Hépatites virales

8-065-F-10
Hépatites virales
A. Laurain, A.
Vallet-Pichard, M. Corouge, S. Pol
En 20 ans, les progrès dans la connaissance des hépatites virales ont été considérables. L’alphabet des
virus
hépatotropes s’est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus C, D, E et G dont les génomes ont
été
caractérisés, permettant de définir différents types, sous-types ou isolats, dont l’importance en termes
de
physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux a été récemment établie. Cette liste n’est pas
exhaustive
puisqu’il existe des virus non A, non B, non C, non D, non E, non G responsables d’hépatites
aiguës
ou chroniques pour lesquelles il n’existe pas de marqueur en routine. Les techniques sensibles
d’amplification
génomique ont permis d’identifier de nouveaux virus, appelés transfusion-transmitted
virus
(TTV) ou SEN-virus dont l’importance physiopathologique est modeste, voire nulle. Les connaissan-
ces
épidémiologiques, virologiques et thérapeutiques en matière d’hépatites virales n’ont cessé de croître,
permettant
aujourd’hui de mieux prendre en charge de manière diagnostique et thérapeutique des sujets
ayant
une hépatite aiguë ou chronique. L’identification de marqueurs « chronologiques » des infections
virales
hépatotropes permet d’informer mieux les patients en termes non seulement pronostiques, mais
aussi
en termes de réponse thérapeutique, si un traitement antiviral est indiqué. Enfin, l’identification
des
facteurs associés à la progression de la fibrose jusqu’à la cirrhose dans les infections chroniques
hépatotropes
permet de mettre en place les meilleurs traitements prophylactiques (abstinence d’alcool,
correction
des déficits immunitaires) et d’anticiper les traitements antiviraux. Les progrès en matière de
transplantation
hépatique et de thérapeutiques antivirales pour limiter l’impact de la récidive virale sur le
greffon
devraient permettre d’optimiser le pronostic médiocre des cirrhoses virales actives et du carcinome
hépatocellulaire
(CHC).
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : Hépatite aiguë ; Hépatite fulminante ; Hépatite chronique ; Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ;
Virus
des hépatites A, B, C, D, E et G ; Interféron-␣ ; Analogues nucléos(t)idiques du VHB ;
Antiviraux
directs du VHC
Plan
■Introduction
1
■Épidémiologie,
diagnostic et histoire naturelle des hépatites
virales
2
Infection
par le virus de l’hépatite A 2
Infection
par le virus de l’hépatite B 3
Infection
par le virus de l’hépatite C 5
Infection
par le virus de l’hépatite delta 7
Infection
par le virus de l’hépatite E 7
Infection
par le virus de l’hépatite G 8
Autres
infections virales non A–non G 8
■Symptomatologie
des hépatites virales aiguës 8
Formes
cliniques 8
Diagnostic
paraclinique 10
■Symptomatologie
des hépatites virales chroniques 12
Présentation
clinique 12
Vascularites
et pathologies à complexes immuns circulants 12
Diagnostic
paraclinique 13
■Traitement
des hépatites virales 14
Traitements
prophylactiques 14
Traitement
curatif des hépatites virales 15
■Conclusion
19
Introduction
Toute infection peut s’accompagner d’anomalies biologiques
hépatiques.
Le terme « hépatite virale » doit être réservé aux mala-
dies
associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme avec,
comme
manifestation prédominante, une hépatite clinicobiolo-
gique.
Aux
infections virales B qui étaient à tort considérées comme
un
problème ne concernant que des populations à risque (repré-
sentant
néanmoins 375 millions de sujets dans le monde), se sont
additionnées
les infections virales C qui posent un problème ubi-
quitaire
touchant 170 millions de personnes, pour lesquelles, dans
un
quart des cas, aucun facteur de risque viral n’est objectivé. Les
EMC - Maladies infectieuses 1
Volume 13 > n◦2
> mai 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1166-8598(16)61448-5
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 30/10/2016 par Universite Lyon I Claude Bernard (19411). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.

8-065-F-10 Hépatites virales
hépatites virales sont aujourd’hui un problème majeur de santé
publique.
Les
rapides progrès dans leurs stratégies diagnostiques et théra-
peutiques
rendent illusoire tout texte qui se voudrait exhaustif.
Le
but de ce chapitre a été principalement de résumer les données
récemment
acquises sur l’épidémiologie, le diagnostic, l’évolution
et
le traitement des hépatites virales. Le pari est dorénavant
double
: améliorer les prises en charge curatives des hépatites
virales
et développer les prophylaxies en favorisant par exemple
les
recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de
l’hépatite
C (VHC) qui, à l’instar du vaccin contre le virus de
l’hépatite
B (VHB), permet de prévenir la cirrhose et le carcinome
hépatocellulaire
(CHC) qui est, en fréquence, le cinquième cancer
mondial.
Épidémiologie, diagnostic
et
histoire naturelle des hépatites
virales
Infection par le virus de l’hépatite A
Données virologiques
Particules virales
Le
virus de l’hépatite A (VHA) est un virus à acide ribonucléique
(ARN)
simple brin de polarité positive, sans enveloppe, apparte-
nant
à la famille des Picornaviridae et au genre hépatovirus.
Cycle
de réplication
Le
VHA a un tropisme uniquement hépatocytaire : la pénétra-
tion
se fait à travers la barrière gastro-intestinale. Après fixation
du
virus à son récepteur cellulaire HuHAVcr-1 [1], la particule virale
est
internalisée et l’ARN positif est libéré dans le cytoplasme. Il est
traduit
en une polyprotéine qui est ensuite clivée. Au niveau des
complexes
de réplication, le génome viral est traduit en ARN de
polarité
négative qui sert de matrice à l’ARN polymérase, ARN
dépendante
du virus. Le génome ainsi répliqué est ensuite encap-
sidé
et les virions sont relargués dans les canaux biliaires puis
excrétés
dans les selles [2].
Physiopathologie
(Fig. 1)
Le
temps d’incubation varie entre deux à six semaines. La pré-
sence
du virus dans les selles et le sang est brève et débute avant les
signes
d’hépatite clinicobiologiques. L’excrétion fécale est intense
puisqu’on
détecte à la phase aiguë jusqu’à 10ˆ9/ml particules
virales
dans les selles contre 10ˆ5/ml dans le sérum et 10ˆ3/ml
dans
la salive. Le virus n’est pas excrété dans les urines ou dans
les
sécrétions vaginales.
Le
VHA est peu pathogène vis-à-vis des hépatocytes. La cytolyse
hépatique
observée au cours de l’hépatite A serait liée à l’immunité
à
médiation cellulaire, à l’instar de celle observée au cours de
l’hépatite
B.
Semaines
Contage
Hépatite symptomatique
Présence de virus dans
le sang et les selles
91263
IgM anti-VHA
IgG anti-VHA
Figure 1. Évolution de l’hépatite virale A (VHA). IgM : immunoglobu-
lines
M ; IgG : immunoglobulines G.
Diagnostic
En clinique, seuls sont utilisés les marqueurs de la réponse
immunitaire.
Les immunoglobulines (Ig) M anti-VHA appa-
raissent
dès le début des symptômes clinicobiologiques et signent
le
caractère récent de l’infection. On ne doit pas méconnaître que,
dans
10 % des cas, le taux initial d’IgM anti-VHA peut être néga-
tif,
justifiant un contrôle sérologique environ trois semaines plus
tard,
en cas de forte probabilité d’hépatite virale A et en l’absence
d’autre
cause retrouvée.
La
présence des IgG anti-VHA isolés témoigne d’une rencontre
ancienne
avec le VHA et ne peut en aucune fac¸on rendre compte
d’une
hépatite aiguë. Leur présence signe une immunité durable
et
efficace.
Le
dosage des anticorps totaux (IgM et IgG) peut être utilisé
dans
le cadre d’une sérologie prévaccinale, utile chez les plus de
40
ans (séroprévalence supérieure à 50 %).
Épidémiologie
Prévalence et incidence
Les
infections par le VHA sont d’autant plus fréquentes et plus
précoces
que le niveau d’hygiène est bas. On distingue ainsi trois
zones
: de haute endémicité (type Afrique du Nord, Indonésie,
Communauté
des États indépendants [CEI]), d’endémicité inter-
médiaire
(Hong Kong, Singapour, Europe du Sud) ou d’endémicité
faible
(Suisse, Scandinavie, Allemagne). L’incidence de l’hépatite A
évolue
de fac¸on cyclique par grandes épidémies à intervalles régu-
liers
tous les cinq à dix ans dans les pays développés. Un pic
saisonnier
en fin d’automne/début d’hiver est décrit dans certains
pays
au climat tempéré [3–5].
En
France, avec l’amélioration des conditions d’hygiène, la
séroprévalence
a fortement diminué comme en témoignent les
enquêtes
chez les recrues du service national : 50 % en 1978
à
10 % en 1997 [6]. Cela explique la modification récente de
l’épidémiologie
du VHA. Les hépatites aiguës A étant d’autant
plus
symptomatiques que l’âge est élevé, les voyages dans les
zones
d’endémie ayant augmenté en fréquence, les formes symp-
tomatiques
sont aujourd’hui plus fréquemment observées [7–10].
Maladie
à déclaration obligatoire, 915 cas d’hépatite A aiguë ont
été
déclarés en France en 2013 [11].
Modes
de transmission
Le
VHA est transmis par voie entérale, principalement par
contamination
des aliments et de l’eau par les matières fécales
infectées.
En cas de source commune, les épidémies sont le plus
souvent
limitées dans le temps (quatre à six semaines), mais
peuvent
être à l’origine de cas secondaires dans la commu-
nauté
par transmission directe interhumaine. Sa résistance aux
agents
physiques et chimiques lui confère une survie prolon-
gée
dans l’environnement puisqu’il faut 20 minutes à 121 ◦C
(autoclave)
pour l’inactiver [12]. Il n’y a pratiquement pas de trans-
mission
du virus par les sécrétions. Les populations à risque
connus
sont : les voyageurs en zone d’endémie, les toxico-
manes
intraveineux, les homosexuels masculins, le personnel
de
santé, les groupes de jeunes enfants et d’handicapés men-
taux
et les personnes âgées vivant en résidence. Le risque
de
transmission parentérale (notamment par transfusion) est
très
faible bien qu’une virémie VHA puisse être détectée
dans
le plasma pendant plusieurs jours, habituellement avant
l’apparition
de l’ictère. Aucun cas de transmission sexuelle (à
l’exception
des contacts oro-anaux) ou maternofœtale n’a été
décrit.
Histoire naturelle
Chez l’enfant de moins de 6 ans, les formes asymptomatiques
d’hépatite
A sont les plus fréquentes (70 %) [13]. Pour les enfants
plus
âgés et chez les adultes, la proportion de formes sympto-
matiques
augmente avec l’âge. Un ictère est présent dans plus de
70
% des cas à l’âge adulte [14]. La sévérité de l’hépatite A augmente
avec
l’âge. Il n’y a pas de portage chronique du VHA ni d’hépatite
chronique
liée au VHA.
2EMC
- Maladies infectieuses
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 30/10/2016 par Universite Lyon I Claude Bernard (19411). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.

Hépatites virales 8-065-F-10
Infection par le virus de l’hépatite B
Données virologiques
Particules virales
Le
VHB est un virus à acide désoxyribonucléique (ADN)
appartenant
au groupe des hepadnavirus [15]. L’ADN du VHB est
partiellement
bicaténaire et mesure 3,2 kb. Il comporte quatre
phases
de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même
organisation
transcriptionnelle. On distingue quatre gènes prin-
cipaux
:
•
gène préS/S codant pour trois protéines de surface (S ou pro-
téine
majeure, préS2/S ou protéine moyenne et préS1/préS2/S
ou
grande protéine) ;
•
gène préC/C codant pour l’antigène (Ag) HBe excrété et l’AgHBc,
protéine
cytoplasmique non excrétée ;
•
gène Pol codant pour la polymérase virale ;
•
gène X codant pour la protéine X qui possède une fonction
transactivatrice
sur des promoteurs VHB et hétérologues.
Les
particules virales identifiées dans le sérum d’un sujet
infecté
sont schématiquement de deux types : particules infec-
tieuses
sphériques de 42 nm (particules de Dane) qui constituent
le
virion complet et des enveloppes vides de 22 nm non
infectieuses,
produites en excès par rapport aux particules de
Dane.
Le
VHB comporte une enveloppe externe lipoprotéique portant
les
déterminants de l’antigène de surface ou AgHBs qui entoure
une
nucléocapside de 27 nm. L’AgHBs est une protéine complexe
et
des variations dans sa composition ont permis de décrire dif-
férents
sous-types ou génotypes du virus dont la répartition est
variable
suivant les pays. Deux antigènes sont trouvés dans la
nucléocapside
: l’AgHBc et l’AgHBe. La diversité génomique du
VHB
a été récemment révélée par les progrès de la virologie molé-
culaire.
Aux classiques variants sérologiques se sont substitués des
génotypes,
de A à G. S’il n’y a pas de démonstration définitive
d’une
pathogénie plus marquée de tel ou tel génotype, la distri-
bution
géographique varie (génotypes B et C principalement en
Asie
; génotypes A et D en Europe) ; les génotypes D sont plus sou-
vent
associés à la sélection de mutants pré-C et les génotypes A
sont
plus sensibles à l’action de l’interféron (IFN).
Cycle
de réplication
Le
récepteur Na+-taurocholate cotransporting (NTCP) a été récem-
ment
identifié (2012) comme permettant l’entrée du VHB dans
l’hépatocyte [16].
Après pénétration dans la cellule, le génome du
virus
va se localiser dans le noyau où l’ADN partiellement bica-
ténaire
va devenir un ADN double brin circulaire fermé de fac¸on
covalente
qu’on appelle ADN circulaire clos de fac¸on covalente
(ADNccc).
Cet ADNccc sert de matrice à la transcription des ARN
messagers
(ARNm) qui vont ensuite être traduits. Une première
voie
va aboutir à la sécrétion immédiate de protéines comme
l’AgHBe
et à la sécrétion des protéines d’enveloppe sous forme
d’enveloppes
vides. Une seconde voie va aboutir à la forma-
tion
de virions infectieux où l’ARN dit « prégénomique » est alors
encapsidé
et rétrotranscrit. La reverse transcription de l’ARN pré-
génomique
est initiée par une « protéine terminale » codée par le
gène
Pol, permettant la synthèse du brin (–) d’ADN qui sert de
matrice
à la fabrication du brin (+) grâce à l’activité ADN polymé-
rase
de la polymérase virale.
Il
y existe une possible intégration du génome viral dans
le
génome de l’hôte. Cette intégration n’est pas nécessaire
à
la réplication virale mais peut contribuer aux mécanismes
d’oncogenèse [17].
Physiopathologie
La
physiopathogénie de l’hépatite B est essentiellement immu-
nomédiée.
La réponse immunitaire, en particulier cellulaire,
induit
la nécrose hépatocytaire par reconnaissance des antigènes
viraux
exprimés sur la membrane des hépatocytes [15,
18].
Ces méca-
nismes
pathogéniques où l’interaction hôte-virus a un rôle central
rendent
compte de la diversité de présentation de cette hépa-
tite [19].
Le
tropisme du VHB est principalement hépatocytaire. Cepen-
dant,
des techniques d’hybridation ont clairement identifié des
séquences
virales B dans le pancréas, la peau, le sperme, le rein ou
les
cellules mononucléées du sang périphérique ; cependant, les
formes
de réplication sont absentes ou très minoritaires dans les
cellules
non hépatocytaires.
Diagnostic
La présence de l’AgHBs témoigne de l’infection en cours. Il est
détecté
environ trois semaines avant les signes cliniques et dis-
paraît
généralement dans le mois suivant en cas de guérison ;
sa
persistance au-delà de deux mois fait craindre le passage à la
chronicité
de l’infection virale. L’hépatite chronique se définit tra-
ditionnellement
par la persistance de l’AgHBs pendant plus de six
mois
d’évolution.
La
présence des anticorps (Ac) anti-HBs témoigne d’une
guérison–protection
(spontanée ou par vaccination). Ils protègent
en
règle générale l’individu contre une nouvelle infection par le
VHB
(réalisant ainsi une immunisation active). Les anticorps anti-
HBs
apparaîssent environ un à trois mois après la disparition de
l’AgHBs [15].
Ils persistent le plus souvent dix ans après la guéri-
son
d’une hépatite B mais sont parfois fugaces et disparaissent en
quelques
mois.
L’AgHBc
étant essentiellement situé dans la capside virale,
il
n’est pas détecté dans le sérum par les techniques radio-
immunologiques
standard. En revanche, il est très immunogène
et
induit la synthèse précoce et importante d’anticorps anti-HBc
de
type IgM puis IgG. La présence des anticorps anti HBc témoigne
d’un
contact avec le virus. Ils apparaissent dès le début de la symp-
tomatologie
et persiste pendant la phase d’infection aiguë puis
pendant
la phase de guérison. Les Ac anti-HBc de type IgM évoque
une
primo-infection ou une réactivation et peuvent persister plu-
sieurs
mois. L’intérêt de la recherche des anticorps anti-HBc est de
diagnostiquer
l’hépatite B pendant la « fenêtre » sérologique, une
période
schématiquement située entre les deuxième et quatrième
mois
après le début des signes cliniques où l’AgHBs a disparu et
où
les anticorps anti-HBs ne sont pas encore détectés. Dans cette
situation,
seul l’anticorps anti-HBc (de classe IgM) témoigne de
l’infection
par le VHB.
L’AgHBe,
dans les infections aiguës liées à un virus sau-
vage,
apparaît peu avant l’ictère et disparaît rapidement après
le
début des signes cliniques ; l’anticorps anti-HBe apparaît plus
précocement
que l’anticorps anti-HBs. Au stade d’une hépatite
aiguë
banale, la recherche de l’AgHBe et de l’anticorps anti-HBe
n’apporte
cependant pas de renseignement supplémentaire.
La
recherche et la quantification de l’ADN sérique du virus est
très
utile pour le diagnostic et le suivi des patients porteurs chro-
niques.
Épidémiologie
Prévalence et incidence
Le
VHB est responsable d’une maladie infectieuse largement
répandue
dans le monde : on estime à environ 375 millions le
nombre
de porteurs chroniques du VHB sur le globe. On distingue
schématiquement
: des régions à forte prévalence de l’AgHBs
(Afrique,
Asie du Sud-Est) où 5 à 15 % de la population sont por-
teurs
chroniques du VHB ; des régions à prévalence intermédiaire
où
2 à 5 % de la population générale sont porteurs chroniques
du
VHB (Italie, Afrique du Nord, Espagne du Sud, Grèce, Japon)
et
des régions de prévalence faible (Europe du Nord et États-
Unis)
où 0,3 % de la population générale est porteur chronique
de
l’AgHBs [15].
Une
évaluation de la prévalence de l’AgHBs en France a été
réalisée
en 2003 à 2004 chez les assurés sociaux par l’Institut de
veille
sanitaire (InVS). Il en ressort que 0,67 % de la population
franc¸aise
(soit environ 300 000 Franc¸ais)
a une infection chro-
nique
par le VHB et la moitié l’ignore. La prévalence est plus élevée
chez
les hommes (1,2 %) que chez les femmes (0,19 %) et en cas
de
naissance hors de France. Entre 2004 et 2007, l’InVS a estimé
l’incidence
de l’hépatite aiguë symptomatique à 675 nouveaux cas
par
an. L’hépatite B aiguë est une maladie à déclaration obliga-
toire.
Modes
de transmission
La
transmission du VHB est principalement parentérale,
sexuelle
et maternofœtale [15]. Elle est liée aux injections
EMC - Maladies infectieuses 3
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 30/10/2016 par Universite Lyon I Claude Bernard (19411). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.

8-065-F-10 Hépatites virales
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
“Guérison”
108
107
106
105
104
103
102
10
UI/ml
CV élevées
CV intermédiaires
CV basses
CV indétectables
AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage)
AgHBs+, AgHBe-AcHBe+(mutant)
AgHBs+, AgHBe-AcHBe+
AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+
AcHBc+, AcHBs-
AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage)
Maturation de l’immunité
Figure 2. Histoire naturelle de l’infection virale B. Ag : anti-
gène
; Ac : anticorps ; CV : charge virale.
parentérales (transfusions sanguines, usage de drogues intravei-
neuses,
hémodialysés), aux relations sexuelles avec une personne
infectée
par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors
de
la délivrance en cas de transmission mère–enfant. Une trans-
mission
horizontale intrafamiliale peut aussi être observée. D’une
manière
générale, le VHB est transmis par les sécrétions et par le
sérum.
La durée d’incubation varie de un à trois mois.
Lorsqu’on
étudie la répartition des porteurs chroniques du VHB
en
France, on peut distinguer de grandes variations de fréquence :
l’hépatite
B est particulièrement fréquente chez les toxicomanes,
chez
les homosexuels et chez les prostituées. Ces « populations
à
risque »sont les mêmes que pour l’infection par le VIH : envi-
ron
90 % des sujets infectés par le VIH ont également été exposés
au
VHB puisqu’ils ont des anticorps (anti-HBs et anti-HBc) qui
témoignent
d’une infection antérieure ; de plus, environ 10 % des
sujets
infectés par le VIH sont AgHBs positifs et donc infectés par
le
virus B.
La
transmission verticale du VHB est un facteur très important
de
la dissémination du virus dans des régions comme l’Asie. Cette
transmission
peut être secondaire à une hépatite aiguë au troi-
sième
trimestre de la grossesse ou en période néonatale ou lors
d’une
grossesse chez une femme infectée chronique. Ce risque de
transmission
est d’autant plus fort que la mère a des signes de mul-
tiplication
du virus B : AgHBe, ADN du VHB dans le sérum. D’où
l’importance
de la recherche systématique de l’AgHBs au cours du
sixième
mois de grossesse et de la prévention de l’hépatite chez les
nouveau-nés
de mères porteuses de l’AgHBs (immunoglobulines
et
vaccination).
Histoire naturelle (Fig. 2)
Après
une hépatite aiguë, ictérique dans environ 10 % des cas,
la
guérison est la règle, à l’exception des hépatites fulminantes
(1
% environ) ou chroniques.
D’une
fac¸on générale, le portage chronique du virus survient
dans
l’évolution d’environ 5 à 10 % des hépatites aiguës B de
l’adulte
; il est beaucoup plus fréquent chez le nouveau-né (jusqu’à
90
% des cas) et chez les patients immunodéprimés (hémodialysés,
transplantés
et autres patients sous immunosuppresseurs, patients
infectés
par le VIH). Les hommes deviennent plus souvent por-
teurs
chroniques du virus que les femmes, dans un rapport de 4/1
environ.
Soixante-dix
pour cent des porteurs chroniques du VHB déve-
loppent
une hépatite chronique dont 20 % évoluent vers la
cirrhose [20,
21].
Celle-ci expose, particulièrement chez le sujet de
sexe
masculin, à un risque annuel de développement d’un CHC
de
l’ordre de 3 à 5 %[15].
L’histoire
naturelle de l’hépatite B chronique est un processus
dynamique.
Elle peut être schématiquement divisée en plusieurs
phases
qui ne sont pas forcément séquentielles [22].
La
phase de tolérance immune est caractérisée par un AgHBe
positif,
un taux très élevé d’ADN viral sérique, des transaminases
normales,
la quasi absence d’activité nécrotico-inflammatoire
au
niveau hépatique et la quasi absence de progression vers la
fibrose [21,
23–25].
Cette première phase est fréquente et prolongée
chez
les patients contaminés en période périnatale. Du fait de la
virémie
élevée, ces patients sont hautement contagieux.
La
phase de clairance immune avec hépatite chronique est
caractérisée
par la présence de l’AgHBe, une charge virale éle-
vée
(mais inférieure à celle observée lors de la phase de tolérance
immune),
des transaminases élevées de manière fluctuante, des
lésions
histologiques d’hépatite active et une progression rapide
de
la fibrose [21,
23–26].
Cette phase peut durer de plusieurs semaines
à
plusieurs années et s’achève par la séroconversion AgHBe/anti-
HBe.
Cette séroconversion spontanée, parfois bruyante, voire
fulminante,
coïncide généralement avec la constitution de la cir-
rhose.
La
phase de portage inactif peut survenir après la séroconver-
sion
AgHBe/anti-HBe. Elle est caractérisée par la présence des
anticorps
anti-HBe, des transaminases normales et une charge
virale
faible. Pour affirmer le portage inactif, un suivi minimum
d’un
an est nécessaire avec un dosage des transaminases et de
la
charge virale tous les trois ou quatre mois. Les transaminases
doivent
être strictement normales et la charge virale inférieure à
2000
UI/ml et au maximum inférieure à 20 000 UI/ml [22]. Enfin,
l’absence
d’infection associée par les virus de l’hépatite D (VHD)
ou
C[27,
28] doit
être vérifiée. Les patients avec une charge virale
inférieure
à 2000 UI/ml et avec des transaminases élevées doivent
bénéficier
d’une biopsie hépatique à la recherche d’une autre cause
d’atteinte
hépatique. Chez les patients porteurs inactifs du VHB,
la
clairance de l’AgHBs est de 1 à 3 % par an. Le risque de CHC per-
siste [29–31].
Ils doivent être suivis à vie (transaminases tous les six
mois
et charge virale régulière), particulièrement ceux avec une
charge
virale supérieure à 2000 UI/ml, afin de ne pas méconnaître
une
hépatite chronique liée à un virus mutant. Tant que l’AgHBs
est
présent, des «réactivations »,
c’est-à-dire des reprises de la mul-
tiplication
virale, sont possibles, spontanées ou favorisées par une
immunosuppression.
La
phase d’hépatite chronique B avec AgHBe négatif peut surve-
nir
après la séroconversion AgHBe/anti-HBe ou après des années,
voire
des décennies de portage inactif. Elle est caractérisée par un
AgHBe
négatif, une fluctuation des taux de transaminases et de
la
charge virale et par une hépatite active [26,
32, 33].
Cette phase est
4EMC
- Maladies infectieuses
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 30/10/2016 par Universite Lyon I Claude Bernard (19411). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.

Hépatites virales 8-065-F-10
Tableau 1.
Interprétation
courante des marqueurs sérologiques de l’infection virale B.
AgHBS Ac anti-HBs Ac anti-HBc AgHBe Ac anti-HBe Charge virale Transaminases Interprétation
Positif Infection
en cours
Négatif Positif Positif Infection résolutive
Négatif Positif Négatif Vaccination ou infection ancienne résolutive avec
clairance
des Ac anti-HBc
Négatif Négatif Positif Infection ancienne résolutive avec clairance des Ac
anti-HBs
ou « fenêtre sérologique » d’une infection aiguë
Positif
Négatif Positif Positif Négatif Très élevée Normales Immunotolérance
Positif Négatif Positif Positif Négatif Élevée Élevées Clairance immune avec hépatite chronique
Positif
Négatif Positif Négatif Positif < 2000 Ui/Ml Normales Portage inactif (à vérifier tous les trois à quatre mois sur
un
an)
Positif Négatif Positif Négatif Positif Fluctuante Fluctuantes Infection virale chronique (mutant pré-C)
Ag : antigène ; Ac : anticorps.
liée à la multiplication de virus mutants pré-C n’exprimant plus
ou
peu l’AgHBe. Cette phase est à haut risque de progression vers
la
cirrhose et le CHC d’où l’intérêt de différencier les patients por-
teurs
inactifs des patients avec une hépatite B chronique AgHBe
négatif,
mais cela est parfois difficile en pratique.
La
phase de clairance de l’AgHBs est caractérisée par la perte de
l’AgHBs.
Un faible taux de réplication virale peut persister avec
un
ADN du VHB détecté dans le foie [34] mais le plus souvent la
charge
virale est indétectable. Une réactivation est possible chez
ces
patients en cas d’immunosuppression [35,
36].
L’apparition d’un
CHC
est toujours possible, notamment s’il existait une cirrhose
avant
la perte spontanée de l’AgHBs.
Interprétation courante des marqueurs
d’infection
par le virus de l’hépatite B (Tableau 1)
L’interprétation
des marqueurs usuels d’infection par le VHB est
la
suivante [15] :
•
AgHBs, anti-HBs et anti-HBc négatifs : absence de rencontre
antérieure
avec le virus (cela justifie une vaccination) ;
•
Ac anti-HBs positifs isolés : réponse efficace à une vaccination
contre
le VHB mais peut aussi correspondre à une infection
ancienne
et guérie avec clairance spontanée des anti-HBc ;
•
Ac anti-HBs positifs et anti-HBc positifs : protection immuni-
taire
conférée par une infection ancienne et guérie, souvent
passée
inaperc¸ue ;
•
anti-HBc positifs isolés : correspond le plus souvent à une infec-
tion
ancienne et guérie avec clairance spontanée des anti-HBs et
exceptionnellement
à la phase de « fenêtre sérologique » d’une
hépatite
aiguë (le plus souvent associée à une hypertransami-
nasémie)
;
•AgHBs
positifs : infection par le VHB. Les tests sérologiques (IgM
anti-HBc,
AgHBe, anti-HBe, ADN du VHB, transaminases), voire
la
biopsie hépatique, ou les tests non invasifs de fibrose, selon
le
contexte, permettent de trancher entre infection aiguë et
chronique,
multiplication virale persistante ou non, hépatite
chronique
et portage inactif.
Infection par le virus de l’hépatite C
Le virus de l’hépatite C a été identifié en 1988 [37,
38] comme
étant
responsable de la majorité des hépatites « non A–non B » à
transmission
parentérale.
Données virologiques
Particules virales
Le
VHC est un virus enveloppé ayant un génome de
type
ARN de polarité positive de 9,5 kb. Il appartient à la
famille
des Flaviviridae. Le génome code pour une polyprotéine
d’environ
3000 aminoacides, qui, après maturation co- et post-
traductionnelle,
aboutit à la formation de protéines matures
structurales
et non structurales. Les protéines structurales incluent
la
protéine de capside Core et les glycoprotéines d’enveloppe E1
et
E2. La protéine p7, qui n’est pas retrouvée dans les virions,
jouerait
cependant un rôle important pour l’assemblage du virus.
Les
protéines non structurales, intervenant dans la maturation
de
la polyprotéine et dans la réplication virale comprennent
l’autoprotéase
NS2, la protéase/hélicase NS3 et son cofacteur
NS4A,
NS4B et NS5A de fonction mal définie et l’ARN polymérase,
ARN
dépendante NS5B [39].
Le
taux de mutation des séquences nucléosidiques est d’environ
1,5
× 10−3/site/an. Cette variabilité génomique a permis de distin-
guer
différents types, sous-types et isolats du VHC. Ainsi, il existe
au
moins sept génotypes principaux (numérotés de 1 à 7), séparés
en
sous-types auxquels sont attribuées des lettres (par exemple :
1a,
1b, 2a, 2b, 2c, 3a, etc.). La distribution des différents génotypes
varie
selon les zones géographiques et selon les facteurs de risque
de
contamination [40].
Certains
arguments expérimentaux et cliniques suggèrent une
absence
de protection croisée entre les différentes souches virales,
ce
qui pose des problèmes pour le développement d’un futur vac-
cin.
Cycle
de réplication
Le
virus pénètre dans l’hépatocyte via une association de plu-
sieurs
récepteurs membranaires (CD81 notamment) dont certains
sont
impliqués dans le métabolisme des lipides [41]. Après interna-
lisation,
l’ARN génomique est relargué dans le cytoplasme. Cet
ARN
est traduit en une polyprotéine virale. La réplication du
génome
viral se fait au sein de complexe de réplication contenant
des
protéines non structurales du virus et des protéines cellu-
laires [42].
Il n’y a pas d’intermédiaire ADN ; la multiplication se
fait
à partir d’un brin ARN (–) (dont la présence signe la réplica-
tion
virale) en un brin (+). Contrairement au VIH ou au VHB, la
réplication
du VHC est uniquement cytoplasmique et n’intéresse
pas
le noyau cellulaire, il n’y a pas d’intégration du génome viral
dans
l’ADN de l’hôte. Une partie des virions est sécrétée associée
aux
lipoprotéines sous forme de lipoviroprotéine [43].
Physiopathologie
de l’infection virale C et tropisme viral
Un
effet cytotoxique direct du virus semble possible
mais
non démontré si ce n’est dans de rares situations
d’immunosuppression.
L’infection chronique se développe
malgré
une forte réponse immune polyclonale humorale et
cellulaire
: la réponse lymphocytotoxique spécifique n’est pas
associée
à la clairance virale. Il a été mis en évidence que le
polymorphisme
génétique de l’hôte près du gène IL28B est
associé
à une différence dans la réponse au traitement par IFN
pégylé/ribavirine
et dans la clairance spontanée du virus chez
les
patients infectés par le VHC de génotype 1[44]. L’existence
d’un
génotype de type CC versus non CC est le meilleur facteur
prédictif
préthérapeutique de réponse virologique soutenue au
traitement
par IFN pégylé/ribavirine.
En
dehors des hépatocytes, et par analogie avec les flavivirus et
pestivirus,
le VHC infecte les cellules mononucléées qui peuvent
constituer
un réservoir viral pour la récidive infectieuse après
transplantation
hépatique. Il existe une compartimentalisation
du
VHC avec des quasi-espèces différentes aux différents sites de
multiplication
virale analysés.
EMC - Maladies infectieuses 5
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 30/10/2016 par Universite Lyon I Claude Bernard (19411). Il est interdit et illégal de diffuser ce document.