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D OSSIER
thématique
Greffes
intestinales
Coordinateur : O. Goulet,
hôpital Necker-Enfants Malades,
75743 Paris Cedex 15.
● La
transplantation intestinale - Historique et résultats actuels
O. Goulet
● Transplantation intestinale chez l’enfant - Aspects techniques
J. de Ville de Goyet
✔ Apport des modèles expérimentaux - S. Sarnacki, N. Cerf-Bensussan
● La transplantation intestinale - Indications et stratégie
O. Goulet
Apport des modèles expérimentaux
● S. Sarnacki*, N. Cerf-Bensussan**
Mots-clés : Transplantation intestinale - Tolérance - Modèles expérimentaux.
ien que la transplantation intestinale (TI) soit devenue, grâce à l’inB
troduction du tacrolimus, un des traitements proposés en cas d’insuffisance
intestinale chronique, la richesse de l’intestin en tissu lymphoïde et la nature septique de cet organe entravent considérablement l’amélioration des résultats de
cette transplantation. En effet, la lourdeur
de l’immunosuppression qu’impose cette
transplantation et son caractère non spécifique sont responsables de complications infectieuses et tumorales qui augmentent la morbidité et la mortalité des
patients. De nombreuses stratégies thérapeutiques ont été testées, chez l’animal et
chez l’homme, pour améliorer la tolérance des greffes intestinales. Les plus
récentes tentent d’obtenir une tolérance
spécifique préservant l’immunité antiinfectieuse et antitumorale.
* Service de chirurgie pédiatrique et INSERM
E-0212, hôpital Necker-Enfants Malades, faculté
Necker, 75743 Paris Cedex 15.
** Équipe INSERM E-0212, faculté Necker,
75015 Paris.
162
SPÉCIFICITÉS IMMUNOLOGIQUES
DE L’INTESTIN
DANS LE CADRE DE LA GREFFE
L’intestin diffère des autres organes
solides par sa richesse en tissu lymphoïde
(connu en anglais sous le nom de gutassociated lymphoid tissue, GALT) et par
son caractère hautement septique, qui
constitue une porte d’entrée infectieuse
et une cause de déclenchement ou d’aggravation du rejet. Le GALT est conçu
pour protéger la muqueuse intestinale, et
par extension l’organisme, contre les
agents pathogènes. Il possède deux caractéristiques essentielles, qui constituent
des barrières à la tolérance de la greffe
intestinale :
– D’une part, le GALT a une taille importante, comparable à celle de la rate et de
l’ensemble des autres organes lymphoïdes réunis. Cela explique la possibilité d’une réaction du greffon contre
l’hôte (graft-versus-host disease [GVH]).
Cette complication a cependant été essen-
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tiellement observée dans des modèles
animaux unidirectionnels où seul le rejet
est possible (par exemple : greffon parental Lew chez un rat F1Lew X BN). Chez
l’homme, des lymphocytes du donneur
ont été détectés dans les semaines suivant
la transplantation intestinale, et des
lésions histologiques évoquant une GVH
intestinale discrète ont pu être observées
sur le côlon du receveur (1, 2). Cependant, les signes cliniques sont toujours
discrets et n’ont été observés qu’en cas
de transplantation combinée foie-grêle
(3, 4). Un seul cas de GVH sévère a été
rapporté chez un enfant présentant un
déficit immunitaire (5). Chez l’hôte
immunocompétent, le rejet prédomine
donc largement sur la GVH.
– D’autre part, le GALT, en raison même
de sa spécialisation dans la défense visà-vis des pathogènes, peut contribuer au
rejet. Il comporte en effet deux compartiments : les plaques de Peyer (PP) et les
ganglions mésentériques, qui constituent
un environnement privilégié pour la sensibilisation des lymphocytes T à l’antigène et la migration vers le deuxième
compartiment ; la lamina propria (ou
chorion). Celle-ci est composée des plasmocytes et des lymphocytes T matures
qui ont acquis des propriétés effectrices.
Ce système permet la diffusion de l’information le long du tube digestif et peut
donc favoriser la diffusion de la réaction
allogénique en situation de greffe.
En raison de son exposition permanente
aux antigènes intraluminaux et de la présence du GALT, l’intestin apparaît donc
comme un site inflammatoire physiologique capable de favoriser le rejet de deux
façons :
✓ par la sécrétion de cytokines proinflammatoires (IL-7, IL-15) (6, 7), de
chimiokines (IP-10, Mig, I-TAC) (8)
et/ou par la production de lymphocytes T
cytotoxiques en réponse aux antigènes
intraluminaux ;
✓ en favorisant la sensibilisation et le
homing des lymphocytes T alloréactifs
dans le chorion du greffon.
CARACTÉRISTIQUES DU REJET DE GREFFE
En utilisant des techniques d’immunohistochimie et de cytométrie en flux, nous
avons montré dans un modèle de TI chez
le rat (9), que des cellules du receveur
étaient présentes dans les veinules postcapillaires des PP du greffon dès la 30e
minute après la revascularisation et
qu’elles s’accumulaient dans ces structures lymphoïdes durant les 24 premières
heures (observations personnelles). Deux
jours plus tard, les PP et les ganglions
mésentériques contenaient plus de 60 %
de lymphocytes du receveur, dont environ 10 % présentaient les caractéristiques
de cellules activées (10). Une activation
T précoce dans les PP et les ganglions
mésentériques est également démontrée
par une augmentation des transcrits de
l’IFNγ et de l’IL-2 dans ces structures dès
la 24e heure (11). L’activation des cellules
du donneur aurait également un rôle dans
cette phase précoce d’activation (12).
L’apparition des cellules du receveur dans
la lamina propria était détectée dès le
3e jour post-transplantation, en même
temps que les premiers signes de lésions
épithéliales (hyperplasie des cryptes,
apoptose discrète des cellules épithéliales
des cryptes). À J5-J6, lorsque les lésions
épithéliales devenaient patentes, il existait un infiltrat important par les cellules
du receveur, majoritairement TcRαβ+
CD8+, 20 % exprimant le récepteur à
l’IL-2. Cet infiltrat T était associé au
recrutement de cellules effectrices non
spécifiques (macrophages et cellules
NK), vraisemblablement grâce à la sécrétion locale de chimiokines (13) et à l’expression des molécules de classe I sur les
entérocytes des cryptes. Cette dernière
observation reflète probablement la
sécrétion locale d’IFNγ. En effet, l’étude
des transcrits de différentes cytokines
dans le chorion au cours du rejet de greffe
intestinale dans les modèles murins
montre que l’IFNγ est synthétisé de
manière prédominante au cours du rejet
de greffe, à côté de l’IL-6 et du TNFα
(14, 15). Enfin, l’apoptose des entérocytes est associée à une augmentation des
protéines cytolytiques impliquées dans la
cytotoxicité T et NK, perforine et granzyme (16), ainsi qu’à une augmentation
163
de Fas ligand (17) indiquant que les différentes voies de la cytotoxicité lymphocytaires sont activées dans le processus
de rejet. Cette cytotoxicité ne reposerait
pas uniquement sur la population CD8+.
L’utilisation de souris knock-out a montré que les lymphocytes T TcRαβ étaient
requis pour le rejet, mais non la population TcRγδ + (18). Cette dernière aurait
en revanche un rôle sur le contrôle du
rejet (19).
PRÉVENTION DU REJET DE GREFFE
Immunosuppression non spécifique
De nombreuses drogues ont été testées
avec succès dans les modèles animaux de
greffe intestinale. Les inhibiteurs de la
calcineurine (ciclosporine et tacrolimus),
sur lesquels reposent les protocoles
immunosuppresseurs utilisés en clinique,
bloquent la translocation du facteur de
transcription NFATp dans le noyau et,
ainsi, la transcription de différentes cytokines, dont l’IL-2 et l’IFNγ. Ces drogues
auraient également un effet stimulant sur
la sécrétion de TGFβ, une cytokine qui
joue un rôle important dans la régulation
des phénomènes inflammatoires au sein
du tube digestif (20). Cependant, il
semble clair aujourd’hui que ces drogues,
contrairement à ce qui a été observé chez
l’animal, n’induisent pas de phénomène
de tolérance. En inhibant la signalisation
liée à la reconnaissance de l’antigène par
le TCR (inhibition du signal 1), ces
drogues n’ont qu’une action symptomatique et ponctuelle, et pourraient même
entraver l’installation d’un phénomène de
tolérance (21). De plus, elles n’empêchent pas l’accumulation de NFATp dans
le cytoplasme (22), ce qui pourrait expliquer l’effet rebond observé lors de la
diminution des taux sériques de ces
drogues. Enfin, les données expérimentales et cliniques font apparaître une
supériorité du tacrolimus sur la ciclosporine, qui reste encore mal comprise, mais
qui pourrait être liée à une biodisponibilité et une pharmacocinétique différentes.
Le sirolimus (Rapamune®) s’est montré
très efficace dans les modèles expérimentaux de TI (23), et a été récemment
introduit dans les protocoles cliniques,
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avec, pour certaines équipes, des résultats supérieurs à ceux qui étaient obtenus
avec les protocoles classiques (cf. article
de O. Goulet, page 170). Cette molécule
semble en effet intéressante, car elle
bloque l’activation lymphocytaire à plusieurs niveaux : d’une part, elle inhibe
la prolifération des lymphocytes alloréactifs en bloquant la transduction de
signal délivrée via les récepteurs aux
cytokines ; d’autre part, elle aurait un
rôle inhibiteur sur la voie de costimulation CD28 (24). De plus, il a été clairement démontré que, contrairement aux
inhibiteurs de la calcineurine, le sirolimus n’a pas d’effet délétère sur la tolérance induite par le blocage des voies
CD28 et CD40L. Bien au contraire, il
favoriserait l’apoptose des cellules alloréactives (25).
Parmi les autres drogues testées, le
mycophénolate mofétil (MMF, CellCept® inhibiteur d’une enzyme clé de
la voie de synthèse de novo des
purines), bien que très efficace en transplantation rénale, s’est montré peu
contributif pour la prévention du rejet
en TI, aussi bien chez l’animal que chez
l’homme (26, 27). De plus, cette
drogue présente une toxicité sur la
muqueuse intestinale qui la rend peu
attractive en TI (28). Le FTY720, dont
l’action repose sur une inhibition de la
migration lymphocytaire chimiokinedépendante associée à une profonde
déplétion lymphocytaire périphérique,
constitue une nouvelle classe d’immunosuppresseurs en voie d’utilisation
clinique. Il a été peu testé dans les
modèles expérimentaux de greffe intestinale, mais semble prometteur dans les
autres greffes d’organe.
La plupart de ces drogues, dont l’efficacité sur la prévention du rejet est variable,
ont en commun un effet immunosuppresseur non spécifique de l’organe
greffé, responsable d’un taux élevé de
complications infectieuses et tumorales.
C’est pourquoi d’autres stratégies immunosuppressives ont été développées, en
premier lieu dans les modèles expérimentaux. Certains de ces traitement sont
actuellement utilisés en clinique.
Prétraitement du greffon
La déplétion du greffon en cellules
immunocompétentes par irradiation ou à
l’aide d’anticorps monoclonaux est une
des premières stratégies à avoir été explorée dans les modèles expérimentaux. Elle
prévient la survenue de la GVH, mais pas
celle du rejet (29, 30). En revanche, chez
l’homme, le traitement in vivo du donneur par des antithymoglobulines ou un
anticorps anti-CD3 déplétant (OKT3)
semble avoir amélioré les résultats de la
TI (31). Cette approche requiert cependant un consensus des différentes équipes
de transplantation présentes au moment
du prélèvement chez le donneur.
Prétraitement du receveur
par les antigènes du donneur
L’induction d’une tolérance par un prétraitement du receveur à l’aide d’une
transfusion de sang du donneur a été largement démontrée dans des modèles de
greffe rénale et cardiaque chez l’animal.
Elle serait liée à l’induction de cellules
régulatrices T CD8+, et à la présence de
taux élevés de TGF-β1 dans le greffon
toléré (32, 33). Concernant la TI, les travaux sont peu nombreux et contradictoires, et ne mettent pas en évidence d’effet aussi évident que pour les autres
organes.
L’administration intrathymique d’antigènes du donneur préalablement à la
transplantation, associée à une déplétion
périphérique du receveur en lymphocytes T, induit une tolérance de la greffe
pour de nombreux organes (rein, cœur,
îlots de pancréas). Cette tolérance repose
sur une délétion intrathymique des lymphocytes T alloréactifs au contact des
antigènes étrangers, associée à des mécanismes de tolérance périphérique (anergie clonale ou régulation) capables de
moduler l’activation des lymphocytes T
nouvellement exportés (34). Cette approche
a été utilisée dans des modèles murins de
TI avec succès, mais sans induire une
tolérance définitive (35).
On sait depuis plus de 30 ans qu’une allogreffe hépatique peut être tolérée spontanément chez le cochon et le rat, et
induire simultanément la tolérance d’un
164
autre organe provenant du même donneur
(36). La nécessité de réaliser chez certains patients une transplantation hépatique (TH) associée à la TI nous a
conduits à nous intéresser à ce phénomène. Nous avons ainsi montré, chez le
rat, que le phénomène de tolérance
induite par la transplantation hépatique
permettait également la tolérance d’une
allogreffe intestinale provenant du même
donneur. Cette tolérance s’accompagnait
d’une infiltration massive des greffons
intestinaux tolérés par des lymphocytes
T du receveur majoritairement CD8αβ+
et présentant les caractères de cellules
inactivées dans leur réponse immunitaire
vis-à-vis d'un alloantigène (37, 39).
Les travaux fondamentaux sur la tolérance périphérique qui se sont développés ces dix dernières années permettent
aujourd’hui d’en cerner mieux les mécanismes. Il s’agit d’un phénomène vraisemblablement actif (38), où la masse
antigénique représentée par les hépatocytes d’une part (33-41), et les cellules
passagères, en particulier dendritiques,
d’autre part (42, 43), jouent un rôle
important. Les cytokines produites dans
le foie (GM-CSF, TGFβ et IL-10) constitueraient un environnement privilégié
pour moduler la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène (dendritiques). Ces caractéristiques favoriseraient la délétion des
cellules alloréactives par apoptose (44)
et l’installation de mécanismes régulateurs (42, 43). Comme d’autres modèles
de tolérance, les immunosuppresseurs
pourraient avoir un effet délétère pour
l’installation de cette tolérance (38). Chez
l’homme, plusieurs équipes, dont la
nôtre, ont noté un meilleur contrôle du
rejet chez ces patients que chez ceux qui
reçoivent une TI isolée, et leur administrent un protocole immunosuppresseur
moins lourd (cf. article de O. Goulet,
page 170).
Enfin, l’observation, chez l’animal
comme chez l’homme, du fait que la survie à long terme des greffons est associée
à la présence d’un petit nombre de cellules du donneur dans les tissus du receveur a conduit à poser l’hypothèse que ce
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microchimérisme pouvait jouer un rôle
dans l’établissement de la tolérance (45).
Cela a conduit plusieurs équipes à introduire dans leur protocole l’infusion de
cellules médullaires du donneur dans la
période péri-opératoire selon différents
schémas, sans bénéfice évident (cf. article
de O. Goulet, page 170). Chez l’animal,
cette approche n’a pas permis de prolonger la survie des greffons (46), mais s’est
montrée au contraire capable de favoriser la survenue d’une GVH (47). Le rôle
du microchimérisme est en effet très
débattu dans la mesure où il ne pourrait
être qu’une conséquence, et non
une cause, de la survie à long terme du
greffon.
Blocage des récepteurs impliqués
dans l’activation et la migration
lymphocytaire T
L’administration d’anticorps déplétants
anti-CD4 ou anti-CD8, efficace pour
d’autres organes, ne fait que diminuer la
sévérité du rejet dans les modèles de
greffe intestinale (17, 18). En revanche,
le blocage des voies de costimulations
CD28/CD152-B7-1/B7-2 impliquées
dans l’activation lymphocytaire par l’administration de la protéine de fusion
soluble CTLA4-Ig seule pendant sept
jours a conduit à une tolérance à long
terme donneur-spécifique, dans un
modèle de greffe intestinale chez le rat
(49). Très récemment, il a également été
rapporté un effet du blocage de la voie
CD40-CD40L dans un modèle murin. Un
traitement préalable par les splénocytes
du donneur était cependant nécessaire à
une survie à long terme (49). Il a été montré que le blocage de ces récepteurs de
costimulation (signal 1 sans signal 2)
favorise l’apoptose des lymphocytes alloréactifs et induit un état de non-réponse,
de type anergie. L’administration simultanée d’inhibiteurs de la calcineurine
inverse cet état de tolérance, et pose donc
le problème de l’introduction de ces
drogues, seules, dans le traitement des
patients. Cette approche séduisante, car
efficace et non délétère pour l’immunité
anti-infectieuse du receveur, a de plus été
récemment remise en cause par la découverte du fait que, dans certaines souches
d’animaux, les lymphocytes T CD8+
étaient résistants à ce blocage (50). Cet
état serait dépendant de l’IL-2 et levé par
l’administration d’anticorps anti-CD25
ou anti-IL-2. Ces travaux, effectués chez
l’animal, renforcent l’intérêt des anticorps dirigés contre le récepteur de haute
affinité de l’IL-2 (Simulect®, Xenapac®).
Ces derniers anticorps, introduits récemment dans les protocoles immunosuppresseurs en TI chez l’homme, semblent
diminuer l’incidence du rejet et pourraient être associés à des anticorps bloquant les voies de costimulation
(signal 2).
Le blocage de la migration leucocytaire,
et en particulier lymphocytaire, est
apparu comme une approche possiblement efficace dans la prévention du rejet
de greffe. Les intégrines LFA-1, qui joue
un rôle-clé dans l’activation et la migration leucocytaire (51), et α4ß7, qui est
impliquée dans la migration des lymphocytes au sein du GALT, constituaient
des cibles potentielles d’une immunosuppression spécifique en TI (52). Nous
avons ainsi montré que l’utilisation in
vivo d’un anticorps monoclonal dirigé
contre la protéine d’adhésion LFA-1
était capable de prévenir le rejet d’une
greffe cardiaque et d’une greffe de
moelle osseuse réalisées en situation
d’incompatibilité chez la souris (53).
Nous avons également montré que l’administration transitoire (11 jours) d’un
anticorps anti-LFA-1 (bloquant) pouvait
prévenir efficacement la survenue du
rejet dans un modèle d’allogreffe intestinale fœtale chez la souris (54). L’utilisation d’un anticorps anti-α4 s’est en
revanche révélée peu efficace pour prévenir la survenue du rejet de greffe intestinale. De plus, l’utilisation, comme
receveurs de la greffe intestinale, de souris dont le gène pour la chaîne β7 avait
été préalablement invalidé n’a modifié
ni la cinétique de migration lymphocytaire au sein du greffon ni la date de survenue du rejet (54). Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-LFA-1, qui
s’est montré efficace pour prévenir le
rejet chez l’homme de greffes de moelle
et de rein (55), sans effet secondaire,
pourrait également améliorer la tolérance des greffes intestinales.
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Plus récemment, il a été montré que la
lymphotoxine membranaire, appartenant à la superfamille du TNF et des
récepteurs au TNF, jouait un rôle très
important dans le rejet de greffe intestinale. Le blocage de ce récepteur exprimé
à la surface des lymphocytes T par une
protéine de fusion, par des anticorps
monoclonaux ou par manipulation génétique (gène invalidé pour la lymphotoxine LTα-/-) s’est montré capable de
prévenir le rejet chez des animaux
n’ayant que des lymphocytes CD8+
(CD4-/-), mais pas chez les animaux
immunocompétents. L’adjonction à
cette approche d’un traitement bloquant
la voie CD28 (CTLA4-Ig), et visant
donc la population CD4, a permis en
revanche d’obtenir une atténuation
significative du rejet (56).
CONCLUSION
L’intestin se distingue des autres organes
transplantés par le fait qu’il est un site
inflammatoire physiologique continuellement exposé à des agents pathogènes
et qu’il est associé à un système lymphoïde complexe spécialisé dans la
défense de l’hôte contre les antigènes
étrangers. Cela explique certainement le
taux élevé d’infections et de rejets
observé dans cette transplantation, et
souligne l’intérêt de développer d’autres
stratégies immunosuppressives. Les
modèles expérimentaux constituent une
étape importante de cette recherche, bien
que les résultats obtenus chez l’animal
ne soient pas toujours reproductibles
chez l’homme. Ainsi, une meilleure
connaissance des mécanismes de la tolérance induite par la TH devrait amener
à construire des protocoles permettant
de profiter de cet avantage dans le cas
des
transplantations
combinées
foie/grêle. D’une façon plus générale,
l’analyse des mécanismes de la tolérance
périphérique devrait permettre d’optimiser la manipulation des récepteurs
impliqués dans l’activation et la migration lymphocytaires, qui constitue une
stratégie prometteuse déjà utilisée en clinique (anticorps anti-CD3/OKT3®, antiCD25).
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Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2002
D OSSIER
thématique
R É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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