Cas clinique C as clinique Tumeurs neuroectodermiques primitives périphériques : à propos de trois cas Three cases of peripheral primitive neuroectodermal tumors S. Nitassi, A. Benbouzid, A. Benhamou, N. Nazih, M. Kzadri* RÉSUMÉ Les auteurs présentent trois cas de tumeurs neuroectodermiques primitives périphériques. Les tumeurs neuroectodermiques primitives périphériques (pPNET) constituent, avec la tumeur d’Askin, le sarcome d’Ewing et le neuroépithéliome périphérique, la famille des tumeurs d’Ewing. Ces tumeurs partagent la même définition histologique, immunohistochimique et cytogénétique représentée par la translocation t(11;22)(q24;q12). Il s’agit de tumeurs très agressives touchant le sujet jeune, mais qui peuvent également se voir aux âges extrêmes. Le siège ORL le plus fréquent est représenté par la localisation nasosinusienne et orbitaire. Mots-clés : Neuroectodermique – Ewing – Oto-rhinolaryngologie. Summary. Three cases of peripheral primitive ectodermal tumors are presented. Peripheral primitive neuroectodermal tumors constitute, with the Askin tumor, the Ewing sarcoma and the peripheral neuroepithelioma, the Ewing family tumors. These tumors share the same histological, immunohistochimic and cytogenetic definition represented by the translocation t(11;22)(q24;q12). They are very aggressive tumors concerning the young subject but can be also seen at the extreme ages. The most frequent ENT localisation is represented by the sinonasal and orbital localisation. Keywords: Neuroectodermal – Ewing – Oto-rhino-laryngology. * Service ORL et chirurgie cervico-faciale, hôpital des spécialités, CHU de Rabat, Maroc. 10 L es tumeurs neuroectodermiques primitives, longtemps désignées comme une entité à part, appartiennent désormais à la grande famille des PNET/sarcome d’Ewing. Cette famille regroupe : le sarcome d’Ewing osseux, le sarcome d’Ewing extraosseux, la tumeur d’Askin et le neuroépithéliome périphérique. Ce regroupement est dû aux nouvelles découvertes cytogénétiques qui sont retrouvées dans toutes ces tumeurs présentant la même translocation t(11;22)(q24;q12). Sur le plan embryologique, ces tumeurs dérivent de la crête neurale avec des degrés de différenciation neuroectodermique variables définissant les différentes classes, de la moins différenciée à la plus différenciée. La localisation ORL constitue une localisation rare. Nous en rapportons 3 cas : une localisation naso-sinusienne, une parotidienne et une temporo-orbitaire. OBSeRVAtIONS Sur une période de 5 années consécutives (2000-2005), 3 tumeurs étiquetées PNET ont été recensées dans le service ORL de l’hôpital des spécialités de Rabat. Ces 3 observations ont été retenues du fait du dossier médical (complet) et de l’argumentation clinique, radiologique et histologique. Le cas de l’observation n° 2 a été suivi conjointement avec l’hôpital d’enfants de Rabat. Observation n° 1 A.F., 26 ans, a présenté une protrusion du globe oculaire gauche progressive avec une baisse de l’acuité visuelle évoluant depuis 6 mois, associée à une obstruction nasale et des épistaxis homolatérales. Le patient a présenté, 3 mois après le début de la symptomatologie, une tuméfaction sous angulo-maxillaire gauche douloureuse, le tout évoluant dans un contexte d’altération de l’état général. L’examen a retrouvé une énorme exophtalmie unilatérale gauche, axile, irréductible, de stade III non pulsatile et, à la rhinoscopie antérieure, une tumeur bourgeonnante de la fosse nasale gauche qui saigne au contact. La palpation cervicale a mis en évidence une tuméfaction sous-maxillaire gauche de 5 cm de diamètre, ferme, immobile, évoquant une adénopathie (figure 1). Une tomodensitométrie (TDM) cervico-faciale avec coupes cérébrales a montré la présence d’un processus tissulaire occupant tous les sinus gauches, avec envahissement de l’orbite, refoulement de son contenu et lyse partielle de ses parois. Le processus mesurait 12/5 cm et ne se rehaussait pas après injection de produit de contraste. L’étage cérébral était sans anomalies. Une biopsie avec étude histologique a été réalisée. L’aspect La Lettre d’ORL et de chirurgie cervico-faciale - n° 312 - janvier-mars 2008 Figure1. Aspect clinique du patient montrant l’énorme masse tumorale intéressant l’orbite, la pyramide nasale et la région jugale. retrouvé était celui d’une prolifération faite de cellules rondes disposées en nappes et en lobules dans un stroma fibreux. Les éléments tumoraux étaient arrondis, à cytoplasme peu abondant et à noyau arrondi ou ovalaire irrégulier et hyperchromatique. Cet aspect était compatible avec une tumeur à cellules rondes. L’immunohistochimie a révélé un marquage positif à la synaptophysine et à la neurone spécifique énolase (NSE). La cytokératine et la chromogranine n’étaient pas exprimées. Ce profil immunohistochimique était compatible avec celui d’une PNET. L’immunomarquage au CD99 était également positif. Le bilan d’extension était sans anomalies. Le patient a été adressé au centre d’oncologie pour une prise en charge chimio-radiothérapeutique. Il a reçu 4 cures de 5-FU et d’adriablastine. Après 2 mois de traitement, la réponse à la chimiothérapie a été jugée partielle. La TDM de contrôle a montré une hauteur tumorale de 9 cm avec un envahissement de tous les sinus, de la fosse infratemporale et du lobe frontal. La radiographie pulmonaire et l’échographie abdominale étaient toujours sans anomalies. Après les 4 cures de chimiothérapie, le patient a été perdu de vue. Observation n° 2 H.A., âgé de 5 ans, est venu consulter pour une tuméfaction parotidienne droite évoluant depuis 3 mois, indolore, associée à une paralysie faciale périphérique et oculomotrice homolatérale, puis une amaurose de l’œil droit d’installation brutale, le tout évoluant dans un contexte d’altération de l’état général. L’examen a retrouvé une tuméfaction de la région parotidienne et génienne droite de 5 cm de diamètre, dure, indolore à la palpation et sans signes inflammatoires en regard. L’examen endobuccal a montré une tuméfaction oropharyngée de consistance ferme refoulant l’amygdale droite en bas et en dedans, et dont le toucher pharyngien confirme la continuité avec la masse parotidienne. L’examen cervical n’a pas retrouvé d’adénopathies. Par ailleurs, on a noté une paralysie faciale périphérique droite, complète, avec une paralysie oculomotrice homolatérale. L’examen ophtalmologique a mis en évidence une ophtalmoplégie complète de l’œil droit La Lettre d’ORL et de chirurgie cervico-faciale - n° 312 - janvier-mars 2008 avec ptosis et mydriase, ainsi qu’une kératoconjonctivite avec un examen du fond d’œil normal. Le reste de l’examen clinique était sans particularité. La TDM du massif facial a objectivé une masse volumineuse occupant la région parotidienne droite mesurant 6 cm/5 cm, de densité tissulaire hétérogène, responsable d’un comblement de la graisse parapharyngée droite et d’une lyse osseuse. Ce processus s’étendait en dehors et en haut, au niveau de la fosse temporale externe. D’autre part, on a noté une extension endocrânienne au contact du sinus caverneux homolatéral. Une cytoponction à l’aiguille fine au niveau de la tuméfaction parotidienne avec étude cytologique a montré une prolifération de cellules rondes en nappes. L’étude immunohistochimique a été positive pour la NSE, la vimentine, la chromogranine, la synaptophysine et la protéine S-100. Une réaction positive a été notée également pour le CD99. Ces données ont permis de poser le diagnostic de PNET. La radiographie pulmonaire et l’échographie abdominale étaient normales. En revanche, la scintigraphie osseuse a montré un foyer de fixation au niveau de la quatrième vertèbre lombaire, outre une forte fixation mastoïdienne. La recherche de cellules blastiques au niveau du liquide céphalo-rachidien et le médullogramme se sont révélés normaux. Le patient a bénéficié d’une chimiothérapie : 9 cures d’IVA (ifosfamide, vincristine et adriamycine). À l’issue de la sixième cure, le patient a été adressé en médecine nucléaire où il a bénéficié d’une radiothérapie de 50 Gy. La TDM de contrôle au bout de 3 cures d’IVA a montré une régression de la taille du processus intéressant la fosse infratemporale et envahissant la graisse parapharyngée avec une réduction de l’extension endocrânienne. Après un an de recul, le patient est toujours vivant, sans récidive. Cas clinique C as clinique Observation n° 3 K.B., âgée de 30 ans, a présenté une tuméfaction de la région temporale, évoluant depuis 3 mois, douloureuse, associée à une exophtalmie et une baisse de l’acuité visuelle du côté droit, sans céphalées ni vomissements. L’examen a retrouvé une exophtalmie importante, axile, non réductible, avec une acuité visuelle réduite à 6/10 à droite. L’examen ophtalmologique à gauche était sans anomalies. La masse douloureuse de la tempe droite était solide, non soufflante, mal limitée, en continuité avec la région orbitaire, sans signes inflammatoires cutanés en regard. Les aires ganglionnaires parotidiennes et cervicales étaient libres. Le reste de l’examen ORL était sans particularité. La TDM a montré un processus lytique intéressant l’écaille temporale et l’aile du sphénoïde avec extension à la paroi externe de l’orbite. Ce processus lytique était associé à une composante tissulaire envahissant les parties molles externes et l’espace graisseux, avec refoulement du muscle droit externe et comblement du canal optique. De plus, il s’étendait en arrière et en dedans vers le parenchyme temporal, sous forme d’images nodulaires confluentes renfermant des débris osseux et arrivant jusqu’en regard du sinus caverneux. La lésion s’étendait également à la région graisseuse de Bichat avec lyse partielle de l’arcade zygomatique, du corps du sphénoïde et envahissement des muscles ptérygoïdiens (figure 2, page 12). Une biopsie a été réalisée au 11 Cas clinique C as clinique Figure 2. Coupes coronale et axiale montrant l’envahissement de la région ptérygo-maxillaire et du parenchyme temporal. niveau de la région temporale. L’étude histologique a montré une prolifération de cellules rondes à cytoplasme clair en nappes qui fixent la NSE, la vimentine et la protéine S-100. Le marquage au CD99 s’est également révélé positif, avec une prise intense et membranaire (figure 3). Le diagnostic de pPNET a été posé. Un bilan d’extension a été demandé comportant une échographie abdominale et une TDM thoracique, ainsi qu’une scintigraphie osseuse dont les résultats n’ont pas objectivé de métastases à distance. Au vu de l’agressivité et de l’étendue des lésions à la base du crâne, la patiente a été adressée en oncologie pour une prise en charge radiochimiothérapeutique. Elle a reçu 2 cures de chimiothérapie avec une régression clinique de l’exophtalmie. Figure 3. Aspect en microscopie montrant la prise de contraste intense et membranaire au CD99. DISCUSSION Les PNET sont des tumeurs rares qui touchent essentiellement la région thoraco-pulmonaire et le pelvis, ainsi que la région abdominale et les extrémités. Elles représentent 1 % de l’ensemble des sarcomes. La fréquence des PNET est difficilement appréciable compte tenu de la multiplicité des appellations, de la fragmentation de l’entité et du manque d’homogénéité des moyens diagnostiques (1, 2). La fréquence des formes primitives de PNET (pPNET) est variable, selon les études, de 0 à 42 %. La plus grande série de localisations ORL rapportée est celle de 12 N.G. Nikitakis et al. qui indiquent 38 cas. Dans cette série, l’orbite représente la localisation la plus fréquente avec 8 cas, suivie par la région cervicale avec 7 cas et la glande parotide avec 5 cas. L’âge des patients est également variable. D’après cette même série, il varie entre 0 et 74 ans, avec une prédilection pour les enfants et les adolescents, mais le pic de fréquence intéresse la première décennie avec une fréquence de 41,9 % et la seconde décennie avec une fréquence de 27,9 %, ce qui correspond à deux de nos cas cliniques (1). En ce qui concerne les localisations, la localisation nasosinusienne a été la plus fréquente : nous avons retrouvé 6 cas sur 24 (localisation au niveau du sinus maxillaire, de l’ethmoïde essentiellement). Le point de départ de ces tumeurs peut être l’os maxillaire, sphénoïdal, ethmoïdal ou la muqueuse sinusienne. La distinction précise du point de départ n’est pas toujours aisée étant donné le caractère invasif et ostéolytique de ces tumeurs. Le sinus maxillaire constitue la localisation la plus fréquente. Les signes cliniques les plus fréquents sont ceux constituant le syndrome nasal, auxquels peuvent s’ajouter d’autres signes liés à l’extension tumorale. Ils constituent autant de motifs de consultation : l’obstruction nasale est le motif le plus fréquent, suivi par la tuméfaction, la rhinorrhée, l’épistaxis intermittente, l’anosmie, les paresthésies de l’hémiface, les céphalées qui peuvent à la fois être liées à la symptomatologie sinusienne et témoigner de l’envahissement de la base du crâne. La douleur est quasi constante. D’autres signes sont liés à l’envahissement tumoral, à savoir la diplopie, la baisse de l’acuité visuelle, l’exophtalmie et la paralysie nerveuse (3-7). Quant aux localisations parotidiennes, seuls 2 cas ont été rapportés par R.A. Deb et al. Nous en rapportons un troisième dans ce travail (8). Aucun autre cas de localisation au niveau des glandes salivaires n’a été noté. Si, pour de nombreux auteurs, la localisation orbitaire reste la plus fréquente, nous n’avons retrouvé dans la littérature que 8 cas (9). Nous en rapportons un neuvième. Les manifestations cliniques sont représentées principalement par la baisse de l’acuité visuelle, la réduction du champ visuel, l’exophtalmie, les algies à la mobilisation du globe et les paralysies oculomotrices. D’autres localisations ont été signalées dans la littérature, notamment celles maxillaire et laryngée. L’imagerie permet d’approcher le diagnostic, objective les rapports de la tumeur et guide le geste curatif, même si le diagnostic définitif est histologique (1). Contrairement à la tumeur d’Askin, dont les aspects tomodensitométriques sont bien documentés, il n’existe pas de référence traitant de façon spécifique de la sémiologie radiologique des pPNET dans les localisations ORL. La TDM montre une tumeur hétérogène, rehaussée par l’injection du produit de contraste. Les images osseuses en rayons de miel et les réactions périostées en bulbe d’oignon, décrites à d’autres niveaux, ne sont pas retrouvées au niveau des localisations cervico-faciales. Le caractère ostéolytique avec invasion osseuse existe. Il est de ce fait très difficile de distinguer l’origine exacte du processus. À l’IRM, il s’agit d’une tumeur iso-intense en T1 avec un signal inhomogène, hyperintense en T2, mais cet aspect étant retrouvé dans toutes La Lettre d’ORL et de chirurgie cervico-faciale - n° 312 - janvier-mars 2008 les tumeurs à cellules rondes, le diagnostic peut de ce fait ne pas être évoqué ni à la TDM ni à l’IRM (1-3). En outre, l’imagerie permet une surveillance ultérieure afin de détecter une récidive tumorale ou la survenue de métastases. Le bilan d’extension est obligatoire. Il doit comporter une scintigraphie osseuse, une radiographie pulmonaire, une TDM thoraco-abdominale et un médullogramme. La suspicion radioclinique d’une tumeur à cellules rondes nécessite une approche anatomopathologiste rigoureuse pour obtenir un diagnostic positif. L’examen essentiel à envisager est la biopsie chirurgicale, qui permet d’avoir un bon échantillon pour réaliser les différentes études nécessaires au diagnostic. Le prélèvement peut être réalisé également par aspiration fine ou par biopsie simple à l’aiguille : méthode rapide, non traumatique et fiable pour le diagnostic des formes osseuses ainsi que des formes extraosseuses, lorsque la tumeur est accessible (10). C’est le cas de notre patient n° 2. La taille des tumeurs d’Ewing est variable et due en grande partie à la localisation anatomique dont dépendent le mode et le délai de révélation. Sur le plan macroscopique, les tumeurs apparaissent arrondies, ovalaires, multinodulaires ou lobulées, assez bien limitées, sans encapsulation plus ferme dans leur forme osseuse, de couleur blanc grisâtre. La couleur peut être rougeâtre, liée aux remaniements hémorragiques et nécrotiques. Les aspects histologiques de cette tumeur sont les mêmes au microscope optique : il s’agit généralement d’une prolifération cellulaire monomorphe en nappe, faite de petites cellules rondes monotones et basophiles (11, 12). Pour la localisation orbito-temporale, étant donné l’extension importante en endocrânien, l’origine exacte de cette tumeur n’a pu être déterminée. La radiologie orientait plutôt vers un méningiosarcome. L’aspect à la microscopie optique évoquait plus un lymphome, même si la localisation n’était pas en faveur. C’est l’immunohistochimie qui a pu redresser le diagnostic. Cette dernière est largement employée pour la caractérisation des pPNET. Elle permet d’apporter des arguments en faveur du diagnostic. Elle nécessite l’utilisation d’une batterie de marqueurs. Le marqueur le plus exprimé est le CD99, qui est le produit du gène MIC2 exprimé dans plus de 95 % des cas. Il s’agit d’une fixation intense, homogène et diffuse, de type membranaire, associée parfois à un marquage cytoplasmique (13-14). Le sarcome d’Ewing a été la première tumeur dans laquelle une anomalie cytogénétique caractéristique a été observée. Il s’agit de la translocation t(11;22)(q24;q12) identifiée par les équipes de A. Aurias et de C. Turc-Carel en 1983. Au niveau de ces points de cassure sont mis en évidence le gène EWS, normalement situé au locus 22q12, et le gène FLI1, normalement situé au locus 11q24. Ces gènes aboutissent à des transcrits de fusion, le plus fréquent étant le trancrit ews/fli-1, dont le rôle exact n’est pas déterminé clairement (15, 16). Le traitement comporte deux volets : un contrôle local par la chirurgie et la radiothérapie, et un contrôle systémique par la chimiothérapie (17-22). La chirurgie permet une réduction rapide du volume tumoral et, lorsqu’elle est radicale, évite les complications d’une radiothérapie crânio-faciale complémentaire. Mais l’exérèse ne peut pas toujours être complète La Lettre d’ORL et de chirurgie cervico-faciale - n° 312 - janvier-mars 2008 du fait de l’envahissement de structures vitales, en particulier de la base du crâne comme chez deux de nos patients. Dans la littérature, cela concerne 2 patients sur 5. La radiothérapie correspond au second volet du contrôle local de la tumeur. Elle permet un bon contrôle local de la maladie. Il s’agit d’une radiothérapie externe fractionnée dont les doses varient entre 45 et 60 Gy. La chimiothérapie est la thérapeutique qui a le plus bénéficié de progrès et de nouveautés. Il existe plusieurs protocoles, mais aucun n’a montré sa suprématie par rapport à l’autre. L’IESS-III suggère l’intérêt de l’introduction des molécules étoposide et ifosfamide : VAC-doxorubicine, en alternance avec étoposide ifosfamide versus VAC-doxorubicine avec un progrès à 3 ans de la survie sans récidive (69 % versus 50 %) et de la survie globale (80 % versus 56 %). Les formes extra-osseuses et osseuses du sarcome d’Ewing bénéficient des mêmes protocoles thérapeutiques, le pronostic étant identique. Le pronostic général des PNET reste mauvais. La médiane de survie sans lésion tumorale après traitement est de 50 % à 3 ans et de 35 à 45 % à 5 ans. Le pronostic dépend essentiellement de l’existence de métastases, du volume tumoral et du traitement reçu, le traitement chirurgical associé à une chimiothérapie s’accompagnant du meilleur pronostic (17, 18). Cas clinique C as clinique CONCLUSION Le terme de pPNET est actuellement utilisé pour qualifier une famille homogène de tumeurs, dont la description initiale remonte au début du siècle. Dans ce travail, nous avons rapporté 3 observations de localisation ORL : naso-sinusienne, temporoorbitaire et parotidienne. Si l’argumentation histologique est orientée par le morphotype tumoral “à petites cellules rondes”, ce sont les données de l’immunohistochimie, et tout particulièrement la mise en évidence du produit d’expression du gène MIC2 qui permettent de poser le diagnostic positif. L’étude cytogénétique n’a pas été réalisée, faute de disponibilité technique, même si dans la littérature elle constitue le volet le plus développé. Le rôle de l’ORL est souvent limité, réduit au diagnostic, laissant la place au radiothérapeute et au chimiothérapeute pour le traitement. ■ Références bibliographiques 1. Nikitakis NG, Salama A, O’Malley BW, Papadimitriou JC. Malignant pe- ripheral primitive neuroectodermal tumor-peripheral neuroepithelioma of the head and neck: clinicopathologic study of five cases and review of the literature. Head Neck 2003; 25:488-98. 2. Dehner LP. Primitive neuroectodermal tumor and Ewing sarcoma. Am J Surg Pathol 1993;17(1):1-13. 3. 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