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r e v u e
d e
p r e s s e
Coordinateur : N. Milpied
LLC et thrombopénie auto-immune
ne font pas bon ménage
Toute thrombopénie inférieure à 100 000/mm3,
quelle qu’en soit la cause, fait classer une
LLC en stade C de Binet. Les thrombopénies
auto-immunes (TAI) ne compliquent que 2 %
des LLC, et leur impact pronostique est mal
connu. Aucune large étude n’avait jusqu’alors
été publiée sur ce sujet.
Mille deux cent soixante-dix-huit LLC successivement diagnostiquées dans trois centres
italiens ont été analysées. Le diagnostic de
TAI, en cas d’envahissement médullaire majeur,
est établi sur l’absence de rendement transfusionnel (en dehors de toute immunisation
connue) ou sur une réponse rapide aux immuno­
globulines intraveineuses.
LLC et thrombopénie autoimmune ne font pas bon ménage
LMMC, MDS et SMP :
l’immunophénotypage tranche
Cholestérol et modulation
de l’expression de CD20
Autogreffe pour les lymphomes
folliculaires en première ligne :
toujours pas davantage de survie
malgré l’addition de rituximab
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Résultats. Soixante-quatre patients ont développé une TAI (5 %), concomitamment avec le
diagnostic de LLC dans 22 % des cas ; pour les
autres TAI, le délai médian entre le diagnostic
de LLC et celui de TAI a été de 17 mois. La TAI
est apparue sur une LLC non évolutive dans la
majorité des cas (67 %), et sur une LLC naïve
de toute chimiothérapie dans un quart des cas.
L’antériorité d’un traitement par fludarabine n’a
eu aucune influence sur l’incidence des TAI. Au
total, 4 TAI ont été directement responsables
du décès du patient.
Au moment du diagnostic de LLC, les seuls
facteurs prédictifs de TAI sont un chiffre plus
élevé de leucocytes et un Coombs globulaire
positif. Parmi les critères pronostiques classiques de la LLC, le statut non muté du gène
des immunoglobulines (IgVh) est très fortement associé au développement d’une TAI
(p < 0,001). Sur le plan moléculaire, la région
V1 des IgVh est surreprésentée, alors que la
région V4 est, à l’inverse, sous-utilisée.
Sur le plan thérapeutique, la chimiothérapie
semble être la solution la plus efficace. Dans
cette étude, l’association d’une corticothérapie aux immunoglobulines n’apporte aucun
avantage, celles-ci ne sont efficaces que dans
50 % des cas. La splénectomie est efficace à
long terme dans 7 cas sur 10, et le rituximab
dans 2 cas sur 4. Au total, 22 % des TAI sont
réfractaires à tout traitement.
En termes de survie globale, les patients ayant
une TAI au moment du diagnostic de LLC ont
une survie moins bonne (p = 0,03) que les
autres, et les sujets atteints de LLC présentant
une TAI, quel que soit le moment dans l’histoire de la maladie, ont une survie inférieure
à celle des autres patients souffrant de LLC
(p < 0,001). En analyse multivariée, les TAI
étant liées au statut mutationnel, seules une
lymphocytose supérieure à 30 000/mm3 et des
IgVh non mutées ont un impact sur la survie.
En détail, les facteurs péjoratifs associés aux
TAI sont des saignements sévères, le caractère
chronique, un développement dans les 24 mois
du diagnostic de LLC et l’absence d’anémie
hémolytique auto-immune dans l’évolution
de la LLC.
Commentaire. L’attitude à avoir face à une TAI
isolée dans une LLC jusqu’alors stable n’est
pas consensuelle. Le NCI recommande de
traiter la TAI, réservant le traitement de fond
de la LLC aux formes chroniques ou réfractaires (1). Cette large étude, la plus grande à ce
jour réalisée sur les TAI des LLC, confirme le
caractère péjoratif de cette complication. Elle
donne quelques atouts supplémentaires aux
partisans d’un traitement de la LLC dès l’apparition de la thrombopénie, à moins que le
rituximab ne mette tout le monde d’accord !
Enfin, la restriction du registre des régions
IgVh est un nouvel argument en faveur d’une
stimulation antigénique spécifique à l’origine
de cette complication.
S. Choquet, Paris
1. Cheson BD et al. National Cancer Institute-sponsored
working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment.
Blood 1996;87:4990-7.
❏ Visco C, Ruggeri M, Laura Evangelista M et al. Impact
of immune thrombocytopenia on the clinical course of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:1110-6.
LMMC, MDS et SMP :
l’immunophénotypage tranche
L’immunophénotypage des myélodysplasies
suscite un intérêt croissant, même s’il n’existe
pas encore de consensus ni de standardisation dans ce domaine. Une intéressante
étude madrilène, récemment publiée dans
Translational Research, avait pour objectif de
déterminer la place des leucémies myélomono­
cytaires chroniques (LMMC) entre myélodysplasie (MDS) et syndrome myéloprolifératif
(SMP). L’étude a porté sur les prélèvements de
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 2 - avril-mai-juin 2008
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Revue de presse
moelle osseuse de 78 patients présentant des
cas très bien documentés : LMMC (20 patients),
SMP (20 patients) et MDS (groupe homogène
de 38 cytopénies réfractaires avec dysplasie
multilignées). Les anomalies recherchées
(en cytométrie trois couleurs) sur les cellules
myéloïdes étaient la dégranulation des granuleux, les anomalies d’expression de CD45,
les voies de maturation myéloïdes avec une
combinaison CD16/CD11B/CD13, et l’absence
de CD10 sur les granuleux. Pour les monocytes,
l’expression aberrante de CD2 ou de CD56
a été privilégiée. Une distribution anormale
de CD71 et de la glycophorine A témoignait
d’anomalies de la lignée érythrocytaire. La
diminution des cellules CD19+/CD10+, assez
caractéristique des myélodysplasies, a été
systématiquement explorée. Enfin, le compartiment myéloblastique, identifié par CD34 et
CD117, a été mesuré et considéré comme
anormal s’il représentait plus de 5 % des
cellules. L’expression de la TdT et de CD7 a
également été recherchée dans ces cellules.
La comparaison des trois groupes montre de
grandes similitudes entre les LMMC et les
MDS, la seule différence significative étant
l’expression de CD56 sur les monocytes, plus
fréquente dans le groupe LMMC (56 %) que
dans le groupe MDS (16 %), et totalement
absente dans le groupe SMP. À l’inverse, les
SMP se distinguent nettement des deux autres
conditions.
Commentaire. Cette étude conforte la tendance
de l’ancienne classification OMS qui regroupait
MDS et LMMC, et appuie également l’hypothèse d’une maturation normale dans les SMP.
La caractéristique commune aux trois maladies
était par ailleurs la présence anormalement élevée de précurseurs érythroïdes. Une anomalie
de la lignée B a en outre été retrouvée tant
dans les LMMC que dans les MDS, ce qui étaye
l’hypothèse selon laquelle les précurseurs B
seraient sensibles à un environnement cytokinique proapoptotique. Les auteurs concluent
sur la place intéressante de l’immunophénotypage dans ces pathologies, en complément
des études morphologiques.
M.C. Béné, Nancy
❏ Subirá D, Font P, Villalón L et al. Immunophenotype in
chronic myelomonicytic leukemia: is it closer to myelodysplastic syndromes or to myeloproliferative disorders?
Transl Res 2008;151(5):240-5.
Cholestérol et modulation
de l’expression de CD20
Un abstract de l’ASH 2007 rapportait déjà que
le traitement par rituximab pouvait entraîner
une diminution de l’expression de CD20 sur ces
cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC).
PLos Medicine vient de publier un travail polonais montrant que les statines sont elles aussi
susceptibles de moduler l’expression de CD20.
Cette étude richement documentée repose,
d’une part, sur l’hypothèse que l’inhibition
de la synthèse de cholestérol par les statines
pourrait être à l’origine de leur activité antitumorale, et d’autre part, sur le rôle des radeaux
lipidiques dans l’effet des anti-CD20. Ces anticorps monoclonaux, notamment le rituximab,
lorsqu’ils se lient aux CD20 membranaires,
redistribuent la molécule dans les radeaux
lipidiques à la surface des cellules, ce qui est
en corrélation avec leur capacité à activer la
cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
L’intégrité des radeaux lipidiques semble par
ailleurs nécessaire à l’activation des flux calciques, activation associée à l’apoptose induite
directement par les anti-CD20. Ces conditions
nécessaires à l’activité des anti-CD20 semblent
ainsi paradoxales eu égard aux effets antitumoraux des statines. Les auteurs ont donc examiné
de près l’effet des statines sur la CDC et l’ADCC
(antibody-dependent cellular cytotoxicity).
À côté de lignées Raji, Ramos et Daudi, ils ont
utilisé le sang périphérique de 5 sujets sains
avant et 3 jours après traitement pas atorvastatine, ainsi que les cellules de moelle osseuse de
4 patients atteints de lymphome B. Le niveau
d’expression de CD20 a été évalué par un ratio
de fluorescence moyenne comparant CD20 et
CD21 à la surface des mêmes cellules. Il a
également été mesuré au niveau protéique
par Western blot et au niveau des ARNm par
RT-PCR.
L’incubation des cellules in vitro avec différentes
statines conduit à une protection contre la CDC
induite par le rituximab, associée également à
une protection contre l’ADCC. L’expression de
CD20 en cytométrie de flux est significativement
diminuée après incubation avec les statines,
mais les niveaux d’ARN et de protéines ne sont
pas affectés. Cela suggère que les statines modifient les conditions de fixation des anti-CD20
sur les molécules exprimées à la surface des
cellules, et que la protection observée vient de
l’absence de fixation correcte des anticorps.
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 2 - avril-mai-juin 2008
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En effet, une déplétion en cholestérol induite
par le M-β-CD ou la berbérine conduit à la
même résistance à la lyse induite par les antiCD20 que celle observée avec les statines.
Cependant, la redistribution du cholestérol
par la filipin III, qui modifie les radeaux lipidiques, ne modifie pas l’efficacité des antiCD20. La présence de cholestérol, mais pas
nécessairement de radeaux lipidiques, semble
donc indispensable à la lyse induite par les
anti-CD20.
En vue d’élucider ce mécanisme, les auteurs se
sont alors penchés sur les voies métaboliques
de la synthèse du cholestérol et ont montré
que l’inhibition de la coenzyme HMG-CoAR
en était la clé. La déplétion en cholestérol
membranaire induite par les statines entraîne
une modification réversible (en présence de
cholestérol exogène) de la configuration
spatiale de CD20, modifiant ainsi la capacité
de liaison des anti-CD20. Ces résultats, obtenus
en grande partie dans les lignées cellulaires,
ont été confirmés in vivo chez des sujets sains
et in vitro sur des cellules B de lymphome (trois
lymphomes du manteau et deux lymphomes
à petites cellules).
Commentaire. Les auteurs attirent l’attention sur
le statut cholestérolémique et les éventuels traitements par statines des patients recevant des
anti-CD20, mais aussi sur les résultats des tests
diagnostiques reposant souvent sur la mise en
évidence de cette molécule, et qui peuvent donc
varier en fonction de ces paramètres.
M.C. Béné, Nancy
❏ Winiarska M, Bil J, Wilczek E et al. Statins impair antitumor effects of rituximab by inducing conformational
changes of CD20. Plos Med 2008;5:e64.
Autogreffe pour les Lymphomes
folliculaires en première ligne :
Toujours pas davantage de survie
malgré l’addition de rituximab
Le groupe italien de greffe de moelle GITMO,
associé à l’intergroupe italien des lymphomes IIL, a rapporté les résultats d’un essai
prospectif randomisé qui a comparé 6 cures
de CHOP suivies de 4 à 6 doses de rituximab
à un traitement séquentiel à plus hautes doses
associé à du rituximab chez des patients âgés
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de moins de 60 ans et porteurs d’un lymphome
folliculaire de stade III ou IV.
Cent trente-quatre patients ont été randomisés.
Les 2 groupes de patients étaient comparables.
Bien que non significativement différent, le pourcentage de patients avec un FLIPI à 3 ou plus
était plus élevé dans le groupe hautes doses que
dans le groupe CHOP (65 % versus 51 %).
Le traitement par CHOP puis rituximab a été
complètement réalisé chez 71 % des patients
et 79 % de ceux du groupe hautes doses ont
reçu la totalité du programme prévu.
Le traitement à hautes doses combiné à du
rituximab permet d’obtenir 85 % de réponse
complète versus 62 % avec CHOP puis rituximab
(p < 0,001). Avec un suivi médian de 51 mois, la
survie sans événement à 4 ans est à 61 % après
traitement à hautes doses versus 28 % après
traitement par CHOP puis rituximab (p < 0,001).
Il n’y a aucune différence de survie globale.
d e
Une rémission moléculaire, définie par la négativité d’une PCR nichée réalisée sur la moelle
et recherchant la translocation Bcl-2/IgH ou à
défaut le réarrangement spécifique des gènes
des chaînes lourdes des immunoglobulines, a
été obtenue chez 80 % des patients du groupe
hautes doses versus 44 % après CHOP puis
rituximab (p < 0,001). C’est l’obtention d’une
réponse moléculaire qui conditionne la survie
sans progression.
Pour les patients du groupe CHOP qui ont
rechuté, un sauvetage par hautes doses a été
possible dans 71 % des cas, ce qui a permis un
taux de réponse complète de 85 %.
La conclusion formulée par les auteurs est que
la situation privilégiée pour réaliser un traitement intensif reste la deuxième ligne.
Commentaire. On ne peut qu’être d’accord
avec eux !
p r e s s e
On ajoutera cependant que l’impact très fort
de la négativation de la maladie résiduelle
continue de nous interpeller. Déjà en 1991,
J.G. Gribben en avait bien montré l’impact sur
le devenir des patients qui avaient été autogreffés avec des greffons purgés (Gribben JG
et al. N Engl J Med 1991;325:1525-33).
Tous les moyens qui pourraient permettre
d’éradiquer la maladie résiduelle doivent être
explorés. Encore faut-il se mettre d’accord sur
les moyens à utiliser pour mesurer précisément
cette maladie résiduelle.
N. Milpied, Pessac
❏ Tarella C, Zanni M, Magni M et al. Rituximab improves
the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for
high-risk follicular and diffuse large B-cell lymphoma:
a multicenter gruppo italiano terapie innovative nei
linfomi survey. J Clin Oncol 2008;sous presse.
EXJADE 125 mg, 500 mg. Comprimé dispersible (déférasirox). FORME, PRÉSENTATION ET COMPOSITION : Boîtes de 28 comprimés dispersibles dosées à 125 mg ou 500 mg de déférasirox. DONNEES CLINIQUES. Indications thérapeutiques : EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines
fréquentes (≥ 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bétâ-thalassémie majeure. EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de
patients suivants : - les patients présentant d’autres anémies, - les patients âgés de 2 à 5 ans, - les patients présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires). Posologie et mode d’administration : EXJADE doit être prescrit
par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer post transfusionnelle et initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une surcharge en fer. Les objectifs du traitement sont d’éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de
réduire la surcharge en fer existante. Dose initiale : 20 mg/kg de poids corporel. Une dose initiale journalière de 30 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires. Une dose initiale journalière de 10 mg/kg peut être envisagée pour
les patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires. La réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose doit être nécessaire si une efficacité suffisante n’est pas obtenue. Chez les patients déjà bien équilibrés par la déféroxamine, une dose
initiale d’EXJADE qui est numériquement la moitié de celle de la déféroxamine pourra être envisagée. Lorsque la dose journalière résultante est de moins de 20 mg/kg/j, la réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose doit être envisagée si une efficacité suffisante n’a pas été obtenue. Dose d’entretien : contrôler la ferritinémie
tous les mois et ajuster la dose d’EXJADE si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Réaliser les ajustements par paliers de 5 à 10 mg/kg et adapter à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques. Les doses supérieures à 30 mg/kg/jour ne sont pas recommandées. Si la ferritinémie chute de
façon persistante en dessous de 500 µg/l, l’interruption du traitement doit être envisagée. Mode d’emploi : cf. RCP complet. Sujets âgés : idem. Enfants (âgés de 2 à 17 ans) : idem. L’évolution du poids chez l’enfant doit être prise en considération. Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, l’exposition est plus faible que chez l’adulte. Ce groupe d’âge peut
nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement. Patients avec insuffisance rénale : EXJADE n’a pas été étudié chez ces patients et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure
à 60 ml/min. Patients avec insuffisance hépatique : EXJADE n’a pas été étudié chez ces patients et à utiliser avec précautions. La fonction hépatique devra être contrôlée avant traitement puis tous les mois chez tous les patients. CTJ : 17,38 à 81,09 (comprimés à 125 mg) ; 16,13 à 75,30 (comprimés à 500 mg). Contre-indications : Hypersensibilité
à la substance active ou à l’un des excipients. L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été étudiée (cf. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min. Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi. Fonction rénale : EXJADE a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE. Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées.
Attention particulière au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de fortes doses d’EXJADE et/ou de faibles quantités de transfusions (< 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires ou < 2 unités/mois pour un adulte). Mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement. La créatininémie et la clairance de la et/ou
les taux plasmatiques de cystatine C doivent être contrôlés chaque semaine le premier mois après initiation ou modification du traitement avec EXJADE, puis chaque mois. Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de complications. Une attention
particuliére devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante. Chez les adultes, la dose journalière peut être diminuée de 10 mg/kg si augmentation de la créatininémie supérieure à 33 % de la valeur moyenne des mesures effectuées avant traitement à 2 visites successives et
une diminution de la clairance de la créatinine estimée en dessous de la limite inférieure de la normale. Chez l’enfant, la dose peut être diminuée de 10 mg/kg si la clairance de la créatinine estimée diminue en dessous de la limite inférieure de la normale et/ou les taux de la créatininémie augmentent au-delà de la limite supérieure de la normale en
fonction de l’âge, à 2 visites successives. Après une réduction de la dose, chez les adultes et enfants, interrompre le traitement si augmentation de la créatininémie supérieure à 33 % et/ou la clairance de la créatinine estimée chute en dessous de la limite inférieure de la normale. Reprendre le traitement en fonction de la situation clinique. Attention
particulière en cas de contrôle de la créatininémie chez des patients qui reçoivent un traitement concomitant qui diminue la fonction rénale. La protéinurie devra être mesurée chaque mois. Des marqueurs supplémentaires de la fonction tubulaire rénale pourront aussi être mesurés si nécessaire. Une réduction de dose ou une interruption du traitement
pourra être envisagée si des anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale persistent et/ou si cela est indiqué cliniquement. Si malgré la réduction de dose ou l’interruption du traitement, la créatininémie reste significativement élevée et une anomalie persiste aussi sur d’autres marqueurs de la fonction rénale, le patient devra être
adressé à un néphrologue et des explorations supplémentaires spécifiques pourront être envisagées. Non recommandé chez les insuffisants hépatiques sévères. Le traitement a été initié uniquement chez des patients avec une valeur de base des transaminases hépatiques jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale. Risque d’élévations des tests de
la fonction hépatique. Effectuer des examens de la fonction hépatique tous les mois. Si augmentation progressive et persistante des taux des transaminases hépatiques qui ne peut être attribuée à toute autre cause, interrompre le traitement. Lorsque l’origine des anomalies biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens
une reprise du traitement peut être envisagée avec précaution. Risque de rashs cutanés disparaissant spontanément. Si interruption du traitement il peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement sera en association avec une corticothérapie
de courte durée par voie orale. Risque de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème), le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Si de telles réactions surviennent, EXJADE doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée.
Risque de troubles de l’audition et oculaires. Un test de l’audition et un examen ophtalmologique sont recommandés avant de débuter EXJADE, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou une interruption du traitement peut être envisagée. Contrôler tous les mois la
ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au traitement. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 µg/l, interrompre le traitement. L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement et rapportés dans le carnet patient. Dans le cadre de la prise en charge
d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel, la tail e et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en fer. Contrôler la fonction cardiaque chez les patients ayant une
surcharge en fer sévère au cours des traitements à long terme par EXJADE. Les comprimés contiennent du lactose. Contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). L’utilisation concomitante de déférasirox
avec des préparations antiacides contenant de l’aluminium n’est pas recommandée. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction : EXJADE avec des antiacides contenant de l’aluminium non recommandé. EXJADE doit donc être pris à jeun au moins 30 minutes avant la prise d’un repas, de préférence à la même heure tous les
jours. Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec des inducteurs des UGT tels que la rifampicine, le phénobarbital ou la phénytoïne. Contrôler la ferritinémie du patient au cours et après tout traitement associé, la dose d’EXJADE doit être adaptée si nécessaire. Une interaction entre
le déférasirox et les substrats du CYP2C8 tels que le paclitaxel et le répaglinide ne peut être exclue. L’administration concomitante d’EXJADE avec de la vitamine C n’a pas formellement été étudiée. Des doses de vitamine C allant jusqu’à 200 mg par jour n’ont pas été associées à des effets indésirables. Grossesse et allaitement. Grossesse : Par précaution,
ne pas utiliser EXJADE à moins d’une nécessité absolue. Allaitement : EXJADE au cours de l’al aitement n’est pas recommandée. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines pour les patients souffrant d’effets indésirables peu fréquents tels que vertiges.
Effets indésirables : Les effets indésirables les plus fréquents comprennent les troubles gastro-intestinaux et un rash cutané. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les patients plus âgés. Ces réactions sont doses-dépendantes, essentiel ement légères à modérées, généralement transitoires. Des
calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés. Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes. Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’audition des
hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées. Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent Tf (≥1/10) ; fréquent F (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent Pf (≥1/1 000, <1/100) ; rare R (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare Tr (<1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Affections du système nerveux : F : Céphalées. Pf : Vertiges. Affections oculaires : Pf : Cataracte précoce, maculopathie. Affections de l’oreille et du labyrinthe : Pf : Perte
d’audition. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Pf : Douleurs pharyngolaryngées. Affections gastro-intestinales : F : Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie. Pf : Gastrite. Affections du rein et des voies urinaires : Tf : Augmentation de la créatininémie. F : Protéinurie. Pf : Glycosurie.
Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale aiguë1. Affections de la peau et du tissus sous-cutané :F : Eruption cutanée, prurit. Pf : Troubles de la pigmentation. Fréquence indéterminée : Urticaire1. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Pf : Pyrexie, œdème, fatigue. Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée : Réactions
d’hypersensibilité (y compris anaphylaxie et angioedème)1. Affections hépatobiliaires : F : Augmentation des transaminases. Pf : Hépatite, lithiase biliaire. Affections psychiatriques : Pf : Anxiété, troubles du sommeil. 1 Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE. Il s’agit de notifications spontanées pour lesquelles il est impossible de
déterminer la fréquence ou la réaction de causalité avec l’exposition au produit. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. Propriétés pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : chélateur du fer, code ATC : V03AC03. Liste I : Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestriel e (les établissements de transfusion sanguine autorisés à
dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). Renouvellements non restreints. Médicament nécessitant une surveil ance particulière pendant le traitement. EXJADE 125 mg : EU/1/06/356/001 (2006, révisée 2.07.07) ; CIP : 376 951.1 – boîte de 28. Prix : 202,73 . EXJADE 500 mg : EU/1/06/356/005
(2006, révisée 2.07.07) ; CIP : 376 955.7 – boîte de 28. Prix : 752,95 . Remb. Séc. Soc. à 65 % - agréé Collect. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Novartis Europharm Limited - Wimblehurst Road - Horsham - West Sussex, RH12 5AB - Royaume-Uni. Représentant local : Novartis Pharma S.A.S - 2 et 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison - Tél : 01.55.47.60.00 - Information et Communication Médicales : Tél : 01.55.47.66.00 - [email protected]. POUR UNE INFORMATION COMPLETE, CONSULTER LE TEXTE INTEGRAL DU RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT OU LA MONOGRAPHIE VIDAL. FMI074-4.
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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 2 - avril-mai-juin 2008
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