– UE X : Pharmacologie

2016-2017 Pharmacologie
Médicaments agissant sur le système nerveux autonome
– UE X : Pharmacologie
Parasympathomimétiques, parasympatholytiques et agonistes aux récepteurs
nicotiniques et muscariniques
Semaine : n°18 (du 06/02/17 au
10/02/17)
Date : 07/02/2017
Heure : de 10h00 à
12h00 Professeur : Pr. Luyckx
Binôme : n°20 Correcteur : n°49
Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes
à retenir, etc.)
PLAN DU COURS
II) Les parasympathomimétiques indirects : anti-cholinestérasique (suite)
A) Anti-cholinestérasiques irréversibles : organophosphorés
B) Anti-cholinestérasiques réversibles
1) Action double
2) Action centrale principale
3) Action périphérique principale
III) Les agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares
dépolarisants
IV) Les parasympatholytiques ou anticholinergiques
A) Au niveau de l’œil : blocage M2 et M3
B) Au niveau cardiovasculaire
C) Au niveau ORL
D) Au niveau digestif
E) Au niveau des voies urinaires
F) Effets indésirables
V) Les agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares non-
dépolarisants
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II) Les parasympathomimétiques indirects : anti-cholinestérasique (suite)
A) Anti-cholinestérasiques irréversibles : organophosphorés
Antidote des organophosphorés
Quand on a une intoxication, on peut utiliser le pralidoxime (CONTRATHION) par voie injectable pour avoir un
effet rapide : il permet de réactiver les cholinestérases phosphorylées par ces produits anticholinestérasiques en
particulier par les dérivés organophosphorés (le tabac, ou des patients exposés par des insecticides), Ce produit
permet la réactivation des cholinestérases, les cholinestérases redeviennent actives et l'acétylcholine en excès sera
donc détruite rapidement.
La molécule se fixe sur le groupement alkylphosphate qui provient des dérivés anti-cholinestérasiques et qui ont
une fixation sur les cholinestérases qui ont été phosphorylées. Elle détache le groupement de l'acétylcholinestérase
qui est ainsi régénérée.
On doit associer en général un 2ème type de produit : l'atropine qui exerce un effet parasympatholytique, elle
s'oppose aux effets de l'acétylcholine, ce qui complète l'action du pralidoxime.
On bloque ainsi les effets néfastes de l'acétylcholine en excès, on peut aussi espérer bloquer les effets nicotiniques
et diluer la dépression respiratoire et la résistance cardiaque observées à l'exposition de ces produits.
Ce que l'on utilise le plus en thérapeutique, ce sont des dérivés qui reproduisent l'action de l'acétylcholine grâce à
un mécanisme anti-cholinestérasique réversible : on a beaucoup moins de risque d'intoxication. On potentialise
l'action de l'acétylcholine pendant un temps très court.
B) Anti-cholinestérasiques réversibles
Il y en a de deux types : ceux avec une action centrale et ceux avec une action périphérique.
1) Action double : centrale et périphérique
On a donc une action double.
On trouve 3 molécules utilisées en thérapeutique, même si leur efficacité est variable et discutable :
•Rivastigmine (EXELON) : forme orale ou patch
•Donepezil (ARICEPT)
•Galantamine (REMINYL)
2) Action centrale principale
Ils s'opposent à la dégradation de l'acétylcholine au niveau cérébral. Dans la maladie d’Alzheimer on a un déficit
cholinergique important, il n'y a pas assez d'acétylcholine : on pense que les problèmes de mémoire, de
compréhension, les problèmes mnésiques importants sont dus en partie à ce déficit au niveau cérébral d’où l'idée
d'utiliser des médicaments empêchant la dégradation trop rapide d'acétylcholine ce qui pourrait améliorer les
problèmes de mémoire chez ces patients.
Cependant, ce sont des produits qui peuvent stopper l'évolution de la maladie : les patients perdent moins vite leurs
capacités de compréhension et de mémoire mais la maladie va reprendre le dessus, on ne la guérit pas.
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Il y a beaucoup d'effets indésirables au niveau central : des troubles neuropsychologiques :
•hallucinations
•agitation
•troubles du sommeil : plus de notion de jour et nuit
•augmentation de l'agressivité car les patients ne comprennent pas ce que l'on demande : des patients
Alzheimer peuvent demander à déjeuner trois fois de suite, si on leur refuse ils vont s'énerver et devenir
agressif
•convulsions, crises d'épilepsie
•reproduction d'un pseudo-parkinson : symptomatologies qui ressemblent à la maladie de Parkinson,
appelés aussi troubles extra-pyramidaux (excès d'acétylcholine au niveau du muscle strié) : la balance
acétylcholine/dopamine penche vers l'acétylcholine, elle est en excès. On peut donc observer des
tremblements au niveau des membres, on peut avoir une hyper-rigidité musculaire et une akinésie
(mouvements très ralentis).
Il y a donc une petite efficacité et beaucoup d'effets indésirables.
Il peut y avoir une action périphérique entraînant des effets indésirables périphériques. On stimule les récepteurs
muscariniques donc on peut avoir :
•Problèmes intestinaux : car l'acétylcholine stimule le péristaltisme intestinal, donc les selles transitent plus
rapidement le long de l'intestin, n'auront pas le temps de se déshydrater ce qui provoquera des diarrhées ou
des problèmes d'incontinence.
Augmentation de la stimulation au niveau des récepteurs muscariniques : nausées, vomissements
•Broncho-constriction : car les fibres lisses bronchiques stimulent les récepteurs muscariniques.
Pour les patients ayant Alzheimer et asthme, ou fumeur et ayant une BPCO, on a une augmentation de la
broncho-constriction : on ne les traitera pas avec ce produit
•Augmentation des secrétions : surtout les secrétions sudorales et les sécrétions acides de l'estomac donc
augmentation de production d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales.
•Les sujets sont souvent âgés avec une muqueuse stomacale altérée, si on augmente leurs sécrétions acides
on favorise la formation d'ulcères digestifs
•Problèmes cardiaques : il faut faire un examen cardiologique avant la mise sous traitement. L'acétylcholine
exerce son rôle au niveau cardiovasculaire : on ralentit le rythme cardiaque (bradycardie) ça peut entraîner
des symptômes comme un symptôme vagal lié à une stimulation trop excessive du parasympathique et
surtout le ralentissement du rythme cardiaque peut provoquer chez certains patients des arythmies
sévères : torsades de pointe (favorisée par la bradycardie), blocage du bloc auriculo-ventriculaire (BAV).
→ Il faut donc vérifier qu'il n'y a pas d'arythmie, que le rythme cardiaque est suffisant.
3) Action périphérique principale
On observe un faible passage dans la BHE donc peu d'action au niveau central.
•Stimulation du péristaltisme intestinal : contraction des fibres lisses de l'intestin (stimulation surtout des
récepteurs M2 et M3), ça peut être utilisé chez les patients ayant un inconfort digestif (troubles
dyspeptiques liés à une motilité intestinale pas assez rapide, le transit est lent, peut provoquer des
problèmes de type flatulence : inconfort, troubles dyspeptiques)
On utilise l'Eseridine (GENESERINE) : voie orale, dérivé de l'ésérine ou physostigmine extrait de la fève
de Calabar.
•Si l'atonie intestinale est très sévère (tonicité intestinale très mauvaise, péristaltisme très lent) : on utilise
des produits plus efficaces avec un effet anti-cholinestérasique plus puissant :
–Néostigmine oral (NEOSTIGMINE)
–Pyridostigmine oral (MESTINON)
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Effets indésirables : stimulation trop importante du péristaltisme entraînant des constipations ou diarrhées (il faut
maîtriser la posologie), vomissements, douleurs, crampes abdominales (car la contraction est trop importante),
contraction de fibres lisses bronchiques : bronchoconstriction (augmentation de sécrétion d'acide chlorhydrique).
Ce n'est pas une contre indication chez l'asthmatique ou le BPCO mais ça peut faciliter l'apparition de crises
d'asthmes ou l'aggravation de la vasoconstriction chez le BPCO : il faut évaluer la balance bénéfice/risque.
Utilisables dans le traitement de la myasthénie
:
En particulier quand elle est liée à une pathologie auto-immune avec production d'anticorps anti-récepteurs
nicotiniques : on a une faiblesse de la contraction musculaire due à la diminution du nombre de récepteurs
nicotiniques efficaces au niveau de la jonction nerf-muscle strié. Dans cette pathologie il y a des anticorps qui vont
malheureusement détruire une bonne partie de ces récepteurs nicotiniques et s'il y a moins de récepteurs
nicotiniques stimulables il y aura une défaillance de la contraction des muscles striés : faiblesse, fatigabilité
excessive des muscles striés.
On peut avoir une diminution de la force musculaire à l'exercice (difficulté à la marche, fatigue rapide), des
troubles au niveau de la déglutition (gênant car peut entraîner des fausses routes : les aliments arriveront au niveau
des voies respiratoires, entraînant une infection très sévère : courant chez les sujets âgés ou plus jeunes ayant un
problème de myasthénie), ptôse palpébrale (les patients auront une chute des paupières les empêchant de les garder
ouvertes longtemps).
Si on donne ce type de médicament, on empêche la dégradation rapide de l'acétylcholine au niveau de la plaque
motrice, donc elle est disponible. Même si le nombre de récepteurs est diminué, cette acétylcholine qui va
persister plus longtemps va permettre de compenser le déficit en récepteurs nicotiniques, on aura de l'acétylcholine
en plus grande quantité et plus longtemps donc les récepteurs non détruits seront plus efficaces, cela permettra de
diminuer les faiblesses musculaires.
Il existe 2 types de médicament :
•Action courte : ammoniums quaternaires vite dégradés
–Ambénonium (MYTELASE) : oral
–Edrephonium (ENLON) : injectable. Cette molécule aura surtout comme indication d'essayer de
faire le diagnostic de la myasthénie : si on l'injecte, l'action est rapide, on bloque rapidement les
cholinestérases ce qui va entraîner rapidement une augmentation de la concentration
d'acétylcholine, on observe au niveau de la contraction musculaire une amélioration rapide après
l'injection, comme il se dégrade vite l'effet sera très fugace : le déficit cholinergique et en
récepteurs nicotiniques est un moyen de diagnostiquer rapidement cette maladie
•Action plus longue : (plus d'effets indésirables)
–Neostigmine (PROSTIGMIN) : voie orale ou injectable
–Pyrigostigmine (MESTINON) : voie orale
Effets indésirables
: On les retrouve surtout au niveau des récepteurs muscariniques. Le problème avec les
molécules ayant une action plus longue est l'excès d'activité cholinergique : bronchoconstriction (attention chez les
asthmatiques et BPCO), augmentation des sécrétions (sudorales, salivaires, digestives), myosis, pseudo-parkinson
(pour les molécules passant dans la BHE) : cela arrive si la dose est trop importante.
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III) Les agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares
dépolarisants
Ils ne sont représentés aujourd’hui que par un seul produit : le curare, il agit sur les récepteurs nicotiniques au
niveau de la plaque motrice. Il y a deux types de curares : les dépolarisants et les non dépolarisants (les plus
utilisés).
Ici, il s'agit de dérivés de type ammoniums quaternaires : succinylcholine ou suxamethonium (CELOCURINE). Il
est utilisé par voie injectable.
On a une forte stimulation des récepteurs nicotiniques au niveau de la jonction nerf-muscle strié qui va entraîner
un phénomène de dépolarisation au niveau de la plaque motrice. Cette dépolarisation est due à l'entrée de sodium
en grande quantité dans la cellule donc augmentation des charges positives, dépolarisation très importante (de -100
à -50 mV) : elle entraîne une augmentation du calcium intracellulaire qui va permettre la contraction des fibres
musculaires striées très importante. Ces contractions musculaires sont anarchiques, les muscles deviendront par la
suite insensibles à la stimulation : quand on intube un patient il y a une contraction musculaire qui gêne
l'intubation, avec ce produit on a une paralysie musculaire atone empêchant cette contraction, on peut alors intuber
le patient.
La succinylcholine a des indications très particulières :
•Adjuvant de l'anesthésie générale
•Relâchement musculaire de brève durée pour notamment faciliter l'intubation endo-trachéale : sa demi-vie
est très courte car elle est rapidement détruite par les cholinestérases. L'action est donc plus rapidement
réversible, il y a moins de risque de fausse route et d'inhalation du bol alimentaire.
On utilise ces curares chez les patients ayant l'estomac plein ou présentant un risque d'inhalation de liquide
gastrique (dans un accident de la route par exemple quand l'estomac n'est pas vide), dans une chirurgie
programmée on n'a pas ce problème. La celocurine est également utilisée dans le cas de césarienne en urgence,
pour les actes brefs de chirurgie programmée et pour les patients dont l'intubation endo-trachéale est
potentiellement difficile.
IV) Les parasympatholytiques ou anticholinergiques
Ils s'opposent à l'action de l'acétylcholine, ils ont des propriétés thérapeutiques et des effets indésirables, on les
appelle aussi les anticholinergiques.
Ils bloquent les récepteurs muscariniques plus ou moins en fonction des types de molécules, et éventuellement
induisent un blocage des récepteurs nicotiniques.
Le chef de file de cette catégorie est l'atropine extraite de la belladone (atropa belladona). Si on fait une décoction
de belladone et qu'on l'applique sur l’œil, on observe une mydriase (augmentation du diamètre de la pupille) :
c'était recherché par les femmes du Moyen-Age pour avoir un regard plus profond et une pupille plus dilatée.
Si on boit ces décoctions, on a de gros problèmes cardiovasculaires, on a une accélération très importante du
rythme cardiaque par inhibition des effets muscariniques bradycardisants de l'acétylcholine (« atropos » : une des 3
Parques qui coupe « le fil de la vie » : très toxique).
L'atropine est formé par un acide tropique (plutôt hydrophobe, agissant directement
sur les sites muscariniques M1, M2 ou M3) estérifié par la tropine (amine tertiaire
hydrophile qui renforce la liaison).
C'est la forme lévogyre qui est active.
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