Compte-rendu de l’ECCO/ESMO 2011. Cancer de la prostate Stockholm, 23-27 septembre 2011

Échos des congrès
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
189189
© Rhoberazzi
Compte-rendu de l’ECCO/ESMO 2011.
Cancer de la prostate
Stockholm, 23-27 septembre 2011
P. Beuzeboc*, S. Oudard**
Facteurs de risque
Association entre hyperplasie bénigne
de la prostate et augmentation de l’incidence
et de la mortalité par cancer de la prostate
Orsted DD et al., abstr. 7102
L’hyperplasie bénigne de la prostate n’est pas consi-
dérée comme une lésion précancéreuse, mais l’asso-
ciation entre les 2 pathologies est discutée depuis de
nombreuses années.
Cette très large étude a utilisé 5 registres nationaux,
totalisant 3 000 258 Danois, 53 315 diagnostics de cancer
de la prostate, avec 25 459 décès spécifi ques, et un
diagnostic d’hypertrophie bénigne de la prostate à
partir de données d’hospitalisation (n = 187 591) et/ou
d’opérations (n = 77 698) au cours des années 1980-2006
et de l’utilisation d’antagonistes des récepteurs
adrénergiques α (n = 143 365) et/ou d’inhibiteurs de
5-α réductase au cours des années 1995-2006.
Dans cette étude étalée sur une période de 27 ans,
l’hyperplasie bénigne de la prostate paraît associée
à un risque 2 fois plus élevé de développer un cancer
de la prostate et à un risque 2 à 8 fois plus élevé d’en
décéder. L’implication clinique qui en découle est la
nécessité d’une surveillance plus étroite des patients
traités pour une hyperplasie bénigne afi n de permettre
un diagnostic et un traitement plus précoces pour amé-
liorer les chances de guérison.
Le PCA3 et les marqueurs génétiques (recherche de
gènes de fusion dans les urines) pourraient s’avérer
utiles dans l’avenir.
PSA et prédiction à long terme de l’incidence
et de la mortalité par cancer de la prostate
chez des hommes de la population générale
danoise
Orsted DD et al., abstr. 7100
Au total, 4 383 hommes âgés de 20 à 94 ans, suivis dans
le cadre de l’étude Copenhagen City Heart Study de 1981
à 2009 ont fait l’objet d’un dosage du PSA initial avec
étude de l’incidence cumulée et de la mortalité par
cancer de la prostate.
Avec un suivi de 28 ans, 170 hommes ont présenté un
cancer de la prostate et 94 en sont décédés.
Concernant l’incidence de cancer prostatique, le hazard-
ratio ajusté à l’âge par rapport à un taux inférieur à
1 ng/ ml était de 2,5 % (IC95 : 1,6-3,9) pour un PSA entre
1,01 et 2 ng/ml, de 5,0 % (IC
95
: 3,1-8,2) pour un PSA
entre 2,01 et 3 ng/ml, de 6,1 % (IC95 : 3,2-11) pour un
taux entre 3,01 et 4 ng/ml, de 12 % (IC95 : 7,7-19) pour
un taux entre 4,01 et 10 ng/ml et de 44 % (IC95 : 26-74)
pour un taux supérieur à 10 ng/ml .
Pour les hommes présentant des taux compris entre
4,01 et 10 ng/ml, le risque absolu de cancer de la pros-
tate était de 11 % pour les hommes de moins de 50 ans,
de 19 % entre 50 et 60 ans, de 21 % entre 60 et 70 ans
et de 22 % après 70 ans. Pour des taux supérieurs à
10 ng/ml, les chiff res étaient respectivement pour ces
tranches d’âge de 37, 68, 73 et 79 %.
En conclusion, les paliers d’élévation progressive des
taux de PSA sont prédictifs d’une augmentation d’un
facteur 3 à 44 du risque de cancer et d’un facteur 2 à 12
du risque de mortalité.
Le risque absolu à 10 ans de cancer de la prostate était
de 11 à 22 % chez les patients présentant un taux de
PSA entre 4,01 et 10 ng/ml et de 37 à 79 % en cas de
taux supérieur à 10 ng/ml.
Ces données devraient aider à fi xer les recommanda-
tions du dosage de PSA chez l’homme sain. Les méde-
cins pourraient concentrer leurs eff orts sur les hommes
présentant initialement les taux les plus élevés de PSA
afi n d’éviter à ceux qui présentent des taux faibles des
examens superfl us et des diagnostics excessifs, ainsi
que des dépenses de santé publiques…
Selon le Pr Hein Van Poppel, directeur de l’École euro-
péenne d’urologie, porte-parole de l’ESMO (European
Society for Medical Oncology), “pour le dépistage du
cancer de la prostate par le PSA, il faut déterminer
les périodes de dépistage idéales. Il se pourrait qu’il
faille commencer le dépistage à un âge où il n’y a pas
d’inter férence avec l’hyperplasie bénigne, par exemple
à 40 ans, en répétant les dosages à l’âge de 45 à 50 ans.
La courbe du PSA permettra sans doute de reconnaître
les personnes présentant des probabilités élevées de
* Institut Curie, Paris.
** Service d’oncologie
médicale,
hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
COU-12 + pubs.indd 189COU-12 + pubs.indd 189 13/12/11 15:5913/12/11 15:59

Échos des congrès
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
190190
développer un cancer de la prostate mais aussi celles
qui n’auront plus besoin de se soumettre à d’autres tests
de dépistage parce que leur risque de développer un
cancer signifi catif de la prostate est minime”.
Cancer de la prostate localisé
La mesure du taux de PSA à la cinquième
semaine de la radiothérapie est un facteur
prédictif indépendant d’échec dans les cancers
de la prostate localisés de risque intermédiaire
De Crevoisier R et al., abstr. 7005
Un total de 240 patients ont reçu une radiothérapie
exclusive (70 Gy) pour un cancer localisé de pronostic
intermédiaire. Le PSA médian était de 8 ng/ml. Avec un
suivi médian de 58 mois, les taux de récidive biologique
(nadir + 2 ng/ml) et clinique étaient respectivement de
28 % (IC95 : 23-33) et 5,5 % (IC95 : 2-9).
En analyse multivariée, seul un taux de PSA à la
cinquième semaine supérieur à 0,8 ng/ml était pré-
dictif de la rechute biologique.
S’il est confi rmé par de plus larges études, ce paramètre
simple pourrait être très utile en pratique, notamment
pour discuter une escalade de dose et/ou une hormono-
thérapie associée.
Hormonothérapie néo-adjuvante et escalade
de dose de radiothérapie conformationnelle
dans le cancer de la prostate localisé :
résultats à long terme négatifs de l’essai RT01
Dearnaley DP et al., abstr. LBA21
Huit cent quarante-trois patients ont été rando-
misés après une hormonothérapie néo-adjuvante
(NADT [Neoadjuvant Androgen Deprivation Therapy])
de 3 à 6 mois entre une dose standard de 64 Gy en
32 fractions (n = 421) et une dose augmentée de 74 Gy
en 37 fractions (n = 422). Une stratifi cation était prévue
en fonction des sites et de l’atteinte des vésicules sémi-
nales. Les 2 critères de jugement principaux étaient la
survie sans progression (SSP) biologique (PSA supérieur
à 2 ng/ml) et la survie globale (SG).
La répartition en fonction des groupes à risque faible
(24 et 23 %), intermédiaire (31 et 33 %), élevé (45 et 43 %)
et modéré (67 et 67 %) d’atteinte des vésicules séminales
était équilibrée.
La première analyse d’effi cacité précoce et de toxicité a
été rapportée en 2007 (1). Il avait été retrouvé un avan-
tage signifi catif (HR = 0,67 ; IC95 : 0,53-0,85 ; p = 0,0007)
de l’escalade de dose.
Les données sont actuellement matures, avec 239 décès
(180 attendus).
À 10 ans, il persiste une amélioration signifi cative de la
SSP biologique (54 versus 42 % ; HR = 0,69 ; IC95 : 0,57-
0,84 ; p < 0,001), sans aucune diff érence en termes de
SG (70 % dans les 2 bras) ni de survie spécifi que (89 %
dans les 2 bras) [tableau I].
En ce qui concerne la tolérance, l’escalade de dose
s’accompagne de davantage de troubles digestifs.
La poursuite du suivi est nécessaire.
La discussion de ces résultats a été menée par
M.O. Grimm (université d’Iena, Allemagne), qui a insisté
sur les forces de cette étude :
✓un essai randomisé à large eff ectif (n = 843) ;
✓des données à long terme (10 ans) ;
✓plusieurs critères de jugement : la SG, la SSP biolo-
gique, la survie sans métastase, la survie spécifi que, les
données de toxicité (questionnaire RTOG [Radiation
Therapy Oncology Group] et LENT [Late Effects of
Normal Tissue], score RMH [Royal Marsden Hospital]),
une étude sur la qualité de vie (SF-36 [Short Form 36],
UCLA PCI [University of California Los Angeles Prostate
Cancer Index], FACT-P [Functional Assessment of Cancer
Therapy-Prostate]) ;
✓ des données matures (239 événements observés
versus 180 estimés).
Il a également insisté sur ses limites :
✓ un recrutement entre 1998 et 2002, source de limita-
tions dans l’appréciation des stades du fait des progrès
réalisés depuis ces années : stade T évalué par imagerie
par résonance magnétique (IRM), score de Gleason,
radiothérapie conformationnelle (CFRT [Conventional
Fractionated Radiotherapy]) par rapport à la modulation
d’intensité ;
✓la défi nition de l’échec biologique (PSA) ;
✓le calcul basé initialement sur le contrôle local ;
✓ la durée variable du traitement néo-adjuvant
(3 à 6 mois).
Tableau I. Escalade de dose de radiothérapie conformationnelle dans les cancers de la prostate localisés :
résultats à long terme de l’essai RT01.
Hormonothérapie néo-
adjuvante + radiothérapie
conformationnelle 64Gy (%)
Hormonothérapie néo-
adjuvante + radiothérapie
conformationnelle 74Gy (%)
Survie sans progression
biologique (PSA > 2 ng/ml)
42
54
Pas d’hormonothérapie
desauvetage
68
74
Pas de métastases
àdistance
80
82
Survie spécifi que
89
89
Survie globale
70
70
COU-12 + pubs.indd 190COU-12 + pubs.indd 190 13/12/11 15:5913/12/11 15:59

Compte-rendu de l’ECCO/ESMO 2011. Cancer de la prostate
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
191191
Figure 1. Cancer de la prostate résistant à la castration : survie sans métastase osseuse de l’étude de phase III
de prévention dénosumab versus placebo.
100
80
60
40
20
0
715
715
Placebo
Dénosumab
3
691
695
9
500
521
6
559
656
15
375
400
12
421
455
21
305
324
18
345
358
27
216
228
24
259
279
33
137
153
30
158
156
39
60
59
36
59
111
42
35
35
0
Mois
Survie sans métastase osseuse (%)
Mois (médiane) Événements (n)
Placebo 25,2 370
Dénosumab 29,5 335
HR = 0,85 ; IC95 : 0,73-0,98
p = 0,028
15 % Réduction du risque
Patients (n)
Pour ce dernier point, les données de l’étude
RTOG 96.01 comparant radiothérapie seule à
3 ou 6 mois de NADT avaient seulement retrouvé un
avantage en faveur du bras 6 mois, qui n’était pas
observé avec 3 mois de NADT, que ce soit en termes
de progression à distance, de SG ou de survie spé-
cifi que (2).
Ces résultats négatifs s’inscrivent dans le prolongement
des données actuelles de la méta-analyse des essais
d’escalade de dose avec la CFRT en cas de NADT (3).
Cancer de la prostate résistant
àlacastration
Le dénosumab retarde l’apparition
des métastases osseuses : résultats d’une large
étude de phase III internationale, randomisée,
en double aveugle dans le cancer de la prostate
résistant à la castration
Oudard S et al., abstr. 7003
Le dénosumab est un anticorps monoclonal totalement
humanisé anti-RANKL (Receptor Activator for Nuclear
Factor κ B Ligand). Au total, 1 432 malades ont été rando-
misés (1:1) dans cette étude comparant dénosumab
versus placebo chez des patients atteints de cancer de
la prostate résistant à la castration (CPRC) non méta-
statique, à haut risque de développer des métastases
osseuses défi ni sur un PSA supérieur ou égal à 8 ng/ ml
ou un temps de doublement du PSA inférieur ou égal
à 10 mois.
Le dénosumab apparaît comme le seul agent augmen-
tant la survie sans métastase osseuse dans les CPRC
non métastatiques, avec une réduction du risque de
15 % par rapport au placebo (HR = 0,85 ; IC
95
: 0,73-0,98 ;
p = 0,028).
Il retarde signifi cativement le temps jusqu’à la pre-
mière métastase osseuse symptomatique (HR = 0,67 ;
IC95 : 0,49-0,92 ; p = 0,01) [fi gure 1], et ce quel que
soit le sous-groupe (en particulier selon le taux de
PSA, le score de Gleason, l’âge ou les données démo-
graphiques).
En revanche, la SG n’est pas modifi ée, mais les patients
ont arrêté leur traitement par dénosumab dès la décou-
verte des lésions secondaires osseuses.
Résultats de l’étude de phase III ALSYMPCA
Les résultats de l’étude de phase III ALSYMPCA évaluant
l’Alpharadin® (radium-223), un radiopharmaceutique
émettant des particules α, viennent de montrer un
avantage signifi catif en SG dans le CPRC avec méta-
stases osseuses symptomatiques.
L’Alpharadin® est un émetteur de particules α qui se
distinguent par une très haute énergie potentiel-
lement létale pour les cellules tumorales, avec un
rayon d’action très court (inférieur à 100 μg au lieu
de quelques millimètres pour les émetteurs β du
strontium ou du samarium).
Cette étude de phase III en double aveugle a randomisé
(2:1) 922 patients atteints d’un CPRC métastatique, avec
au moins 2 foyers d’hyperfi xation à la scintigraphie
et sans lésion secondaire viscérale, entre Alpharadin®
(6 injections toutes les 4 semaines de 50 kBq/kg i.v.)
et un placebo. Le critère de jugement principal était la
SG. Les patients pouvaient soit avoir reçu du docétaxel,
soit avoir une contre-indication à son utilisation, soit
l’avoir refusé. Les patients étaient stratifi és en fonction
de l’utilisation du docétaxel, du taux de PAL et de l’uti-
lisation de bisphosphonates.
En juin 2011, le centre de suivi des déplacements de
population (IDMC [Internal Displacement Monitoring
Centre]) a recommandé d’arrêter l’étude en raison de
la démonstration d’un bénéfi ce signifi catif du traite-
ment lors d’une analyse intermédiaire planifi ée après
314 événements observés chez les 809 patients ana-
lysés. Les bras étaient équilibrés (541 patients dans le
COU-12 + pubs.indd 191COU-12 + pubs.indd 191 13/12/11 15:5913/12/11 15:59

Échos des congrès
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
192192
Figure 2. Courbe de survie globale de l’étude de phase III ALSYMPCA comparant l’Alpharadin® à un placebo
dans les cancers de la prostate résistants à la castration avec métastases osseuses symptomatiques.
100
80
60
40
20
0 3 96 1512 2118 2724
0
Mois
Survie (%)
Placebo, n = 268
SG médiane : 11,2 mois
Alpharadin®, n = 541
SG médiane : 14 mois
HR = 0,695 ; IC95 : 0,552-0,875
p = 0,00185
Figure 3. Données fi nales de survie globale de l’étude COU-AA-301 (d’après Scher HI et al., abstr. LBA4517).
100
80
60
40
20
0
797
398
Patients (n)
AA
Placebo
6
657
306
12
473
183
18
273
100
24
15
6
30
0
0
0
Mois
Survie (%)
SG médiane (mois) IC95
Placebo 11,2 10,4-13,1
AA 15,8 14,8-17,0
Suivi médian : 20,2 mois
Bénéfi ce de AA en SG médiane de 3,9 à 4,6 mois
HR = 0,74; IC95: 0,638-0,859; p<0,0001
Deuxième analyse préplanifi ée (n=775événements)
bras Alpharadin®, 268 dans le bras placebo), notamment
en ce qui concerne l’étendue des métastases (40 % des
patients dans les 2 bras avaient plus de 20 métastases
[super scan]).
La médiane de la SG du bras Alpharadin® (n = 541) était
de 14,0 mois, versus 11,2 mois pour le bras placebo
(n = 268) [fi gure 2]. Ce bénéfi ce est statistiquement
signifi catif (HR = 0,695 ; IC95 : 0,552-0,875 ; p = 0,00185)
et retrouvé pour tous les sous-groupes analysés :
PAL totales inférieures à 220 U/l (n = 452) ou supérieures
ou égales à 220 U/l (n = 357) ; utilisation de bisphospho-
nates (n = 331) ou non (n = 478) ; utilisation préalable
de docétaxel (n = 470) ou non (n = 339) ; statut ECOG
PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance
Status) initial égal à 0 ou 1 (n = 696) ou supérieur ou
égal à 2 (n = 110).
L’Alpharadin® prolonge aussi signifi cativement le temps
jusqu’au premier événement osseux (HR = 0,0610 ;
IC95 :0,461-0,807 ; p = 0,00046). Tous les autres critères
de jugement secondaires sont aussi améliorés : le temps
jusqu’à progression des PAL totales (p < 0,00001),
le temps jusqu’à progression du PSA (p = 0,00015),
le taux de réponse des PAL totales (p < 0,001), le taux
de réponse complète des PAL totales (p < 0,001).
Alors que l’on aurait pu craindre des toxicités hémato-
logique et digestive (du fait de son élimination dans
les fèces), la tolérance est excellente, sans diff érence
notable avec le bras placebo.
Selon J.G. Oyen, qui commentait ces résultats, l’Alpha-
radin® peut prétendre au titre de nouveau standard.
Cela ouvre des perspectives d’association, notamment
avec les nouvelles hormonothérapies (acétate d’abira-
térone [AA], MDV3100, etc.), mais aussi d’indications
plus précoces pouvant permettre d’améliorer de façon
plus prononcée ce bénéfi ce en survie.
Actualisation des résultats en survie globale
de l’étude COU-AA-301
Fizazi K et al., abstr. 7000
COU-AA-301 est l’étude d’enregistrement de phase III
randomisée (2:1) comparant AA (1 000 mg/j) +
prednisone (10 mg/j) à placebo + prednisone chez
1 195 patients atteints de CPRC métastatique pré-
traités par docétaxel. Lors de l’analyse intermédiaire
planifi ée, le bénéfi ce en SG par rapport au placebo
était de 3,9 mois.
Les données fi nales rapportées à Stockholm montrent
un bénéfi ce en SG de 4,6 mois avec un suivi de 20,2 mois,
à partir de l’analyse de 775 événements en intention
de traiter avant tout crossover (fi gures 3 et 4). La durée
médiane du traitement a été de 8 mois dans le bras AA,
versus 4 mois dans le bras placebo.
Le bénéfi ce en survie est observé pour la majorité des
sous-groupes analysés :
✓quel que soit l’âge
• avant 65 ans (15 versus 11,2 mois ; HR = 0,69 ;
IC95 : 0,53-0,91),
• entre 65 et 75 ans (16,2 versus 11,1 mois ; HR = 0,76 ;
IC95 : 0,63-0,90),
COU-12 + pubs.indd 192COU-12 + pubs.indd 192 13/12/11 15:5913/12/11 15:59

Compte-rendu de l’ECCO/ESMO 2011. Cancer de la prostate
Figure 5. Bénéfi ce en survie globale en fonction de l’âge de l’étude COU-AA-301 (d’après Fizazi K et al., abstr. 7000).
Figure 4. Résultats défi nitifs de la survie globale dans l’étude COU-AA-301 (d’après Fizazi K et al., abstr. 7000).
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011
193193
100
80
60
40
20
0
797
398
AA
Placebo
Patients (n)
Durée moyenne du suivi : 20,2 mois
Durée moyenne du traitement : 8 mois avec AA versus 4 mois avec placebo
6
657
306
12
473
183
18
273
100
24
15
6
30
0
0
0
Mois avant décès
Survie (%)
SG médiane (mois) IC95
Placebo 11,2 10,4-13,1
AA 15,8 14,8-17,0
HR = 0,74 ; IC95 : 0,64-0,86; p < 0,0001
100
80
60
40
20
0
232
119
AA
Placebo
Patients (n)
6
183
88
18
75
22
12
137
55
24
2
0
30
0
0
0
Mois avant décès
< 65 ans
Survie (%)
AA
Placebo
100
80
60
40
20
0
565
278
6
474
218
18
198
78
12
336
128
24
13
6
30
0
0
0
Mois avant décès
≥ 65 ans
Survie (%)
AA
Placebo
100
80
60
40
20
0
220
111
6
180
82
18
76
27
12
131
44
24
6
4
30
0
0
0
Mois avant décès
≥ 75 ans
Survie (%)
AA
Placebo
15,0 versus 11,2 mois
HR=0,69; IC95: 0,53-0,91
16,2 versus 11,1 mois
HR=0,76; IC95: 0,63-0,90
15,6 versus 9,3 mois
HR=0,64; IC95: 0,48-0,85
• à 75 ans et plus (15,6 versus 9,3 mois ; HR = 0,64 ; IC95 :
0,48-0,85) [fi gure 5] ;
✓ à la fois chez les patients avec (13,3 versus 9,3 mois ;
HR = 0,78 ; IC
95
: 0,63-0,96) et sans douleurs osseuses
(18,4 versus 13,9 mois ; HR = 0,69 ; IC95 : 0,56-0,85) ;
✓ après 1 ligne (17,1 versus 11,7 mois ; HR = 0,71 ; IC95 :
0,59-0,85) ou 2 lignes de chimiothérapie (14,2 versus
10,4 mois ; HR = 0,80 ; IC95 : 0,61-1,03).
Seuls les patients de ECOG PS 2 (qui ne représentaient
que 10 % des patients) ne présentent pas de bénéfi ce
évident (7,3 versus 7 mois ; HR = 0,77 ; IC95 : 0,50-1,17),
alors que celui-ci est très signifi catif dans le groupe
ECOG PS 0-1 (17 versus 12,3 mois ; HR = 0,74 ; IC95 :
0,63-0,83).
Les taux de réponse biologique (PSA) confi rmés sont
respectivement de 29,5 % pour l’AA et de 5,5 % pour
le placebo (p < 0,0001).
Cette actualisation n’a pas mis en évidence de données
nouvelles en termes de tolérance. Globalement, les
eff ets secondaires sont facilement gérables, que ce soit
les rétentions hydrosodées (œdèmes), l’hypokaliémie
ou l’hypertension artérielle.
Le message essentiel est sans doute de s’eff orcer de
traiter tôt dans la mesure du possible pour améliorer
le pronostic mais aussi la qualité de vie des patients.
COU-12 + pubs.indd 193COU-12 + pubs.indd 193 13/12/11 15:5913/12/11 15:59