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M I S E A U P O I N T Les canalopathies Chanelopathies V. Probst, J.J. Schott, P. Boisseau, H. Le Marec* Points forts L’identification des gènes responsables des différents syndromes du QT long a permis le démembrement de ce syndrome et l’identification de stratégies thérapeutiques adaptées aux différents gènes. O L’identification du gène responsable du syndrome du QT long pour chaque patient permet donc d’améliorer la prise en charge thérapeutique. O La valeur pronostique d’une exploration électrophysiologique positive dans le syndrome de Brugada reste discutée. Le seul traitement actuellement démontré dans ce syndrome est la mise en place d’un défibrillateur automatique. O L’identification de facteurs génétiques à l’origine de pathologies fréquentes telles que la fibrillation auriculaire permet d’espérer une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces pathologies et la mise en évidence de nouvelles voies thérapeutiques. O Mots-clés : Arythmie - Mort subite - Génétique. Keywords: Arrhythmias - Sudden death - Genetic. endant de nombreuses années, le développement des connaissances sur les troubles du rythme cardiaque a reposé sur l’étude de modèles expérimentaux mimant les phénomènes identifiés par l’expérience clinique. La dernière décennie a été marquée par l’avènement de la biologie moléculaire et le développement de la génétique, permettant une approche moléculaire des troubles du rythme cardiaque. Ainsi, la génétique moléculaire fait partie des grandes avancées scientifiques de la dernière décennie. L’identification des gènes morbides a permis le démembrement de certaines atteintes en identifiant au sein d’un syndrome des P * Institut du thorax, service de cardiologie, CHU de Nantes, unité INSERM U533 et centre de référence pour la prise en charge des maladies rythmiques héréditaires, Nantes. [email protected] La Lettre du Cardiologue - n° 384 - avril 2005 pathologies différentes. C’est l’aboutissement d’une approche intégrée, associant cliniciens, généticiens et physiologistes, qui facilite la compréhension des mécanismes physiopathologiques des troubles du rythme et permet d’améliorer la prise en charge des patients, depuis le diagnostic jusqu’au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’identification des gènes à l’origine de ces maladies a non seulement permis de montrer que l’évolution clinique était dépendante du gène impliqué, mais surtout que le traitement devait être adapté en fonction du gène morbide. Tableau. Principales pathologies rythmiques héréditaires dont le ou les gènes ont été localisés (locus) ou identifiés (gène). Maladie en cause Caractéristiques génétiques RW JLN LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7 JLN1 JLN2 Brugada Trouble de la conduction PFHB1 PFHB1 PFHB3 Fibrillation auriculaire WPW DAVD ARVD1 ARVD2 ARVD3 ARVD4 ARVD5 ARVD6 Naxos ARVD8 ARVD9 TV Catéchol. 1 TV Catéchol. 2 Locus Gène Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique récessif Autosomique récessif Autosomique dominant Autosomique dominant 11p15.5 7q35-36 3p21-23 4q25-27 21q22.1-q22.2 21q22.1 17q23.1-23.2 11p15.5 21q22.1-q22.2 3p21-23 3p22-25 KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 KCNQ1 KCNE1 SCN5A ? Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique récessif Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique récessif 19q13.2-13.3 3p21-23 16q24 10q22-q24 11p15.5 7q35-36 6q14-16 4q25-27 7q35-36 14q23-24 1q42-43 14q12-22 2q32.1-32.3 3p23 10q12-14 17q21 6p24 12p11 1q42-43 1p13;3-p11 ? SCN5A ? ? KCNQ1 KCNH2 ? ANK2 PRKAG2 ? RYR2 ? ? ? ? JUP DSP DKP2 RYR2 CASQ2 RW : syndrome de Romano-Ward ; JLN : syndrome de Jervell et Lang-Nielsen ; WPW : syndrome de Wolff-Parkinson-White ; DAVD : dysplasie arythmogène du ventricule droit ; TV catéchol. : tachycardie ventriculaire catécholergique. 19 M I S E A U P O I N T Même si l’essentiel des travaux de génétique reste encore actuellement du domaine de la recherche, certaines notions, par leurs applications dans la prise en charge clinique et thérapeutique des patients, méritent d’être connues par les cardiologues. L’étude moléculaire des maladies rythmiques héréditaires a débuté par la première localisation d’un gène responsable du syndrome du QT long congénital sur le bras court du chromosome 11 (tableau). Le syndrome du QT long congénital a été ainsi le point de départ d’une recherche qui touche maintenant d’autres pathologies rythmiques. Le nombre des pathologies rythmiques héréditaires dont les gènes sont localisés ou identifiés augmente régulièrement. LES SYNDROMES DU QT LONG Les premières descriptions du syndrome du QT long par Jervell et Lange-Nielsen, puis par Romano et Ward, remontent au début des années 1960. Outre la présence d’une surdité congénitale, le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen est caractérisé par une transmission autosomique récessive. À l’inverse, le syndrome de Romano-Ward se transmet sur le mode autosomique dominant et n’entraîne pas de surdité. La forme autosomique dominante du syndrome du QT long est de loin la plus fréquente (plus de 90 % des cas). Le syndrome du QT long congénital est caractérisé par un espace QT allongé sur l’ECG (supérieur à 440 millisecondes en valeur corrigée), par une onde T de morphologie anormale ainsi que par une dynamique anormale de la repolarisation ventriculaire. Cet allongement de l’espace QT peut être à l’origine de troubles rythmiques graves appelés “torsades de pointes” pouvant dégénérer en fibrillation ventriculaire et être responsable de mort subite. Actuellement, sept gènes sont identifiés. Cinq d’entre eux codent pour des sous-unités des canaux sodiques ou potassiques : deux sous-unités alpha de canaux potassiques, KCNQ1 (KVLQT1) pour LQT1 et KCNH2 pour LQT2, ainsi que leurs sous-unités régulatrices KCNE1 pour LQT5 et KCNE2 pour LQT6, et une sous-unité alpha de canal sodique SCN5A pour LQT3 (1). Un autre canal ionique KCNJ2 a également été identifié dans une forme particulière de syndrome du QT long (LQT7) également appelée syndrome d’Andersen (2). Cette forme de syndrome du QT long associe des anomalies de la repolarisation et une paralysie périodique sensible au potassium. Enfin, nous avons récemment identifié le gène impliqué dans LQT4. Il s’agit du gène codant pour l’ankyrine 2, protéine qui a un rôle d’ancrage à la membrane des cellules. Il s’agit donc du premier gène impliqué dans le syndrome du QT long qui ne code pas pour un canal ionique (3). Progressivement, l’évolution clinique et les stratégies thérapeutiques ont pu être affinées en fonction du type de syndrome du QT long. Les patients atteints d’un syndrome du QT long de type LQT1 ou 5 ont des syncopes et un risque de mort subite qui surviennent essentiellement à l’effort. Les syncopes sont fréquentes mais le traitement par bêtabloquants est particulièrement efficace, et le risque de mort subite, une fois traité, est extrêmement faible. Les patients atteints d’un syndrome du QT long LQT2 ou 6 font des syncopes principalement lors d’un stress émotionnel. On 20 retrouve fréquemment une bradycardie sinusale associée, et les troubles du rythme sont fortement favorisés par les hypokaliémies. Les symptômes sont plus rares que dans LQT1, mais le risque de mort subite plus élevé. Les bêtabloquants sont également efficaces. Le syndrome du QT long LQT3 est plus rare et se caractérise par la survenue de syncopes essentiellement au repos, et surtout par l’absence d’efficacité du traitement bêtabloquant. Dans cette forme de syndrome du QT long, la méxilétine serait efficace, mais le risque plus élevé de mort subite justifie un recours plus fréquent au défibrillateur. Enfin, les patients atteints d’un syndrome du QT long LQT4 ont fréquemment une dysfonction sinusale et des fibrillations auriculaires initialement paroxystiques. Dans cette forme, le traitement repose sur les bêtabloquants, mais il est habituellement nécessaire d’implanter un stimulateur cardiaque en raison de la bradycardie. Quel que soit le syndrome du QT long, les patients doivent être avertis du risque d’aggravation de leur syndrome à l’arrêt du traitement ou lors de la prise de médicaments qui allongent l’espace QT. Une liste des médicaments qui allongent le QT doit obligatoirement leur être remise. D’une manière générale, les anomalies électrocardiographiques des patients atteints d’un syndrome du QT long peuvent être très variables d’un jour à l’autre, et un sujet atteint génétiquement peut avoir, à certaines périodes, un électrocardiogramme dans les limites de la normale. De plus, certains sujets peuvent être porteurs de l’anomalie génétique mais avoir un électrocardiogramme normal. Chez ces patients, la prise d’un traitement allongeant la durée du QT peut révéler les anomalies électrocardiographiques et entraîner la survenue de troubles du rythme graves. Cela souligne l’intérêt des tests génétiques pour le diagnostic ainsi que celui de l’enquête familiale. Les résultats de ces tests peuvent être obtenus actuellement en trois mois environ. L’étude génétique sera guidée par une analyse fine de l’électrocardiogramme, qui, couplée à l’histoire clinique des patients, permet de prédire le gène en cause dans environ 80 % des cas. Les caractéristiques électrocardiographiques en fonction du syndrome du QT long sont présentées sur la figure 1a. La prédiction du gène impliqué est importante, car elle permet de cibler le gène à séquencer et donc de gagner du temps. A B LQT1 et LQT5 LQT2 et LQT6 DII Syndrome de Brugada V1 V5 LQT3 LQT4 V2 DII V5 V3 Figure 1. Aspects électrocardiographiques typiques dans le syndrome du QT long et le syndrome de Brugada. La Lettre du Cardiologue - n° 384 - avril 2005 M LE SYNDROME DE BRUGADA Le syndrome de Brugada a été décrit en 1992 chez les patients ayant fait un accident de mort subite par fibrillation ventriculaire idiopathique (4). Il associe un aspect de bloc incomplet droit et une anomalie de la repolarisation caractérisée par une surélévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites (figure 1b). Ces morts subites inexpliquées sont suffisamment fréquentes au Japon et en Asie du Sud (5) pour avoir un nom spécifique – “Lai Tai” en Thaïlande, “Bangungut” aux Philippines et “Pokkuri” au Japon – et influencer les traditions locales. Les morts subites touchant essentiellement les hommes pendant leur sommeil, il est ainsi de tradition, dans certains villages, que les hommes s’habillent en femmes la nuit, pour tromper la mort. Les anomalies électrocardiographiques du syndrome de Brugada sont variables dans le temps et modulées par le système neurovégétatif. Les accidents de morts subites surviennent souvent au repos et les anomalies de la repolarisation sont majorées lors de l’injection d’ajmaline (1 mg/kg en perfusion continue sur 10 minutes), ou d’acétate de flécaïnide (2 mg/kg en perfusion continue sur 10 minutes) qui constitue un test diagnostique. À l’inverse du syndrome du QT long, où les atteintes féminines prédominent, le syndrome de Brugada est caractérisé par une forte prédominance masculine. De nombreux cas familiaux ont été décrits, et en 1998, une liaison génétique a été mise en évidence avec le gène SCN5A (6). Plusieurs mutations ont été retrouvées sur ce gène. Ce syndrome est probablement hétérogène, puisque de nombreuses familles ne sont pas liées à ce gène (des mutations dans le gène SCN5A ne sont retrouvées que dans 20 % des cas). Un deuxième locus également situé sur le chromosome 3 a été plus récemment identifié (7). Actuellement, le pronostic des patients ayant un syndrome de Brugada reste encore difficile à évaluer. La fréquence des accidents rythmiques est très variable d’un fichier à l’autre, en particulier chez les patients asymptomatiques. Si certains critères pronostiques péjoratifs comme le sexe masculin, la survenue préalable d’une syncope ou d’une mort subite récupérée et la présence d’un sus-décalage du segment ST sur l’électrocardiogramme de base sont clairs, d’autres comme la notion de morts subites familiales et la survenue d’une fibrillation ventriculaire lors de l’exploration électrophysiologique sont plus discutés (8, 9). Le traitement du syndrome de Brugada repose essentiellement sur l’implantation d’un défibrillateur. Les facteurs pronostiques du syndrome de Brugada restant discutés, les critères d’implantation le sont également. Il n’existe pas actuellement de recommandations claires ; mais, si l’on suit les propositions des frères Brugada, les patients ayant des antécédents de syncopes ou de morts subites ou une exploration électrophysiologique entraînant des troubles du rythme graves doivent bénéficier de l’implantation d’un défibrillateur. L’intérêt du traitement par quinidine émerge mais, actuellement, le choix de ce traitement ne repose que sur deux études non randomisées et portant sur de faibles effectifs, et il ne peut remplacer le défibrillateur (10). En revanche, chez les patients présentant des accidents rythmiques fréquents et qui ont préalablement bénéficié de l’implantation d’un défibrillateur, ce traitement peut probablement diminuer la fréquence des chocs électriques (11). La Lettre du Cardiologue - n° 384 - avril 2005 I S E A U P O I N T LES TROUBLES DE LA CONDUCTION DÉGÉNÉRATIFS Les troubles de la conduction dégénératifs, également appelés maladie de Lenègre, sont caractérisés par l’apparition, le plus souvent après 50 ans, de troubles de la conduction pouvant amener, dans les formes les plus sévères, à la mise en place d’un pacemaker. En 1999, notre équipe a pu identifier le premier gène responsable de ce syndrome (12). Comme dans le syndrome de Brugada, il s’agit du gène SCN5A qui code pour le canal sodique cardiaque. Depuis, d’autres équipes ont identifié des mutations dans ce gène chez les patients atteints de formes congénitales de troubles de la conduction. Nous avons même pu décrire une famille dans laquelle la même mutation du gène SCN5A pouvait, en fonction de la branche familiale considérée, entraîner un syndrome de Brugada ou des troubles de la conduction (13). Cet exemple montre que les relations entre une mutation et la pathologie engendrée ne sont pas toujours simples et surtout que nous avons encore beaucoup à apprendre sur ces relations. Une autre localisation génétique de troubles de la conduction avait préalablement été identifiée sur le chromosome 19 et nous avons pu identifier un autre locus sur le chromosome 16. Dans ces deux cas, le gène responsable des troubles de la conduction n’est pas encore identifié. LA FIBRILLATION AURICULAIRE IDIOPATHIQUE FAMILIALE Si la fibrillation auriculaire complique fréquemment une cardiopathie sous-jacente, des formes idiopathiques familiales ont été décrites. À partir de plusieurs familles espagnoles qui semblent génétiquement liées, Brugada et al. ont localisé, sur le chromosome 10, un premier locus responsable de fibrillation auriculaire (14). Le gène en cause dans cette forme n’est pas encore identifié. Depuis, à partir d’une famille chinoise, il a été identifié une mutation S140G dans le gène KCNQ1. Contrairement aux mutations impliquées dans le syndrome du QT long, qui sont responsables d’une perte de fonction du canal potassique, cette mutation entraîne un gain de fonction. Plus récemment, un autre locus sur le chromosome 6 a été identifié, de même que des mutations dans le gène KCNH2. Nous venons tout récemment d’identifier un nouveau locus sur le chromosome 22 (15-17). Toutes les familles dans lesquelles une forme héréditaire de fibrillation auriculaire a été identifiée sont caractérisées par la survenue précoce de la fibrillation auriculaire, une période de fibrillation auriculaire paroxystique, et l’absence de cardiopathie sous-jacente. LA DYSPLASIE ARYTHMOGÈNE DU VENTRICULE DROIT (DAVD) Le diagnostic de la dysplasie du ventricule droit reste complexe. Il repose sur l’association d’anomalies histologiques, électrocardiographiques et ventriculographiques. Le phénotype varie d’un patient à l’autre, ce qui peut rendre l’étude familiale difficile. Il 21 M I S E A U P O I N T s’agit en fait d’une maladie hétérogène, puisque 8 locus de DAVD à transmission autosomique dominante ont été identifiés. Les gènes morbides de plusieurs de ces formes ont été clonés : – le gène du récepteur à la ryanodine pour ARVD2 ; des mutations dans ce gène ont également été retrouvées chez les patients atteints de tachycardies ventriculaires polymorphes catécholergiques ; – le gène codant la desmoplakine pour ARVD8 ; – le gène de la plakophiline 2 pour ARVD9. Il existe aussi une forme rare à transmission autosomique récessive où la DAVD est associée à des anomalies des cheveux et à une kératose palmo-plantaire. Cette forme est décrite sous le terme de “maladie de Naxos”, car elle a été identifiée uniquement dans des familles de cette île grecque. Le locus a été localisé sur le chromosome 17 et le gène récemment identifié est celui de la plakoglobine. Le traitement des patients atteints de DAVD repose essentiellement sur les bêtabloquants lorsque la fonction ventriculaire droite est conservée, le défibrillateur étant habituellement réservé aux patients chez lesquels les troubles du rythme ventriculaire persistent malgré le traitement bêtabloquant (18). l’un des enjeux des années à venir. La désignation récente de centres de référence nationale devrait permettre d’améliorer la prise en charge de ces patients en facilitant la réalisation des enquêtes familiales et en permettant un diagnostic génétique rapide. O Bibliographie 1. Probst V, Kyndt F, Allouis M et al. Genetics and cardiac arrhythmias. Arch Mal Cœur Vaiss 2003;96:1054-62. 2. Andelfinger G, Tapper AR, Welch RC et al. KCNJ2 mutation results in Andersen syndrome with sex-specific cardiac and skeletal muscle phenotypes. Am J Hum Genet 2002;71:663-8. 3. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO et al. 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Le gène responsable de cette forme particulière a été récemment identifié : il s’agit de la sous-unité régulatrice gamma 2 d’une protéine kinase activée par l’AMPc (PRKAG2) (19). CONCLUSION Les progrès réalisés ces dernières années sur l’identification des gènes à l’origine des pathologies rythmiques ne sont que les prémices de l’évolution attendue dans les années qui viennent. En effet, le démembrement de ces différentes pathologies et l’identification des facteurs génétiques qui en sont la cause devraient permettre une amélioration de la prise en charge de ces patients. D’ores et déjà, tout cardiologue doit être conscient que le patient qu’il est amené à prendre en charge pour une pathologie rythmique héréditaire n’est que l’arbre qui cache la forêt. Il est essentiel que la prise en charge ne se limite pas aux seuls patients venus consulter, mais qu’elle englobe toute la famille pour dépister les autres membres à risque de mort subite. La réalisation de ce dépistage familial est très chronophage et il est donc essentiel que des réseaux de prise en charge soient mis en place pour en faciliter la réalisation. La mise en place de ces réseaux cliniques et génétiques sera 22 in the Brugada syndrome: a novel gene locus on chromosome 3. Circulation 2002;105:707-13. 8. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C et al. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation 2002;105:73-8. 9. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002;105: 1342-7. 10. Hermida JS, Denjoy I, Clerc J et al. Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2004;43:1853-60. 11. Mok NS, Chan NY, Chi-Suen Chiu A. Successful use of quinidine in treatment of electrical storm in Brugada syndrome. 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Diagnostic work-up of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy by cardiovascular magnetic resonance. Ital Heart J 2004;5:69-79. 19. Gollob MH, Green MS, Tang AS et al. PRKAG2 cardiac syndrome: familial ventricular preexcitation, conduction system disease, and cardiac hypertrophy. Curr Opin Cardiol 2002;17:229-34. La Lettre du Cardiologue - n° 384 - avril 2005 M AUTOQUESTIONNAIRE I S E A U P O I N T C FM 1. Quand faut-il faire une recherche familiale lors de la découverte d’un trouble du rythme héréditaire ? 2. Quels sont les facteurs péjoratifs d’évolution dans le syndrome de Brugada ? 1. Dans tous les cas, afin de dépister d’autres cas familiaux et ainsi éviter la survenue de mort subite. 2. Sexe masculin, survenue préalable d’une syncope ou d’une mort subite récupérée et présence d’un sus-décalage du segment ST sur l’électrocardiogramme de base. RÉPONSES C FM “ Claudie Damour-Terrasson, président-directeur général d’Edimark SAS, société éditrice de “La Lettre du Cardiologue”, a remis le “Prix de La Lettre du Cardiologue”, d’un montant de 2 000 €, au Dr Stéphanie Brette (CHU d’Angers). Ce prix, qui récompense un travail intitulé “Valeur pronos- tique de la contrainte pariétale mesurée par IRM à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde”, lui a été remis officiellement au cours des 15es Journées européennes de la Société française de cardiologie (SFC), le samedi 22 janvier 2005, au Palais des Congrès de Paris. Cette initiative souligne la volonté de “La Lettre du Cardiologue” de participer à la vie de la spécialité. M. Komajda, président sortant de la SFC et rédacteur en chef, C. Damour-Terrasson, président-directeur général d’Edimark SAS, directeur de la publication. “ Claudie Damour-Terrasson remercie le Pr M. Komajda, président sortant, et le Pr J.C. Daubert, président de la Société française de cardiologie.
