les hypoglycemiant oraux pr chavatte

Pr Luc
Les hypoglycémiants oraux
02/02/2017
1
Les hypoglycémiants oraux
Ce sont des médicaments qui diminuent la glycémie
Pour certain, c’est faux, car ils vont normaliser l’hyperglycémie (on emploi donc les
normoglycémiants) qui sont actifs aussi par voie orale
1. Les sulfamides hypoglycémiants : les sulfonylurées
1.1. Structure
La DCI c’est le préfixe : gli-
La structure générale est une structure d’aryl sulfonyl urée :
- Aryl : cycle a 6 sommets
- Sulfonyl avec un SO2
- Une urée
- Substitué avec un substituant R2 sur l’urée et un R1 sur l’aryl
On les a découvert grâce aux sulfamides antibactériens et en 1942 (commercialisés, mais découvert en
1932), c’était les seuls antibactériens de synthèse connu
Deux personnes : Jambon et Loubatière qui ont découverts qu’un sulfamide antibactérien analogue du
Sulfaméthizol (Rufol®, anti bactérien urinaire) avait des propriété hypoglycémiant : c'est-à-dire quand
ils sont utilisé a des dose importante (en gramme par jour), un des effet indésirable était une
hypoglycémie
D’où l’utilisation de cet effet indésirable en application au diabète pour en faire des hypoglycémiants
En 1953, Franck et Fuchs ont synthétisés la première molécule : le Carbutamide (Glucidoral®) ou
Glybutamide avec :
- Une amine primaire aromatique en R1 et un butyl C4H9 en R2
On va trouver la structure des sulfamides anti-bactériens qui ont une amine primaire en R1

Pr Luc
Les hypoglycémiants oraux
02/02/2017
2
Cette structures, toujours commercialisé, a un problème : c’est la fonction NH2 (amine aromatique)
pour deux raison :
- Une amine primaire sur un phényl ou un benzène, il faut penser allergie, quelque soit la
structure chimique
- On a toujours des propriétés antibactériennes dont on ne pas forcément rechercher
On a vite remplacé l’amine primaire par un méthyle CH3 :
- Cette molécule c’est le Tolbutamide : Dolipol® (Tol- pour toluène)
- Le problème c’est que le méthyl est rapidement métabolisé dans l’organisme en acide
carboxylique donc le temps de demi-vie est diminué
- Il n’est actuellement plus commercialisé
Puis on remplace le méthyl par un chlore, et on remplace le butyl par un propyl C3H7 : cette molécule
est sorti par la suite : le Chlorpropamide (Diabinèse®)
1.2. Sulfonylurée de première génération
Ce sont des produit donc la posologie sont de l’ordre du gramme par jour et ces molécules vont se
fixer sur un site hypothétique A
En terme de relation structure activité, on a une partie très importante pour l’activité, c’est la structure
arylsulfonylirée
Ce qui les caractérise, c’est qu’il y a un NH entre le sulfonyl et le carbonyl donc il y a un caractère
acide pour le proton du NH et c’est donc le point d’ancrage au récepteur A (cet acide a un pKa de 5.5)
Le substituant R2 est un hétérocycle très souvent, dont la taille est comprise entre 3 et 7 atomes de
carbone et donc est lipophile

Pr Luc
Les hypoglycémiants oraux
02/02/2017
3
On a le Carbutamide (Glucodoral®), le Gliclazide (Diamicron®) et le Glibornuride (Glutril®)
- Ces médicaments sont encore commercialisés
1.3. Sulfonylurée de deuxième génération
La différence entre les deux générations est que ici la posologie est de l’ordre du décigramme par jour
et on a augmenté la lipophilie sur le substituant R2
Ils se fixent toujours le site A hypothétique, mais aussi sur un site B (donc une interaction
supplémentaire)
Du coté R1, on a une extension de la chaine, avec un NH amide, où se fixe le site B
Le chef de file de ces arylsulfonylurée de seconde génération c’est le Glibenclamide (Daonil®, Hémi-
daonil®, Euclucan®, Miglucan® en association aevc la Metformine)
- C’est dont une chaine benzamidoéthyl
- Le substituant R2 est un cyclohexyl
On a une autre sulfonylurée de seconde génération : le Glipizide (Glibenese®, Minidiab®, Ozidia®)
- On a remplacé le phényl par une pyrimidine
- On retrouve toujours le NH dans la chaine latérale qui se trouve a 2 atome de carbone de
l’aromatique car c’est le point d’interaction avec le site B
La 3ème et plus récente : Glimépiride (Amarel®)
- La chaine latérale avec un hétérocycle
- Et on a un ajout d’un méthyl sur la chaine latérale R2

Pr Luc
Les hypoglycémiants oraux
02/02/2017
4
1.4. Pharmacocinétique
On a une résorption rapide importante (90-100%) et ils ont un caractère acide (donc forte liaison aux
protéines plasmatiques)
Ces molécules sont lipophiles donc elles peuvent passer la barrière placentaire et retrouvé dans le lait
maternel
Ils vont subir une biotransformation hépatique et dépend de la nature des substituant R1 et R2 qui
impacte leur temps de demi-vie
- On aura par exemple des arylsulfonylurée a durée d’action courte : Glipizide avec une durée
de 1 à 5h
- Des molécules a durée d’action longue : Glibenclamide : 4 à 11 h
- Le carbutamide, il a une durée d’action très longue de l’ordre de 45h
L’élimination se fait par voie urinaire
1.5. Mode d’action
Il y a deux modes d’action
- Le mode d’action ou la cible est le pancréas (mode d’action pancréatique)
o On a une fixation sur un récepteur a sulfonylurée au niveau de la membrane, couplé a
des canaux potassique ATP dépendante
Donc en temps normal, ces canaux sont ouvert et laisse passer le potassium avec un
courant sortant
o Lorsque l’on donne une sulfonylurée, elle se fixe sur sont récepteur qui est couplé a
ces canaux potassique ATP dépendant, et la fixation entraine la fermeture de ces
canaux
On a donc plus de sortie de potassium
o La membrane, qui est polarisé en temps normal, on va entrainé une dépolarisaton, qui
entraine l’ouverture de canaux calcique voltage dépendant
o On a une augmentation du calcium intracellulaire et c’est donc un signal pour que la
pro-insuline contenu dans des vésicule des cellule béta de Langerhans, vont fusionner
avec la membrane et déversé le contenu a la surface de la cellule
o Donc l’effet hypoglycémiant est due a l’insuline ; si les cellules sont incapable de
produire de l’insuline, les sulfonylurée seront inefficace (exemple : diabète de type 1)

Pr Luc
Les hypoglycémiants oraux
02/02/2017
5
- Il existe aussi un mode d’action extra-pancréatique, controversé au niveau du foie et du tissus
adipeux
1.6. Utilisations
On les utilise pour le diabète de type 2 : on commence avec un dose faible (pour évité l’hypoglycémie
brutale)
Il y ad es dosages très différent selon les produit :
- Carbitalide : dosé a 500mg
- Gliborinune : 25mh
1.6.1. Effets indésirables et contres indications
Les effets indésirable sont propre a la structure chimique, et surtout a la fonction sulfonamide : valable
pour tout les sulfamide (SO2-NH)
- Allergie qui peuvent aller jusqu’au syndrome de Lyell ou le syndrome de Stevent-Joanson (qui
sont des érythrodermie grave avec lyse de la peau)
On a donc une contre indication en cas d’allergie au sulfamide
- Effet digestif
- Effet sanguin : baisse de toute les lignée sanguin jusqu’à une agranulocytose pouvant être
mortelle
- Effets hépatiques lié a la fonction sulfamide : élévation des transaminases avec des formes
d’hépatites
Donc contre indication avec les insuffisances rénales et hépatiques
Les effet indésirable lié a l’action pharmacologique :
- L’hypoglycémie
On a une contre indication avec le diabète de type 1, ainsi que la grossesse et l’allaitement
On a un phénomène d’échappement dans le temps : diminution de l’activité au bout de environs 10
ans, donc il faut envisager de nouvelles thérapeutiques
1.6.2. Les interactions médicamenteuses
Elles sont un risque d’hypoglycémie : associé a d’autre médicament a caractère acide, vont déplacer
les liaisons aux protéines plasmatiques et entrainer un surdosage
- Les sulfamides antibactériens
- Les AINS
- Les AVK
- Les fibrates
Certaines molécules font inhiber leur métabolisme :
- Myconazole et le Fluconazole : antifongiques
On va voir un risque d’hypoglycémie par interaction pharmacologie : beta bloquant
Risque d’hyperglycémie avec un seul cas (vue en pharmacologie)