les hypoglycemiant oraux pr chavatte
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Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 Les hypoglycémiants oraux Ce sont des médicaments qui diminuent la glycémie Pour certain, c’est faux, car ils vont normaliser l’hyperglycémie (on emploi donc les normoglycémiants) qui sont actifs aussi par voie orale 1. Les sulfamides hypoglycémiants : les sulfonylurées 1.1. Structure La DCI c’est le préfixe : gli- La structure générale est une structure d’aryl sulfonyl urée : - Aryl : cycle a 6 sommets Sulfonyl avec un SO2 Une urée Substitué avec un substituant R2 sur l’urée et un R1 sur l’aryl On les a découvert grâce aux sulfamides antibactériens et en 1942 (commercialisés, mais découvert en 1932), c’était les seuls antibactériens de synthèse connu Deux personnes : Jambon et Loubatière qui ont découverts qu’un sulfamide antibactérien analogue du Sulfaméthizol (Rufol®, anti bactérien urinaire) avait des propriété hypoglycémiant : c'est-à-dire quand ils sont utilisé a des dose importante (en gramme par jour), un des effet indésirable était une hypoglycémie D’où l’utilisation de cet effet indésirable en application au diabète pour en faire des hypoglycémiants En 1953, Franck et Fuchs ont synthétisés la première molécule : le Carbutamide (Glucidoral®) ou Glybutamide avec : - Une amine primaire aromatique en R1 et un butyl C4H9 en R2 On va trouver la structure des sulfamides anti-bactériens qui ont une amine primaire en R1 1 Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 Cette structures, toujours commercialisé, a un problème : c’est la fonction NH2 (amine aromatique) pour deux raison : - Une amine primaire sur un phényl ou un benzène, il faut penser allergie, quelque soit la structure chimique On a toujours des propriétés antibactériennes dont on ne pas forcément rechercher On a vite remplacé l’amine primaire par un méthyle CH3 : - Cette molécule c’est le Tolbutamide : Dolipol® (Tol- pour toluène) Le problème c’est que le méthyl est rapidement métabolisé dans l’organisme en acide carboxylique donc le temps de demi-vie est diminué Il n’est actuellement plus commercialisé Puis on remplace le méthyl par un chlore, et on remplace le butyl par un propyl C3H7 : cette molécule est sorti par la suite : le Chlorpropamide (Diabinèse®) 1.2. Sulfonylurée de première génération Ce sont des produit donc la posologie sont de l’ordre du gramme par jour et ces molécules vont se fixer sur un site hypothétique A En terme de relation structure activité, on a une partie très importante pour l’activité, c’est la structure arylsulfonylirée Ce qui les caractérise, c’est qu’il y a un NH entre le sulfonyl et le carbonyl donc il y a un caractère acide pour le proton du NH et c’est donc le point d’ancrage au récepteur A (cet acide a un pKa de 5.5) Le substituant R2 est un hétérocycle très souvent, dont la taille est comprise entre 3 et 7 atomes de carbone et donc est lipophile 2 Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 On a le Carbutamide (Glucodoral®), le Gliclazide (Diamicron®) et le Glibornuride (Glutril®) - Ces médicaments sont encore commercialisés 1.3. Sulfonylurée de deuxième génération La différence entre les deux générations est que ici la posologie est de l’ordre du décigramme par jour et on a augmenté la lipophilie sur le substituant R2 Ils se fixent toujours le site A hypothétique, mais aussi sur un site B (donc une interaction supplémentaire) Du coté R1, on a une extension de la chaine, avec un NH amide, où se fixe le site B Le chef de file de ces arylsulfonylurée de seconde génération c’est le Glibenclamide (Daonil®, Hémidaonil®, Euclucan®, Miglucan® en association aevc la Metformine) - C’est dont une chaine benzamidoéthyl Le substituant R2 est un cyclohexyl On a une autre sulfonylurée de seconde génération : le Glipizide (Glibenese®, Minidiab®, Ozidia®) - On a remplacé le phényl par une pyrimidine On retrouve toujours le NH dans la chaine latérale qui se trouve a 2 atome de carbone de l’aromatique car c’est le point d’interaction avec le site B La 3ème et plus récente : Glimépiride (Amarel®) - La chaine latérale avec un hétérocycle Et on a un ajout d’un méthyl sur la chaine latérale R2 3 Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 1.4. Pharmacocinétique On a une résorption rapide importante (90-100%) et ils ont un caractère acide (donc forte liaison aux protéines plasmatiques) Ces molécules sont lipophiles donc elles peuvent passer la barrière placentaire et retrouvé dans le lait maternel Ils vont subir une biotransformation hépatique et dépend de la nature des substituant R1 et R2 qui impacte leur temps de demi-vie - On aura par exemple des arylsulfonylurée a durée d’action courte : Glipizide avec une durée de 1 à 5h Des molécules a durée d’action longue : Glibenclamide : 4 à 11 h Le carbutamide, il a une durée d’action très longue de l’ordre de 45h L’élimination se fait par voie urinaire 1.5. Mode d’action Il y a deux modes d’action - Le mode d’action ou la cible est le pancréas (mode d’action pancréatique) o o o o o On a une fixation sur un récepteur a sulfonylurée au niveau de la membrane, couplé a des canaux potassique ATP dépendante Donc en temps normal, ces canaux sont ouvert et laisse passer le potassium avec un courant sortant Lorsque l’on donne une sulfonylurée, elle se fixe sur sont récepteur qui est couplé a ces canaux potassique ATP dépendant, et la fixation entraine la fermeture de ces canaux On a donc plus de sortie de potassium La membrane, qui est polarisé en temps normal, on va entrainé une dépolarisaton, qui entraine l’ouverture de canaux calcique voltage dépendant On a une augmentation du calcium intracellulaire et c’est donc un signal pour que la pro-insuline contenu dans des vésicule des cellule béta de Langerhans, vont fusionner avec la membrane et déversé le contenu a la surface de la cellule Donc l’effet hypoglycémiant est due a l’insuline ; si les cellules sont incapable de produire de l’insuline, les sulfonylurée seront inefficace (exemple : diabète de type 1) 4 Pr Luc - Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 Il existe aussi un mode d’action extra-pancréatique, controversé au niveau du foie et du tissus adipeux 1.6. Utilisations On les utilise pour le diabète de type 2 : on commence avec un dose faible (pour évité l’hypoglycémie brutale) Il y ad es dosages très différent selon les produit : - Carbitalide : dosé a 500mg Gliborinune : 25mh 1.6.1. Effets indésirables et contres indications Les effets indésirable sont propre a la structure chimique, et surtout a la fonction sulfonamide : valable pour tout les sulfamide (SO2-NH) - - Allergie qui peuvent aller jusqu’au syndrome de Lyell ou le syndrome de Stevent-Joanson (qui sont des érythrodermie grave avec lyse de la peau) On a donc une contre indication en cas d’allergie au sulfamide Effet digestif Effet sanguin : baisse de toute les lignée sanguin jusqu’à une agranulocytose pouvant être mortelle Effets hépatiques lié a la fonction sulfamide : élévation des transaminases avec des formes d’hépatites Donc contre indication avec les insuffisances rénales et hépatiques Les effet indésirable lié a l’action pharmacologique : - L’hypoglycémie On a une contre indication avec le diabète de type 1, ainsi que la grossesse et l’allaitement On a un phénomène d’échappement dans le temps : diminution de l’activité au bout de environs 10 ans, donc il faut envisager de nouvelles thérapeutiques 1.6.2. Les interactions médicamenteuses Elles sont un risque d’hypoglycémie : associé a d’autre médicament a caractère acide, vont déplacer les liaisons aux protéines plasmatiques et entrainer un surdosage - Les sulfamides antibactériens Les AINS Les AVK Les fibrates Certaines molécules font inhiber leur métabolisme : - Myconazole et le Fluconazole : antifongiques On va voir un risque d’hypoglycémie par interaction pharmacologie : beta bloquant Risque d’hyperglycémie avec un seul cas (vue en pharmacologie) 5 Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 2. Les glinides : les Métaglinides Dans la DCI : on retrouve le suffixe –glinide 2.1. Structure On part de la structure du Glibenclamide : - On a coupé la partie droite et on a remplacé la sulfonylurée par un acide carbonylique, qui va toujours se fixer sur le site A On s’affranchi donc des effet indésirable des sulfamides On a gardé la partie gauche avec sa fixation sur le cite B Le dérivé de cette molécule, non commercialisé est le Méglitinide Actuellement, on a un dérivé : le Répaglinide (Novonorm®) - - Ce qui est important, est la fonction acide carboxylique mais on mit un méthoxy en ortho car il va protéger la fonction acide carboxylique et augmente donc sa durée d’action (le protège du métabolisme par un encombrement stérique) La position du NH est importante : on a donc un rétroamide pour que le NH soit toujours a 2 carbone de l’aromatique pour la fixation sur le site B C’est donc un dérive d’un acide carbamoïde méthy benzoïque 2.2. Pharmacocinétique Toujours le caractère acide avec 98% de fixation aux protéines plasmatiques On le retrouve toujours dans le lait maternel et il passe la barrière foeto-placentaire 6 Pr Luc Les hypoglycémiants oraux 02/02/2017 On a une action hypoglycémiante, puissante et brève Sont temps de demi-vie est de 1 à 1h30 et sa durée d’action est de 4 à 6 h On l’utilise dans le cas du diabète de type 2 (seul ou en association avec la Metformine) On n’a pas les effets allergisants, mais contre indiqué en cas d’allergie au produit ou en cas d’insuffisance hépatique car on a une élévation des transaminases On peut avoir des hypoglycémies ou trouble de vision Contres indication : - Diabète de type 1 La grossesse et l’allaitement Chez l’enfant de moins de 10 ans Interaction médicamenteuse - Association avec un normolipémiant : le Gemfiprozil a cause d’effet hypoglycémiant sévère 7
