’emblée mis en évidence lors du premier bilan d’une
hépatite chronique active.
Des lésions non spécifiques peuvent être associées telles que la
stéatose, des nodules lymphoïdes, de rares atteintes des canaux
biliaires ou des signes de cholestase.
« Scoring » histologique
Les lésions ne sont parfois pas aussi tranchées, ne permettant
qu’une distinction difficile entre hépatite chronique persistante et hépatite chronique active. C’est pourquoi des scores
semi-quantitatifs ont été développés : ils ont l’avantage d’être
rapides et simples à coter ; ils offrent une bonne reproductibilité
inter- et intraobservateurs et permettent de suivre l’évolution de
l’hépatopathie spontanée ou après traitement avec des échelles
de valeur. Le premier score, le plus utilisé, fut celui de Knodell
qui prend en compte la nécrose périportale (cotée de 0 à 10), la
nécrose lobulaire, l’inflammation et la fibrose (cotées de 0 à 4,
selon la gravité croissante) [68] . Le score Métavir réunit, d’une part,
les activités nécrotico-inflammatoires et, d’autre part, la fibrose
(cotées respectivement de 0 à 3 et de 0 à 4 sous les sigles A et F).
Un score de fibrose à quatre signe la présence d’une cirrhose [69] .
D’autres scores histologiques semi-quantitatifs sont aujourd’hui
disponibles (Sheuer, Chevallier ou Ishak) qui ont l’avantage de
grader la fibrose de 0 à 6.
Tests non invasifs d’évaluation de la fibrose
Ces tests sont moins chers, moins invasifs et plus acceptables
que la ponction biopsie hépatique (PBH) et la marge d’erreur est
identique à celle de la biopsie. Pour toutes ces raisons, ils peuvent
être répétés et offrent la possibilité d’un suivi longitudinal. Ils
ont maintenant été validés pour le VHC, le VHB et en cas de
co-infection VIH/VHC [70] . Cependant, en 2015 ils ne sont remboursés que pour l’évaluation d’une hépatite chronique C non
traitée et sans comorbidité chez l’adulte.
Dans la prise en charge de l’infection chronique par le VHC,
la Haute Autorité de santé (HAS) a validé quatre tests non invasifs chez les patients jamais traités, sans comorbidité : trois tests
biochimiques (le Fibrotest® , le Fibromètre® et l’Hépascore) et un
test morphologique (le Fibroscan® ). Le Fibrotest® est la combinaison de cinq marqueurs sanguins (alpha 2-macroglobuline,
haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, et gammaglutamyltranspeptidase [GGT]), le Fibromètre® est la combinaison
de neuf marqueurs sanguins (alpha 2-macroglobuline, acide hyaluronique, numération plaquettaire, taux de prothrombine, ASAT,
ALAT, urée, bilirubine totale, et GGT), l’Hépascore est la combinaison de quatre marqueurs sanguins (alpha 2-macroglobuline,
acide hyaluronique, bilirubine totale et GGT). Tous ces tests sont
ajustés sur le sexe et l’âge du patient. Le Fibroscan® est une mesure
de l’élasticité du foie par élastographie ultrasonore. L’une de ces
quatre méthodes peut être utilisée en première intention pour
l’évaluation de la fibrose/cirrhose. En seconde intention (s’il y a
discordance entre la clinique et le résultat de la technique réalisée
ou si ce résultat est non interprétable), un des trois autres tests
non invasifs est réalisé [71] .
Test non invasif interprété en fonction
du contexte clinique
Les tests biochimiques peuvent être surestimés en cas
d’hémophilie, de maladie de Gilbert, d’hémolyse ou d’élévation
de la GT indépendante du VHC. Le Fibroscan® est surestimé
(ou non réalisable) en cas d’obésité ou d’insuffisance cardiaque.
Tous ces tests biochimiques ou morphologiques peuvent être
surestimés en cas de cytolyse hépatique aiguë et, inversement,
13
8-065-F-10 Hépatites virales
sous-estimés en cas d’inactivation prolongée de la maladie. C’est
l’une des raisons pour laquelle ils ne sont pas validés après traitement antiviral.
Diagnostics différentiels
Le diagnostic des hépatites virales chroniques pose en règle
générale peu de problèmes. Il est cependant nécessaire de
rechercher la présence d’autres maladies chroniques hépatiques
sous-jacentes. Les co-infections avec les VHB, VHD, VHC et VIH
doivent être systématiquement recherchées.
Hépatites chroniques médicamenteuses
L’interrogatoire doit éliminer la prise antérieure de médicaments susceptibles d’induire l’apparition d’une hépatite
chronique : amiodarone, acide tiénilique, alphaméthyldopa,
chlorpromazine, clométacine, isoniazide, malléate de perhexilline, etc.
Hépatites auto-immunes
Il s’agit d’hépatites chroniques actives survenant surtout chez
des femmes et associées à des « marqueurs » d’auto-immunité :
incidence élevée d’autoanticorps, association à des maladies
auto-immunes (dysthyroïdie, polyarthrite rhumatoïde, etc.) et
présence de certains haplotypes d’histocompatibilité. Le diagnostic est évoqué devant la présence d’auto-anticorps (antinucléaires,
anti-muscle lisse, anti-soluble liver antigen (SLA), anti-liver kidney
microsome [LKM] de type 1, anti-liver cytosol 1 [LC1]), une augmentation des gamma-globulines et sur la biopsie hépatique.
Autres hépatopathies chroniques
Une hépatite chronique active doit être distinguée d’une hépatite virale aiguë quand la maladie est révélée par une élévation des
transaminases liée à une poussée évolutive de la maladie (réactivation ou séroconversion HBe/anti-HBe pour le VHB) soit à une
surinfection par le virus delta.
Dans certains cas d’hépatite chronique active, la présence d’une
cholestase importante fait discuter une maladie des voies biliaires
(cirrhose biliaire primitive ou cholangite sclérosante).
Une maladie de Wilson (maladie héréditaire avec surcharge en
cuivre et manifestations hépatiques et neurologiques) doit être
systématiquement recherchée devant un tableau d’hépatite chronique sans signe d’infection virale, la D-pénicillamine permettant
d’arrêter l’évolution de la maladie.
De même, une hémochromatose doit être cherchée par principe devant une hépatite chronique sans étiologie apparente.
Le bilan du fer, et notamment une saturation de la transferrine
supérieure à 80 %, une hyperferritinémie et surtout la recherche
de la mutation génique principale permettent d’affirmer
l’hémochromatose génétique, de débuter les saignées et l’enquête
familiale.
Les autres comorbidités hépatiques (consommation d’alcool,
syndrome métabolique) doivent être évaluées et prises en
charge.
Traitement des hépatites virales
Traitements prophylactiques
Hépatite A
Le vaccin contre le VHA trouve son intérêt dans les populations exposées non immunes : voyageurs en zone d’endémie,
homosexuels, toxicomanes, personnel de santé et de collectivité,
cuisiniers, porteurs de maladies chroniques du foie.
Les études de vaccination montrent une immunogénicité de
l’ordre de 95 % après les deux injections intramusculaires effectuées entre un et six mois d’intervalle lors de la primovaccination,
avec une totale innocuité. Ce vaccin est non remboursé par la
Sécurité sociale.
Hépatite B
Immunothérapie passive contre le virus de l’hépatite B
L’immunothérapie passive a largement perdu de son intérêt
depuis l’apparition du vaccin. Elle garde, cependant, un certain
nombre d’indications qu’il importe de respecter.
14
Au stade d’hépatite aiguë, la nécessité de la protection de
l’entourage est discutée (faible infectiosité du sérum au moment
où les symptômes apparaissent, la période de contagiosité étant
déjà passée à ce stade). Cependant, il paraît raisonnable de demander chez le partenaire une recherche d’anti-HBs et anti-HBc. En
cas de résultat négatif, la prévention est assurée par une injection
d’Ig spécifiques anti-HBs associée à une première dose de vaccin
contre l’hépatite B (deux ou trois injections selon l’âge à un mois
d’intervalle avec une dose de rappel six mois après).
Au stade de portage chronique du virus B, cette prévention doit
être systématique et concerne également les enfants.
En cas de piqûre accidentelle avec une aiguille souillée, la dose
d’Ig spécifiques doit être injectée dans les 48 heures (une ampoule
de 5 ml pour un adulte).
Au cours et au décours des transplantations hépatiques pour
hépatopathies liées au VHB et a fortiori s’il existait une multiplication virale avant la greffe, l’immunothérapie passive a une
importance majeure. Différents protocoles d’immunisation ont
été proposés, débutés dès la phase d’anhépatie et permettant de
maintenir un titre d’anti-HBs supérieur à 500 mU/ml.
Enfin, tous les nouveaux-nés de mères avec AgHBs positif
doivent être vaccinés et recevoir une injection d’Ig anti-HBs dès
la naissance.
Vaccination contre le virus de l’hépatite B
La vaccination contre le VHB est disponible depuis 35 ans. Elle
est hautement immunogène et son innocuité semble totale même
si de rares complications ont été rapportées : polyradiculonévrite,
myélite transverse ou sclérose en plaques ; la responsabilité du
vaccin n’est clairement pas prouvée. Seules les fébricules et les
douleurs au point d’injection peuvent lui être reprochées dans 10
à 15 % des cas, constamment réversibles en 48 heures. Si l’objectif
ultime est une vaccination universelle, elle est aujourd’hui obligatoire pour le personnel de santé et les enfants nés de mère
infectée (le dépistage de l’AgHBs est obligatoire chez les femmes
enceintes depuis 1992) ; elle doit être fortement conseillée dans
les cas suivants : entourage du porteur chronique du virus, sujets
polytransfusés. La vaccination n’est pas contre-indiquée chez le
nouveau-né et la femme enceinte.
Différents vaccins contre le VHB [72] .
Vaccins dérivés du plasma. Ils ont été les premiers utilisés, produits à partir du plasma de porteurs chroniques du VHB : porteurs
sains sans lésion histologique (Hevac B® ) ou porteurs ayant une
multiplication virale (MSD® ).
Vaccins produits par génie génétique. Les vaccins produits par la
levure actuellement disponibles ne contiennent que la protéine
HBs du VHB (Engerix B® ou Recombivax® ). Les vaccins produits
par les cellules de mammifères sont principalement représentés
par la cellule chinese hamster ovary (CHO) transfectée par un plasmide contenant les séquences pré-S2 et S du gène de surface du
VHB, permettant la synthèse non seulement de l’AgHBs mais aussi
de la protéine pré-S2 (Genhevac B® ).
Protocoles vaccinaux et résultats. Différents protocoles vaccinaux ont été réalisés dont l’efficacité est comparable dans
la population générale. Traditionnellement, une injection (1 ml
contenant 5 à 10 ␮g d’AgHBs et de l’hydroxyde d’alumine comme
adjuvant pour le Recombivax® ou l’Engerix B® et 20 ␮g d’AgHBs et
de pré-S2 pour le GenHevac B® ) intradeltoïdienne (sous-cutanée
ou mieux intramusculaire) est effectuée à un mois d’intervalle
pendant deux à trois mois selon l’âge puis un rappel six mois
à un an après la première vaccination.
La vaccination induit l’apparition d’anticorps anti-HBs à un
titre protecteur (> 10 mU/ml) dans 90 à 95 % des cas.
Certains facteurs acquis ou génétiques participent à la réponse
vaccinale : la réponse est meilleure chez la femme et chez
les sujets de moins de 50 ans. L’ensemble des situations
d’immunosuppression diminue la qualité de la réponse en titres
d’anticorps (qui conditionne la durée de la protection) et en
pourcentage de réponses effectives : les hémodialysés, les transplantés, les alcooliques, les sujets traités par immunosuppresseurs,
les patients infectés par le VIH. Dans ces populations, le rôle de
l’âge et du sexe sur la réponse vaccinale est maintenu. La répétition
des injections lors de la primovaccination permet d’augmenter de
10 à 20 % l’efficacité vaccinale, au moins chez les hémodialysés.
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
L’efficacité de la vaccination de rappel à un an a peu été évaluée,
notamment dans les populations « mauvaises répondeuses ». Cela
mérite d’être fait puisque l’on a observé que 86 % des transplantés
rénaux (vaccinés au moment de l’hémodialyse mais généralement
non rappelés) et 82 % des alcooliques répondaient à une injection
de rappel, même lorsqu’ils n’avaient pas répondu à la primovaccination.
Vaccination et mutants du virus de l’hépatite B. La vaccination contre le VHB pourrait induire l’apparition de mutants [73] . Ce
fait préoccupant est suggéré par l’apparition de l’AgHBs chez près
de 3 % de 1000 vaccinés italiens ayant développé une réponse antiHBs efficace après une vaccination traditionnelle. L’antigène était
associé pour certains à des marqueurs de multiplication virale B
(ADN du VHB sérique ou AgHBe) et à une hypertransaminasémie,
malgré des taux protecteurs d’anti-HBs. Le séquençage du génome
du VHB chez un patient a objectivé une mutation du déterminant « a » du gène S modifiant une glycine par une arginine. Cette
variation d’hydrophilicité du déterminant « a » pourrait modifier
l’affinité des anti-HBs induits par le vaccin, et le nouveau déterminant antigénique du mutant pourrait ne plus être reconnu par
les anti-HBs « sauvages » protecteurs.
Quelles que soient les hypothèses visant à expliquer ce fait
(explications géographiques, terrain immunogénétique particulier, non-respect du protocole vaccinal initial, etc.), il invite à une
certaine vigilance en raison de l’inefficacité vaccinale potentielle
ou de la pression de sélection exercée par la vaccination sur le VHB
sauvage.
Politiques vaccinales. L’idéal serait une vaccination universelle, particulièrement dans les zones d’endémie du VHB et dans
les populations à risque où la pénétration de la vaccination est
paradoxalement faible. Pour des raisons principalement financières, une telle stratégie est encore illusoire.
Des études de simulation mathématique ont apprécié les
effets des diverses stratégies de vaccination sur la réduction de
l’incidence des infections par le VHB. Une vaccination proposée aux nouveau-nés, aux adolescents avant l’apparition de
comportements à risque, aux sujets à risque réduirait de 50 % en
dix ans l’incidence des infections par le VHB et diminuerait la
fréquence du CHC [74] .
Hépatite C
La majorité des hépatites C observées en France étaient posttransfusionnelles avant 1990 ou liées à l’usage de drogues. La
détection obligatoire des anti-VHC chez tout donneur de sang et à
chaque don a d’ores et déjà porté ses fruits. Avant l’apparition des
tests anti-VHC en 1990, le dépistage systématique de l’AgHBs dans
les années 1970, des anticorps anti-VIH depuis 1985, l’utilisation
de « marqueurs indirects » d’infection non A-non B (activité
ALAT et anticorps anti-HBc) depuis 1988 avaient permis une
diminution notable, bien qu’insuffisante, des hépatites posttransfusionnelles.
L’introduction du diagnostic génomique viral a permis une
quasi-annulation du risque d’hépatite post-transfusionnelle (environ 1/2 000 000). Les contaminations actuelles se résument à
l’usage de drogues intraveineuses (environ 4000 nouveaux cas par
an) et à la transmission maternofœtale (environ 350 cas par an)
pour laquelle il n’est pas recommandé, en dehors de l’infection
VIH, de réaliser une césarienne programmée. Le renforcement des
programmes de prévention chez les usagers de drogues (échanges
de seringue mais aussi information sur le non-partage du petit
matériel, coton, cuillère, etc.) devrait réduire le nombre de nouvelles contaminations, de même que la substitution morphinique.
Hépatite delta
La prophylaxie de l’infection par le VHD se superpose à celle
du VHB. Une vaccination efficace contre le VHB doit permettre
l’éradication des hépatites delta.
Hépatite E
Dans les cas d’hépatites épidémiques, comme pour le VHA et
du fait des mécanismes communs de transmission oro-fécaux et
d’élimination fécale du VHE, des mesures d’hygiène s’imposent.
EMC - Maladies infectieuses
Dans les cas d’hépatites sporadiques transmises par la viande de
porc ou le gibier (zoonose), il n’y a pas encore de recommandations sur le contrôle des eaux usées où le virus est retrouvé dans
les fermes d’élevage ou sur l’isolement des porcs infectés. Il faut
recommander aux patients immunodéprimés de cuire la viande
de porc et d’éviter les crustacés.
La transfusion sanguine est une voie rare mais possible de transmission. Le dépistage des pools de plasma montre que l’ARN du
VHE est positif chez 1/4000 à 1/8000 donneurs dans les pays
développés (Suède, Allemagne et États-Unis) et une étude épidémiologique américaine a retrouvé que 22 % de 1000 donneurs
américains avaient des anticorps anti-VHE, sans ARN du VHE et
sans contamination des patients transfusés. À l’heure actuelle, il
n’y a pas de dépistage systématique du VHE chez les donneurs de
sang.
Des recherches visant au développement d’un vaccin sont en
cours. Un vaccin recombinant contre le génotype 1 a été testé
chez 1794 militaires népalais et a montré une efficacité de 95 %,
de même qu’un vaccin chinois recombinant contre le génotype 1,
efficace à plus de 95 % chez 100 000 volontaires. Ces vaccins préviennent les infections par les génotypes 1 et 4 [75, 76] .
Traitement curatif des hépatites virales
Traitements des hépatites virales aiguës
Il n’y a pas de traitement des hépatites virales aiguës communes.
Le repos strict et un régime alimentaire particulier ne sont pas
nécessaires. Sont à éviter : la corticothérapie, formellement contreindiquée car elle risque de favoriser le passage à la chronicité d’une
infection virale B ou C ; l’alcool, qui doit être arrêté pendant environ trois à six mois, et les estroprogestatifs qui sont classiquement
arrêtés pendant trois à six mois.
La place des traitements antiviraux dans le traitement des hépatites aiguës reste difficile à préciser. Les hépatites B évoluent vers
la chronicité dans 2 à 5 % des cas, ce qui pose la question d’un
éventuel traitement antiviral. Dans les formes prolongées avec
réplication persistante au-delà de deux mois d’évolution exposant
à un risque de 100 % d’évolution vers la chronicité, l’IFN-␣ ou ␤
semble avoir sa place puisqu’il permet 80 % d’éradication du VHB
si le traitement est entrepris tôt. Comme environ 75 % des hépatites C évoluent vers la chronicité, l’indication d’un traitement
antiviral précoce paraît indispensable. Du fait des effets indésirables de l’IFN associé à la ribavirine, l’Association française pour
l’étude du foie (AFEF) [77] ne recommande plus leur utilisation dans
les hépatites C aiguës. Le traitement par antiviraux directs oraux
ne peut être recommandé qu’à partir de la 24e semaine après la
date supposée de contamination [77] .
Traitements des hépatites chroniques
Le concept principal des traitements antiviraux est d’obtenir
une virosuppression efficace. La réduction ou l’arrêt de la multiplication virale permet un arrêt de l’activité nécrotico-inflammatoire
de l’hépatopathie, une stabilisation puis une réduction de la
fibrose. Le traitement antiviral permet d’espérer une guérison dans
le cas des infections virales C ou D ; une telle guérison est exceptionnelle avec le VHB, en raison notamment de la persistance de
l’ADNccc.
Traitement de l’hépatite chronique B [22, 70]
Buts et concepts thérapeutiques. Il est généralement admis
que le VHB n’a que peu d’effet cytotoxique [15] . La réponse immunitaire, en particulier cellulaire, serait à l’origine de la lésion
hépatocytaire. Du fait de la physiopathogénie de l’hépatite chronique B, deux types de traitement, éventuellement combinés,
peuvent être proposés pour les infections chroniques par le VHB :
les antiviraux et les immunostimulants.
Les traitements sont indiqués si l’ADN du VHB est supérieur
à 2000 UI/ml, si les ALAT sont supérieures à la normale et si la
maladie hépatique déterminée par la PBH est modérée à sévère,
c’est-à-dire dont le score Métavir est A supérieur à 1 et/ou F
supérieur à 1. L’European Association for the Study of the Liver
(EASL) [70] a proposé un algorithme recommandant de considérer
le traitement chez les malades avec des transaminases normales et
15
8-065-F-10 Hépatites virales
un Fibroscan® supérieur à 9 kPa et de discuter la biopsie chez ceux
avec un Fibroscan® entre 6 et 9 kPa, si celle-ci devait influencer la
prise en charge.
Les patients immunotolérants de plus de 30 ans et/ou avec
une histoire familiale de CHC ou de cirrhose peuvent être biopsiés et/ou traités. À l’inverse, les patients AgHBe négatifs, ayant
des ALAT constamment normales et un ADN du VHB entre
2000 UI/ml et 20 000 UI/ml peuvent ne pas être biopsiés ni traités. Ils doivent être suivis régulièrement (ALAT tous les trois mois,
ADN du VHB tous les six mois) pendant au moins trois ans et,
en l’absence de changement, doivent être suivis à vie, comme
tous les porteurs inactifs. Les patients AgHBe positifs ou négatifs
qui ont des ALAT supérieurs à 2N et un ADN du VHB supérieur
à 20 000 UI/ml peuvent être traités sans biopsie hépatique. Enfin,
les patients ayant une cirrhose compensée doivent être traités quel
que soit le taux d’ADN du VHB, même si les transaminases sont
normales et les patients ayant une cirrhose décompensée doivent
l’être en urgence par des analogues [22] .
Le but du traitement de l’infection chronique B, l’éradication
complète du virus, n’est que très tardivement et exceptionnellement obtenu du fait des mécanismes d’intégration génomique ;
l’objectif principal doit donc être la suppression durable de la multiplication virale B, attestée par la négativation de l’ADN du VHB
dans le sérum et par la disparition d’une synthèse protéique virale
(AgHBe mais aussi HBs) accompagnées d’une normalisation des
transaminases et d’une amélioration histologique. Dans ce cas,
sont observées une amélioration de la survie des patients et une
diminution de la fréquence des complications, notamment chez
les cirrhotiques. Le traitement est donc le plus précoce possible
pour éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/CHC. L’arrêt
de la multiplication virale au stade d’hépatite chronique permet
d’éviter l’évolution vers la cirrhose. Par la diminution de l’activité
de l’hépatopathie, le risque de CHC est lui-même diminué, même
si le risque lié à l’intégration génomique du virus persiste.
Bien que l’IFN puisse être efficace par son efficacité antivirale et
immunostimulatrice, les analogues nucléosidiques (lamivudine,
entécavir, telbivudine), d’une part, et nucléotidiques (adéfovir et
ténofovir), d’autre part, sont aujourd’hui les molécules de choix
pour le traitement de l’hépatite B. Tout patient ayant une infection
virale B devant être traitée doit recevoir un traitement antiviral au long cours efficace et à barrière génétique élevée (faible
taux de résistance), c’est-à-dire en 2015, principalement entécavir ou ténofovir. Les modalités et résultats thérapeutiques sont
par ailleurs détaillés dans un autre chapitre de l’EMC [78] .
Analogues nucléos(t)idiques. Les analogues nucléos(t)idiques agissent principalement en inhibant la réplication
virale par l’inhibition de l’incorporation des nucléosides lors de
l’élongation de l’ADN viral par l’ADN polymérase. Ils sont classés
en deux catégories : les analogues nucléosidiques (lamivudine,
telbivudine, emtricitabine, entécavir) et les analogues nucléotidiques (adéfovir et ténofovir). La lamivudine et l’adéfovir sont
des analogues de première génération à faible barrière génétique,
l’entécavir et le ténofovir sont des analogues de deuxième
génération à forte puissance antivirale et à haute barrière génétique, la telbivudine est un analogue de deuxième génération,
puissant mais à faible barrière génétique. L’emtricitabine n’a pas
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de
l’hépatite B.
Interféron ␣. L’IFN-␣, molécule physiologique de défense
contre les virus, a une place dans le traitement des hépatites
chroniques B puisqu’il associe des propriétés antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives [62] . La première action de
l’IFN-␣ découle de la liaison de la molécule à des récepteurs
membranaires spécifiques à la surface des cellules infectées. Cette
fixation déclenche l’activation d’enzymes intracellulaires favorisant la traduction de diverses protéines qui rendent la cellule
plus résistante aux infections virales : c’est ainsi qu’une augmentation de l’activité de la 2 5’ oligoadénylate synthétase active
certaines ribonucléases telles que l’ARNase qui est capable de
détruire l’ARNm viral ; l’activation d’une protéine kinase permet
l’arrêt de l’assemblage des ribosomes nécessaires à la synthèse des
protéines virales. Quant à l’action immunomodulatrice de l’IFN-␣
complémentaire de l’action d’inhibition de la réplication virale,
elle est pléiotrope. L’IFN-␣ stimule l’expression des antigènes de
16
l’hôte, tels que des molécules HLA de classe I, à la surface des
cellules infectées permettant leur meilleure reconnaissance par
le système immunitaire (notamment par les lymphocytes T cytotoxiques) et facilitant ainsi leur destruction. Parallèlement, l’IFN-␣
favorise la maturation des cellules T cytotoxiques et l’activation
des cellules natural killers (NK).
Modalités thérapeutiques et résultats.
Interféron pégylé. L’IFN a été l’un des premiers traitements du
VHB. Il est le seul qui permette raisonnablement d’espérer une
négativation durable, hors traitement, de la multiplication virale B
et une négativation de l’AgHBs.
Le choix de l’IFN est possible quand on décide d’un traitement à durée définie. La réponse virologique est définie par un
ADN du VHB inférieur à 2000 UI/ml à six mois de traitement, à
la fin du traitement, à six et 12 mois après la fin du traitement.
La réponse virologique prolongée sans traitement est définie par
un taux d’ADN du VHB inférieur à 2 000 UI/ml 12 mois après la
fin du traitement. Les avantages théoriques de l’IFN (pégylé ou
non) sont l’absence de résistance virologique, une opportunité
d’obtenir une réponse virologique soutenue sans traitement et
une chance de perdre l’AgHBs (10 %) pour ceux qui ont un ADN
du VHB indétectable. Si certains facteurs préthérapeutiques sont
prédictifs d’une mauvaise réponse au traitement par IFN (une
surinfection delta, un AgHBe négatif, une contamination périnatale, l’homosexualité ou une immunosuppression, notamment
l’infection par le VIH), d’autres sont prédictifs de bonne réponse
au traitement. Ils peuvent être utiles pour choisir cette option et
ne sont valables que chez les patients AgHBe positif : un ADN du
VHB inférieur à 2 × 108 UI/ml, des ALAT entre 2 et 5N, un score
d’activité élevé à la PBH et les génotypes A et B du VHB ou CC de
l’IL-28B (génotypages non réalisés en pratique) sont des facteurs
prédictifs de séroconversion HBe. Une infection datant de moins
de deux ans, le caractère symptomatique de l’hépatite aiguë initiale, sont également des facteurs prédictifs de bonne réponse à
l’IFN. Sous traitement, chez les patients AgHBe positif, un ADN
du VHB inférieur à 20 000 UI/ml à S12 et un pic d’ALAT suivi par
une décroissance du taux d’ADN sont associés à une meilleure
chance de séroconversion HBe. La décroissance du taux de l’AgHBs
inférieur à 1500 UI/ml à S12 est également un facteur prédictif
puissant de séroconversion HBe. Chez les patients AgHBe négatif, une décroissance de l’ADN du VHB inférieure à 20 000 UI/ml à
S12 est associée à 50 % de chance de réponse virologique prolongée sans traitement, de même que la décroissance de l’AgHBs. À
l’inverse, l’absence de décroissance de l’AgHBs ou une diminution
de moins de 2 log10 IU/ml de l’ADN du VHB sont des facteurs de
risque de non-réponse à l’IFN.
Le traitement par IFN pégylé a remplacé l’IFN standard et seul
l’IFN pégylé alpha-2a a l’AMM dans l’hépatite B chronique à la
dose de 180 ␮g par semaine en sous-cutanée pendant 48 semaines.
Chez les patients AgHBe positif, après l’arrêt d’un an d’IFN
pégylé, les taux de séroconversion HBe sont de 30 % à six mois
et continuent à augmenter après les six premiers mois postthérapeutiques, les taux de perte de l’AgHBs sont de 7 % et
continuent à augmenter après la fin du traitement chez les
patients ayant une réponse virologique prolongée sans traitement.
Chez les patients AgHBe négatif, après l’arrêt d’un an d’IFN pégylé,
les taux de réponse virologique prolongée sans traitement sont de
20 % à six mois et les taux de perte de l’AgHBs sont de 3 % et continuent à augmenter après la fin du traitement à 9 % à trois ans, à
12 % à cinq ans.
L’arrêt de la multiplication virale s’accompagne, dans la moitié à deux tiers des cas, d’une « exacerbation » biologique de
l’hépatite, d’autant plus symptomatique que l’hépatopathie sousjacente est sévère. Ainsi, une efficacité thérapeutique chez le
cirrhotique peut entraîner une ascite, un ictère ou une encéphalopathie hépatique reflétant une insuffisance hépatocellulaire
marquée qui peut conduire au décès en l’absence de transplantation hépatique. Le traitement peut donc être prescrit chez des
patients ayant une cirrhose compensée mais pas en cas de cirrhose
décompensée.
Effets indésirables à l’interféron. Les nombreux effets indésirables liés à l’IFN-␣ conduisent d’autant plus rarement à l’arrêt
du traitement que celui-ci est court. La liste est longue et presque
dissuasive dans la discussion avec le patient pour décider du
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
traitement (syndrome pseudogrippal, manifestations neuropsychiatriques, dysthyroïdie, pancytopénie, etc.). Elle doit donc être
détaillée de façon à ce que le patient puisse prendre, avec le
médecin et en fonction bien sûr des données histologiques et
virologiques, la décision d’un traitement. L’ensemble de ces effets
indésirables mineurs ou sévères n’est pas détaillé ici. Les effets
mineurs sont extrêmement fréquents ; les effets sévères sont rares,
mais à haut risque et cela doit peser dans l’indication thérapeutique. Dans les essais internationaux et en pratique clinique
courante, environ 10 % des sujets traités par IFN vont arrêter leur
traitement, du fait d’un effet secondaire clinique ou biologique.
Analogues nucléos(t)idiques. Les analogues ont l’avantage
d’avoir un effet antiviral puissant, une bonne tolérance et une
administration orale. Les inconvénients liés à l’utilisation de ces
molécules sont la durée indéfinie de traitement dans la majorité des cas, les risques de résistance, quoique très faibles avec les
analogues de deuxième génération, la tolérance à long terme et
l’observance.
Sous traitement, les réponses virologiques sont définies comme
suit :
• non réponse primaire : diminution de l’ADN du VHB de moins
de 1 log10 UI/ml à trois mois de traitement ;
• réponse virologique : ADN du VHB indétectable par PCR ;
• réponse virologique partielle : diminution de l’ADN du VHB de
plus de 1 log10 UI/ml mais ADN du VHB détectable après au
moins six mois de traitement ;
• échappement virologique : augmentation confirmée de l’ADN
du VHB de plus de 1 log10 UI/ml par rapport à la valeur de l’ADN
la plus faible (nadir) sous traitement ;
• réponse virologique prolongée sans traitement : ADN du VHB
inférieur à 2000 UI/ml 12 mois après l’arrêt du traitement (rarement fait en pratique).
Sous traitement antiviral par entécavir ou ténofovir, chez les
patients AgHBe positif, les taux de rémission virologique sont
supérieurs à 90 % après trois à cinq ans de traitement [79, 80] , les
taux de séroconversion HBe sont de l’ordre de 20 % la première
année, augmentent avec le temps sauf en cas de résistance et les
taux de perte de l’AgHBs sont de 2 à 3 % la première année et augmentent avec le temps (environ 9 % à cinq ans avec le ténofovir).
Chez les patients AgHBe négatif, les taux de rémission virologique
sont supérieurs à 95 % après plus de cinq ans de traitement mais
les taux de perte de l’AgHBs restent exceptionnels.
Le traitement par analogues est poursuivi au long cours après
avoir été débuté pour maintenir une suppression virale optimale.
Un traitement par analogues de deuxième génération peut être
arrêté plus de 12 mois après une séroconversion anti-HBe chez les
patients AgHBe positif. Il existe des risques de réactivation et un
suivi rapproché doit être entrepris. Une réponse prolongée sans
traitement (maintien de l’anticorps anti-HBe) peut être attendue
chez 40 à 80 % de ces patients.
Pour tous les autres patients qui commencent un traitement
par analogues, notamment les patients cirrhotiques, le traitement
est définitif et c’est pour cela qu’il est recommandé de choisir
en première ligne des analogues puissants à haute barrière génétique de résistance, c’est-à-dire entécavir ou ténofovir. En cas
de non-réponse primaire aux analogues de première génération
(principalement adéfovir), il convient de le remplacer par ténofovir ou entécavir. En cas de réponse virologique partielle sous
lamivudine, telbivudine ou adéfovir, il faut remplacer la molécule par entécavir ou ténofovir. En cas de réponse partielle sous
entécavir ou ténofovir à S48, les taux d’ADN du VHB et la pente
de décroissance doivent être pris en compte. En effet, on peut
poursuivre avec le même traitement si la pente de l’ADN est
décroissante. On peut ajouter la deuxième molécule dans les rares
cas où le taux d’ADN ne diminue plus. Toutes ces modifications
imposent au préalable de s’être assuré auprès du patient de sa
compliance.
En cas de résistance à la lamivudine, il faut la remplacer par le
ténofovir. En cas de résistance à l’adéfovir, il faut le remplacer par
entécavir ou ténofovir ; si le patient était résistant à la lamivudine
avant l’adéfovir, il faut le traiter par ténofovir et analogues nucléosidiques. En cas de résistance à la telbivudine ou à l’entécavir, il
faut remplacer le nucléoside par le ténofovir ou ajouter le ténofovir. La résistance au ténofovir n’est pas décrite, mais si cela devait
EMC - Maladies infectieuses
arriver, il faudrait ajouter un analogue nucléosidique. Un remplacement par de l’entécavir pourrait être suffisant chez un patient
jamais exposé à la lamivudine.
Associations d’antiviraux. Des combinaisons thérapeutiques associant IFN pégylé et analogues, qui font l’objet
d’essais cliniques, permettent des augmentations modestes
des taux de réponse virologique et ne sont pas actuellement
recommandées [81] .
Immunostimulants. L’utilisation de dérivés thymiques, tels
que la thymosine, le granulocyte-macrophage colony stimulating
hormone (GM-CSF) ou le PolyA-PolyU (Polyadenur), immunomodulateur de synthèse correspondant à un ARN double brin formé
par des complexes polymérisés d’acide polyadénylique, a donné
des résultats insuffisants. Seule la thymosine en monothérapie
ou en association avec l’IFN semble apporter un effet clairement
suggéré par les méta-analyses. Dans tous les cas, on rappelle que
l’action de l’IFN comme traitement de l’infection virale B est principalement immunostimulante.
Vaccination contre le VHB. La vaccination contre le VHB
chez des patients porteurs chroniques de l’AgHBs ayant une
hépatite chronique avec marqueurs de multiplication virale
a donné des résultats encourageants [82] . Elle permet en effet
l’induction d’une réponse proliférative spécifique des antigènes
vaccinaux, voire d’une réponse lymphocytotoxique qui n’était
pas présente avant l’immunisation. Les résultats récents de vaccinothérapie chez des patients traités efficacement par analogues
nucléos(t)idiques avec une virosuppression durable avec des vaccins ADN sont décevants.
Intérêt du traitement de l’hépatite chronique B. La plupart
des études, analysant les résultats à long terme du traitement de
l’hépatite B, ont montré un bénéfice clinique chez les patients
avec ou sans cirrhose, pour l’IFN-␣ comme pour les analogues
nucléos(t)idiques ; ce bénéfice associé à la virosuppression est
d’autant plus vrai que l’hépatopathie est sévère :
• chez les cirrhotiques graves (réduction du taux de mortalité, de
transplantation hépatique ou de récidive virale sur le greffon) ;
• chez les sujets ayant une fibrose significative (fibrose extensive
ou cirrhose) : réduction de la progression de l’hépatopathie et
du CHC à cinq ans, mais le bénéfice est moindre lorsqu’une
mutation de résistance est apparue. La virosuppression permet une amélioration histologique significative, se prolongeant
dans le temps avec une réduction de la fibrose, voire une réversion de la cirrhose comme cela a été rapporté pour les autres
cirrhoses virales.
En conclusion, le traitement des infections chroniques par le
VHB doit rester prioritairement préventif par la vaccination qui,
dans les zones de haute endémie, a permis de diminuer significativement l’incidence annuelle du CHC chez les adultes mais aussi
chez les enfants. En cas d’hépatite chronique B, les différentes
stratégies antivirales et/ou immunothérapiques sont proposées
aux patients avec l’objectif d’arrêter la multiplication virale afin
d’éviter la cascade hépatite chronique, cirrhose et cancer. Le
choix du traitement de première ligne (IFN pégylé ou analogues)
est fonction d’un certain nombre de critères liés à l’hôte (âge,
comorbidité) ou au virus (génotype viral, virémie quantitative,
etc.).
Traitement de l’hépatite chronique delta
Le but du traitement est l’éradication de l’infection virale. Ses
indications sont le traitement d’une hépatite chronique delta
histologiquement prouvée avec présence des marqueurs de réplication virale. Pour le VHD, la multiplication virale est définie par
une hypertransaminasémie, la détection des IgM anti-delta et de
l’ARN du VHD dans le sérum.
La plupart des traitements de l’hépatite delta sont décevants.
Historiquement, la prednisone, l’azathioprine, le lévamisole ou
l’adénine arabinoside n’ont pas été efficaces. Le seul traitement
ayant montré une quelconque efficacité sur l’infection D chronique est l’IFN. De nombreuses études se sont intéressées à
l’efficacité des analogues dans le traitement de l’hépatite delta. La
lamivudine, seule ou associée à l’IFN, ne permet pas d’augmenter
la réponse virologique [83] , tout comme la ribavirine et le famciclovir seuls ou avec l’IFN [84, 85] . Les essais ayant étudié l’utilisation
de l’entécavir ou du ténofovir sont tout aussi décevants.
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8-065-F-10 Hépatites virales
Des études pilotes ont ainsi montré que l’IFN-␣ à des doses de
2,5 à 7,5 MU/m2 trois fois par semaine pendant deux à 16 semaines
pouvait diminuer l’inflammation hépatique et la virémie. Le bénéfice histologique et virologique semble cependant être de courte
durée : l’arrêt du traitement s’associe de façon quasi constante à
une rechute. L’utilisation de durées prolongées de traitement par
l’IFN-␣ à des doses de 5 MU/m2 trois fois par semaine pendant
quatre mois, puis 3 MU/m2 trois fois par semaine pendant huit
mois, a permis, dans une étude contrôlée, d’obtenir une normalisation ou une diminution (de plus de 50 %) des transaminases
chez 42 et 26 % des patients traités à quatre et 12 mois de traitement mais chez seulement 3 % à un an après l’arrêt du traitement
contre respectivement 7,7 et 0 % chez les témoins. Bien que ce
schéma thérapeutique n’ait pas montré d’efficacité véritable antivirale, il permettait de diminuer l’inflammation hépatique [86] . Ces
résultats insuffisants ont conduit à proposer des schémas renforcés. En effet, dans une étude contrôlée, l’utilisation de posologies
de 9 MU trois fois par semaine pour 12 mois a permis d’obtenir une
normalisation des transaminases chez 71 % et une négativation
de la réplication delta chez 50 % après six mois de suivi postthérapeutique avec une amélioration histologique marquée [87] . Le
problème était que la réponse virologique n’était pas durable et
que la moitié seulement des patients ayant une réponse biologique
gardait une biologie normale dans le suivi. La posologie proposée
était donc de 9 MU trois fois par semaine pour 48 semaines. À ces
posologies, les effets indésirables sont nombreux et peuvent limiter la faisabilité du traitement. Enfin, l’IFN pégylé, dont on connaît
la supériorité sur l’IFN standard dans le traitement de l’hépatite B,
semble apporter des résultats encourageants. Les posologies utilisées hebdomadaires sont de 1,5 ␮g/kg pour l’IFN-␣ 2b et de 180 ␮g
pour l’IFN-␣ 2a.
Le traitement antiviral de l’hépatite delta apparaît donc relativement décevant même si :
• l’amélioration histologique chez des patients ayant parfois des
hépatopathies sévères est encourageante ;
• la possibilité rare de guérison avec élimination totale des virus D
et B avec séroconversion anti-HBs peut être espérée en cas de
traitement prolongé plusieurs années.
L’efficacité thérapeutique peut être surveillée par la négativation des IgM anti-VHD et par la négativation de l’ARN delta par
PCR quantitative, qui reste réservée à de rares laboratoires.
En cas de cirrhose décompensée, une transplantation hépatique
peut être proposée. La récidive sur le greffon est fréquente (70 %)
mais de meilleur pronostic que l’infection sur le foie natif ou que
la récidive liée au seul VHB. Une immunoprophylaxie comparable à celle précédemment énoncée est justifiée pour diminuer le
risque de récidive virale B après la greffe. La survie à cinq ans est
de l’ordre de 90 %. En cas de CHC, la meilleure stratégie thérapeutique est sans doute la transplantation hépatique qui traite à
la fois la tumeur et la cirrhose, avec un faible risque de récidive
tumorale à deux ans si la ou les tumeurs étaient de petite taille
(< 3 cm) ; l’exérèse chirurgicale, dans ces formes de petits carcinomes, permet une survie à deux ans comparable mais avec une
récidive tumorale fréquente (de l’ordre de 60 %) préjugeant d’une
moindre efficacité à moyen terme sur la survie que la transplantation hépatique.
Le meilleur traitement de l’hépatite virale delta reste le traitement préventif par la vaccination contre le VHB, les patients
protégés contre le VHB ne pouvant pas être infectés par le
VHD.
Traitement de l’hépatite chronique C
La révolution thérapeutique à laquelle on assiste aujourd’hui
dans le domaine du traitement de l’hépatite C est unique du fait
du développement et de l’arrivée sur le marché de nouveaux traitements oraux constamment plus efficaces et mieux tolérés.
Pourquoi traiter. L’infection virale C est la seule infection
virale chronique dont il soit possible de guérir : il n’y a pas de
réservoir viral et la réponse virologique prolongée (RVP) correspond à une guérison virologique : l’ARN viral devient et reste
indétectable dans le foie ou les cellules mononucléées [88] , il n’y
a pas de rechute tardive en l’absence de réinfection, même en
cas d’immunosuppression puissante, comme après chimiothérapie ou transplantation.
18
Les bénéfices hépatiques et extrahépatiques sont clairs :
disparition de l’asthénie dans deux tiers des cas si préexistante, normalisation de l’hypertransaminasémie, disparition des
adénopathies du pédicule cœliaque et des manifestations extrahépatiques (cutanées, articulaires, neurologiques, rénales) de
vascularite cryoglobulinémique. La RVP permet à la fibrose hépatique de se remodeler en l’absence de comorbidité hépatique
(surpoids, surconsommation d’alcool) et la meilleure illustration en est la réduction significative de la mortalité hépatique,
surtout en cas de cirrhose préexistante (quasi-disparition des
complications non carcinomateuses de la cirrhose et réduction
significative de l’incidence du CHC ou de sa récidive) en cas de
guérison virologique [89] . Remodelage et régénération hépatique
permettent d’espérer en cas de RVP une réversibilité, histologiquement prouvée, de la cirrhose qui s’accompagne d’une disparition
complète des événements hépatiques [90] . De larges cohortes de
mono-infectés VHC virémiques ou non virémiques [91] ou coinfectés VIH/VHC ayant une RVP ou non [92] ont montré une
réduction des mortalités globale, hépatique et extrahépatique
(cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou par cancer extrahépatique)
en cas de guérison.
Historique des traitements. Ces deux dernières décennies,
le traitement du virus de l’hépatite C a évolué avec un taux de
RVP qui a été multiplié par dix. Depuis 1997, une injection
sous-cutanée hebdomadaire d’IFN pégylé associée à la ribavirine augmentait l’efficacité thérapeutique et permettait de guérir
l’infection de 45, 85, 70 et 65 % des sujets infectés respectivement par un génotype 1, 2, 3 et 4. Avec cependant de nombreux
effets indésirables liés à l’IFN (syndrome pseudogrippal, troubles
neurocognitifs, immunostimulation de situations préexistantes
asymptomatiques – tuberculose, sarcoïdose, dysthyroïdie, diabète,
hypoplasie médullaire, etc.) ou à la ribavirine (éruptions cutanées,
prurit, toux, sécheresse cutanéomuqueuse, anémie, etc.), d’autant
plus fréquents que le traitement était prolongé de 24 (génotypes 2
et 3) à 48 (génotypes 1, 4, 5), voire 72 semaines (génotypes 1 avec
réponse virologique lente).
La meilleure connaissance des mécanismes d’entrée ou de
relargage du VHC au cours des années 2000 et la caractérisation des protéines virales impliquées dans la réplication du
VHC ont permis le développement d’antiviraux spécifiques du
VHC.
Des inhibiteurs de protéase, et notamment le télaprévir et le
bocéprévir, ont été les premiers mis sur le marché en France en
2011, permettant, en combinaison avec l’IFN et la ribavirine,
d’obtenir une fréquence plus élevée de guérison virologique (75 %
chez les sujets infectés par un génotype 1 naïfs de traitement
antérieur, 85 % chez les patients précédemment rechuteurs, environ 50 % chez les répondeurs partiels et seulement 30 % chez les
« répondeurs nuls » à un précédent traitement par IFN pégylé et
ribavirine) avec une réduction de 48 à 24 semaines de la durée du
traitement chez la moitié des patients [93] . La limite principale de
ces traitements était celle des effets indésirables, qui s’ajoutaient
à ceux liés au traitement classique : effets cutanés pour le télaprévir avec des rashs sévères dans 5 à 10 % des cas et anémie pour le
télaprévir ou le bocéprévir. Ces deux antiviraux oraux ont constitué la première étape de la révolution thérapeutique et restait le
traitement de référence des infections liées au génotypes 1 (1a et
1b principalement) en 2013, indispensable notamment chez les
patients ayant une cirrhose, une fibrose extensive ou une fibrose
intermédiaire mais des comorbidités hépatiques (surconsommation d’alcool, surpoids) qui favorisent une progression rapide de
la fibrose. Les progrès sont tellement rapides que ces trithérapies
ne sont déjà plus recommandées.
La vraie révolution est le développement de stratégies thérapeutiques combinant des antiviraux directs s’affranchissant de la
combinaison avec l’IFN pégylé et ses effets indésirables propres,
voire de la ribavirine [94] . Ces multithérapies orales ont l’avantage
d’être mieux tolérées, d’autoriser une prise moindre de comprimés
et une réduction de la durée des traitements de 24 à 12 semaines.
Surtout, ces combinaisons orales permettent d’espérer plus de
90 % de guérison chez des patients jamais traités mais aussi chez
des patients en échec de traitements antérieurs incluant même les
échecs à la trithérapie de première génération, par inhibiteurs de
protéase, IFN pégylé et ribavirine.
EMC - Maladies infectieuses
Hépatites virales 8-065-F-10
Les différentes classes thérapeutiques disponibles sont les inhibiteurs de la protéase NS3/4A (siméprévir, paritaprévir, etc.), les
inhibiteurs de NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, etc.) et
les inhibiteurs de la polymérase NS5B (sofosbuvir, dasabuvir,
etc.).
NS3A en clivant la polyprotéine en aval des sites suivants,
NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A et NS5A/NS5B, participe à
la production de protéines virales matures. NS4A a un domaine
transmembranaire dans sa partie N-terminale permettant d’ancrer
NS3 et donc la protéine NS3/4A au niveau de la membrane du
réticulum endoplasmique et joue ainsi un rôle de cofacteur de la
protéine NS3. Elle interagit également avec NS5A dont elle régule
la phosphorylation.
NS5A est connue pour être la protéine de résistance à l’IFN-␣.
Elle interagit avec la protéine kinase R (PKR) et induit la sécrétion
d’interleukine 8 (IL-8), cytokine pro-inflammatoire conduisant à
une inhibition des effets antiviraux de l’IFN-␣.
NS5B est l’ARN polymérase, ARN dépendante au centre de la
réplication du VHC. Les protéines NS5B s’organisent au sein d’un
complexe multimoléculaire de réplication (du fait d’interactions
directes avec les protéines NS3, NS4A et par l’intermédiaire de
celles-ci avec NS4B et NS5A) en oligomère fonctionnel au niveau
de la membrane du réticulum endoplasmique et synthétisent de
l’ARN de façon coopérative.
On ne peut aujourd’hui résumer l’ensemble des essais en
cours et leur efficacité, mais ces multithérapies orales de 12 à
24 semaines permettent à moyen terme de guérir tous les patients
car :
• elles ont une activité pangénotypique ;
• il n’y a pas de résistance croisée entre les différentes classes
d’antiviraux directs ;
• et de nouvelles molécules (troisième génération), voire de nouvelles cibles (inhibiteurs d’entrée, inhibiteurs du relargage) sont
en développement.
D’autres antiviraux, tels que les inhibiteurs de la cyclophilline,
les inhibiteurs d’entrée, les ARN anti-sens, voire la vaccinothérapie, permettent dans les situations non résolues, de dépasser une
non-réponse initiale à une première ligne de traitement. Le développement de ces antiviraux spécifiques du virus ou de l’hôte va
réduire la place de l’IFN, incluant l’IFN lambda (dont la tolérance
générale et hématologique est meilleure que celle de l’IFN-␣), dont
l’utilisation va disparaître. On ne peut cependant exclure qu’il
puisse garder une place en « rattrapage » d’échecs aux premières
ou deuxièmes lignes de traitements antiviraux.
Prise en charge de l’hépatite C en 2015 [77, 94] . Les recommandations concernant la prise en charge de l’hépatite C évoluent
actuellement très rapidement. L’actualisation des recommandations françaises (AFEF) et européennes (EASL) sont à consulter
sur leurs sites Internet. Du fait du coût des nouveaux traitements oraux de l’hépatite C, leur prescription est pour le moment
contrainte et limitée à des populations prioritaires et doit être
validée lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire. Les
conditions de remboursement des nouveaux traitements oraux du
VHC sont publiées au Journal officiel.
Évaluation préthérapeutique. Il est essentiel de rechercher
les autres causes de maladies chroniques du foie ou les facteurs aggravants de l’histoire naturelle de l’hépatite C. Ainsi, les
sérologies VHB et VIH doivent être réalisées. Une consommation d’alcool à risque ou un syndrome métabolique doivent être
dépistés et pris en charge. Une hémochromatose, une hépatite
auto-immune et une maladie cholestatique chronique doivent
être recherchées.
L’évaluation de la fibrose doit être réalisée à l’aide des méthodes
non invasives par mesure de l’élasticité hépatique par Fibroscan®
ou par test sanguin (Fibrotest® , Fibromètre® , Hépascore). Il n’est
plus recommandé d’effectuer de PBH au cours de l’hépatite C,
notamment en cas de discordance, sauf si son indication n’est
pas directement liée à l’hépatite C. Une cryoglobulinémie symptomatique doit être recherchée.
Modalité de traitement. L’accès à un traitement universel
pour tous les patients infectés chroniques par le VHC est un objectif à court terme dans le but d’éradiquer l’épidémie. Du fait des
contraintes actuelles, une priorisation de l’accès au traitement a
été mise en place. En 2015, le traitement est pris en charge pour
EMC - Maladies infectieuses
les patients avec une fibrose au moins F2 sévère ou, quel que soit le
stade de fibrose, avec une co-infection VIH, une cryoglobulinémie
mixte (II ou III) systémique et symptomatique ou un lymphome
B associé au VHC.
Le choix des molécules utilisées et la durée de traitement
dépendent du génotype, du stade de fibrose, de l’échec à des
traitements antérieurs et des interactions médicamenteuses avec
les traitements habituels du patient (les interactions médicamenteuses peuvent être consultées sur hep-druginteractions.org).
Le profil de tolérance des nouvelles combinaisons orales de
traitement de l’hépatite C est très bon et le taux de réponse virologique soutenue (RVS) est supérieur à 90 %.
En cas d’échec virologique, le génotypage des résistances du
virus peut être réalisé, puis un nouveau traitement par une autre
combinaison peut être débuté.
Après guérison, les patients initialement F3 ou F4 ou avec des
comorbidités hépatiques (syndrome métabolique, consommation
d’alcool à risque) doivent continuer à avoir un dépistage du CHC
semestriel.
Il faut noter que guérir de l’hépatite C ne confère pas
d’immunité protectrice. Une réinfection est possible si les facteurs
de risques de contamination persistent (poursuite de l’utilisation
de drogues intraveineuses, homosexuels masculins co-infectés
par le VIH avec pratiques sexuelles à risque [95] ). Chez ces
patients à risque, la charge virale du VHC doit être régulièrement
dosée.
Effets à long terme du traitement de l’hépatite virale C.
L’amélioration histologique est observée chez 94 % des patients
guéris et une normalisation histologique dans 62 % des cas [96] .
Un éventuel effet antifibrosant de l’interféron utilisé dans le traitement des hépatites était suggéré mais ne peut être attendu
avec les antiviraux directs. Le concept de la réversibilité des
cirrhoses, contredisant le dogme historique de l’irréversibilité,
est aujourd’hui admis (quelle que soit l’étiologie de la cirrhose)
puisqu’il est décrit une réversion de la cirrhose histologiquement
prouvée chez 10 à 30 % des patients traités, principalement répondeurs virologiques à long terme et tous ayant une cirrhose de
bon groupe (Child A). L’arrêt durable de la multiplication virale
permet en effet de réduire puis d’annuler l’activité nécroticoinflammatoire de l’hépatopathie et, à moyen terme, d’espérer une
régression de la fibrose, caractéristique des capacités régénératives du foie. La présence de comorbidités hépatiques (syndrome
métabolique et alcoolisation chronique) limite la capacité de
réversibilité : elles doivent être contrôlées.
Traitement de l’hépatite E
L’hépatite E chronique survenant essentiellement chez les
patients immunodéprimés, une réduction du traitement immunosuppresseur peut aboutir à une clairance spontanée du VHE
chez un tiers des patients.
De petites séries de patients traités ont montré que l’IFN pégylé,
la ribavirine ou la combinaison des deux molécules pouvaient
entraîner une réponse soutenue chez une forte proportion de
patients. Un traitement par ribavirine entre 600 et 800 mg/j pendant 12 semaines entraîne une réponse virologique soutenue chez
deux tiers des patients [58, 97, 98] .
Conclusion
La connaissance de l’épidémiologie, de la virologie et du traitement des hépatites virales n’a cessé de croître ces dernières
années. Cela permet aujourd’hui une meilleure prise en charge
diagnostique et thérapeutique des sujets ayant une hépatite aiguë
ou chronique. La définition de marqueurs « chronologiques » de
ces infections autorise une information éclairée des patients en
termes pronostiques mais aussi thérapeutiques, puisqu’en cas
d’hépatite aiguë virale B ou C, un traitement antiviral précoce peut
être proposé. Enfin, la meilleure définition des facteurs associés à
la progression de la fibrose jusqu’à la cirrhose dans les infections
chroniques hépatotropes permet des traitements prophylactiques
(abstinence d’alcool, correction des éléments d’un syndrome
métabolique ou des déficits immunitaires) et l’anticipation
des traitements antiviraux. Les progrès de la transplantation
19
8-065-F-10 Hépatites virales
hépatique doivent, dans un futur proche, s’accompagner de progrès dans le contrôle de la récidive virale qui vont permettre d’en
optimiser le pronostic à long terme.
“ Point fort
• Les hépatites virales sont fréquentes : un tiers de la
population mondiale a rencontré le VHB par exemple,
370 millions sont porteurs chroniques du VHB et
170 millions du VHC.
• Les risques principaux des hépatites sont observés au
stade aigu (hépatite fulminante avec une incidence de
1/1000 à 5/100 pour les VHA, VHE, VHB ou VHD) et au
stade chronique avec des complications hépatiques (cirrhose, CHC) et extrahépatiques (vascularites virales).
• Le diagnostic d’une hépatite virale (aiguë ou chronique)
est habituellement simple, fondé sur des critères sérologiques et virologiques. Le suivi pour l’évolution spontanée
(guérison ou chronicité) ou sous traitement repose sur les
mêmes outils virologiques.
• L’impact d’une infection chronique repose sur une
biopsie hépatique, des tests biochimiques (Fibrotest® par
exemple) ou morphologiques (élastométrie).
• Toute fibrose significative justifie un traitement antiviral
afin d’obtenir une guérison (VHC, VHD) ou une virosuppression durable (VHB, VHD). La virosuppression permet
d’annuler toute activité nécrotico-inflammatoire, ce qui
autorise la réversibilité de la fibrose et donc la guérison
progressive de l’hépatopathie.
Déclaration d’intérêts : S. Pol déclare : membre de Board : BMS, Boehringer Ingelheim, Tibotec/Janssen-Cilag, Gilead, Roche, Merck/Schering-Plough,
Sanofi, Abbott, GSK, Vertex. Orateur : GSK, BMS, Boehringer Ingelheim,
Tibotec/Janssen-Cilag, Gilead, Roche, Schering-Plough. Bourses : BMS, Gilead,
Roche, Merck/Schering-Plough ;
A. Laurain déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article ;
Les autres auteurs n’ont pas transmis de liens d’intérêts en relation avec cet
article.
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A. Laurain.
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Département d’hépatologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Inserm U-818 et UMS20, Institut Pasteur, Université Paris Descartes, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Laurain A, Vallet-Pichard A, Corouge M, Pol S. Hépatites virales. EMC - Maladies infectieuses 2016;13(2):1-22
[Article 8-065-F-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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