– UE X : Pharmacologie

2016-2017 Pharmacologie
Médicaments agissant sur le système nerveux autonome
– UE X : Pharmacologie
Parasympathomimétiques, parasympatholytiques, agonistes et antagonistes aux
récepteurs nicotiniques et muscariniques
Semaine : n°18 (du 06/02/17 au
10/02/17)
Date : 07/02/2017
Heure : de 10h00 à
12h00 Professeur : Pr. Luyckx
Binôme : n°20 Correcteur : n°49
Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes
à retenir, etc.)
PLAN DU COURS
II) Les parasympathomimétiques indirects : anti-cholinestérasique (suite)
A) Anti-cholinestérasiques irréversibles : organophosphorés
B) Anti-cholinestérasiques réversibles
1) Action double
2) Action centrale principale
3) Action périphérique principale
III) Les agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares
dépolarisants
IV) Les parasympatholytiques ou anticholinergiques
A) Au niveau de l’œil : blocage M2 et M3
B) Au niveau cardiovasculaire
C) Au niveau ORL
D) Au niveau digestif
E) Au niveau des voies urinaires
F) Effets indésirables
V) Les antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares non-
dépolarisants
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II) Les parasympathomimétiques indirects : anti-cholinestérasique (suite)
A) Anti-cholinestérasiques irréversibles : organophosphorés
Antidotes des organophosphorés :
1er type de produit :
Quand on a une intoxication, on peut utiliser le Pralidoxime (CONTRATHION®) par voie injectable pour avoir
un effet rapide :
–Le Pralidoxime permet de réactiver les cholinestérases qui ont été phosphorylées par les produits
anticholinestérasiques en particulier par les dérivés organophosphorés (tabac, insecticides) et l'excès
d'acétylcholine sera détruit rapidement.
–En effet, la molécule de l'antidote se fixe sur le groupement alkylphosphate fixé sur les cholinestérases
phosphorylées, et apporté par les dérivés anti-cholinestérasiques.
–Elle détache le groupement de l'acétylcholinestérase qui ainsi est régénérée.
2ème type de produit :
On doit associer en général un deuxième type de produit : L'atropine qui exerce un effet parasympatholytique,
elle s'oppose aux effets de l'acétylcholine, ce qui complète l'action du Pralidoxime.
On bloque ainsi les effets néfastes de l'acétylcholine en excès.
On peut aussi espérer :
–bloquer les effets nicotiniques
–diluer la dépression respiratoire
–diminuer la résistance cardiaque observée à l'exposition de ces produits.
En thérapeutique :
Ce que l'on utilise le plus, ce sont des dérivés qui reproduisent l'action de l'acétylcholine grâce à un mécanisme
anti-cholinestérasique réversible :
–On a beaucoup moins de risque d'intoxication.
–On potentialise l'action de l'acétylcholine pendant un temps très court.
B) Anti-cholinestérasiques réversibles
Il existe des Anti-cholinestérasiques de deux types : ceux avec une action centrale et ceux avec une action
périphérique.
1) Action double : centrale et périphérique
On trouve 3 molécules utilisées en thérapeutique, même si leur efficacité est variable et discutable :
•Rivastigmine (EXELON) : forme orale ou patch
•Donepezil (ARICEPT)
•Galantamine (REMINYL)
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2) Action centrale principale
Les anti-cholinestérasiques qui ont une action centrale s'opposent à la dégradation de l'acétylcholine au niveau
cérébral.
Dans la maladie d’Alzheimer :
On a un déficit cholinergique important, il n' y a pas assez d'acétylcholine :
On pense que les problèmes de mémoire, de compréhension, les problèmes mnésiques importants sont dus en
partie à ce déficit au niveau cérébral.
D’où l'idée d'utiliser des médicaments empêchant la dégradation trop rapide d'acétylcholine ce qui pourrait
améliorer les problèmes de mémoire chez ces patients.
Cependant, ce sont des produits qui peuvent stopper l'évolution de la maladie : les patients perdent moins vite
leurs capacités de compréhension et de mémoire mais la maladie va reprendre le dessus, on ne la guérit pas.
Effets indésirables :
Il y a beaucoup d'effets indésirables au niveau central, des troubles neuropsychologiques :
–Hallucinations
–Agitations
–Troubles du sommeil : plus de notion de jour et nuit
–Augmentation de l'agressivité car les patients ne comprennent pas ce que l'on demande
Exemple : des patients Alzheimer peuvent demander à déjeuner trois fois de suite, si on leur refuse ils vont
s'énerver et devenir agressif
–Convulsions, crises d'épilepsie
–Reproduction d'un pseudo-parkinson : symptomatologies qui ressemblent à la maladie de Parkinson,
appelé aussi troubles extra-pyramidaux (excès d'acétylcholine au niveau du muscle strié) : la balance
acétylcholine/dopamine penche vers l'acétylcholine, elle est en excès.
On peut donc observer des tremblements au niveau des membres, une hyper-rigidité musculaire et une
akinésie (mouvements très ralentis).
→ Il y a donc une petite efficacité et beaucoup d'effets indésirables.
Il peut y avoir une action périphérique entraînant des effets indésirables périphériques. On stimule les
récepteurs muscariniques donc on peut avoir :
–Problèmes intestinaux : L'acétylcholine stimule le péristaltisme intestinal, donc les selles transitent plus
rapidement le long de l'intestin et donc n'auront pas le temps de se déshydrater ce qui provoquera des
diarrhées ou des problèmes d'incontinence.
–Nausées, vomissements
–Broncho-constriction : Car les fibres lisses bronchiques stimulent les récepteurs muscariniques.
Pour les patients ayant Alzheimer et asthme, ou fumeur et ayant une BPCO, on a une augmentation de la
broncho-constriction : on ne les traitera pas avec ce produit
–Augmentation des secrétions : Surtout les secrétions sudorales et les sécrétions acides de l'estomac donc
augmentation de la production d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales.
Les sujets sont souvent âgés avec une muqueuse stomacale altérée. Si on augmente leurs sécrétions
acides, on favorise la formation d'ulcères digestifs
–Problèmes cardiaques : Il faut faire un examen cardiologique avant la mise sous traitement. En effet,
l'acétylcholine exerce son rôle au niveau cardiovasculaire : on ralentit le rythme cardiaque (bradycardie)
ce qui peut entraîner un symptôme vagal lié à une stimulation trop excessive du parasympathique.
Et surtout, le ralentissement du rythme cardiaque peut provoquer chez certains patients des arythmies
sévères : torsades de pointe (favorisée par la bradycardie), blocage du bloc auriculo-ventriculaire (BAV).
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→ Il faut donc vérifier qu'il n'y a pas d'arythmie, que le rythme cardiaque est suffisant.
3) Action périphérique principale
On observe un faible passage dans la BHE donc il y a peu d'actions au niveau central.
•Stimulation du péristaltisme intestinal : on a une contraction des fibres lisses de l'intestin (stimulation
surtout des récepteurs M2 et M3)
Ca peut être utilisé chez les patients ayant un inconfort digestif (troubles dyspeptiques liés à une motilité
intestinale pas assez rapide, le transit est lent, peut provoquer des problèmes de type flatulence :
inconfort, troubles dyspeptiques)
On utilise l'Eseridine (GENESERINE) : par voie orale, c'est un dérivé de l'ésérine ou physostigmine et
extrait de la fève de Calabar.
•Si l'atonie intestinale est très sévère (tonicité intestinale très mauvaise, péristaltisme très lent) : on utilise
des produits plus efficaces avec un effet anti-cholinestérasique plus puissant :
–Néostigmine oral (NEOSTIGMINE)
–Pyridostigmine oral (MESTINON)
Effets indésirables :
S'il y a une stimulation trop importante du péristaltisme, cela va entraîner :
–des constipations ou diarrhées (il faut maîtriser la posologie)
–vomissements, douleurs, crampes abdominales (car la contraction est trop importante),
–contraction de fibres lisses bronchiques : bronchoconstriction (augmentation de sécrétion d'acide
chlorhydrique).
Ce n'est pas une contre indication chez l'asthmatique ou le BPCO mais ça peut faciliter l'apparition de crises
d'asthmes ou l'aggravation de la vasoconstriction chez le BPCO : il faut évaluer la balance bénéfice/risque.
Traitement de la myasthénie :
Ces anti-cholinestérasiques réversibles à action périphérique sont utilisables dans le traitement de la myasthénie
En particulier quand elle est liée à une pathologie auto-immune avec production d'anticorps anti-récepteurs
nicotiniques : On a une faiblesse de la contraction musculaire due à la diminution du nombre de récepteurs
nicotiniques efficaces au niveau de la jonction nerf/muscle strié.
Dans cette pathologie il y a des anticorps qui vont détruire une bonne partie de ces récepteurs nicotiniques et s'il y
a moins de récepteurs nicotiniques stimulables, il y aura une défaillance de la contraction des muscles striés :
faiblesse, fatigabilité excessive des muscles striés.
On peut avoir :
–une diminution de la force musculaire à l'exercice (difficulté à la marche, fatigue rapide)
–des troubles au niveau de la déglutition (gênant car peut entraîner des fausses routes : les aliments
arriveront au niveau des voies respiratoires, entraînant une infection très sévère : courant chez les sujets
âgés ou plus jeunes ayant un problème de myasthénie)
–une ptôse palpébrale (les patients auront une chute des paupières les empêchant de les garder ouvertes
longtemps).
Si on donne ce type de médicament, on empêche la dégradation rapide de l'acétylcholine au niveau de la plaque
motrice, donc elle est disponible.
Ainsi, même si le nombre de récepteurs est diminué, cette acétylcholine qui va persister plus longtemps va
permettre de compenser le déficit en récepteurs nicotinique : on aura de l'acétylcholine en plus grande quantité et
plus longtemps donc les récepteurs non détruits seront plus efficaces, cela permettra de diminuer les faiblesses
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musculaires.
Il existe 2 types de médicament dans ce traitement:
•Action courte : ammoniums quaternaires qui sont vite dégradés
–Ambénonium (MYTELASE) : oral
–Edrephonium (ENLON) : injectable
Cette molécule aura surtout comme indication d'essayer de faire le diagnostic de la myasthénie :
si on l'injecte, l'action est rapide. On bloque rapidement les cholinestérases, ce qui va entraîner
une augmentation de la concentration d'acétylcholine.
On observe au niveau de la contraction musculaire une amélioration rapide après l'injection,
comme le médicament se dégrade vite l'effet sera très fugace
→ le déficit cholinergique et en récepteurs nicotiniques est un moyen de diagnostiquer
rapidement cette maladie
•Action plus longue : Engendrent plus d'effets indésirables
–Neostigmine (PROSTIGMIN) : voie orale ou injectable
–Pyrigostigmine (MESTINON) : voie orale
Effets indésirables :
On les retrouve surtout au niveau des récepteurs muscariniques.
Le problème avec les molécules ayant une action plus longue est l'excès d'activité cholinergique :
–Bronchoconstriction (attention chez les asthmatiques et BPCO)
–Augmentation des sécrétions (sudorales, salivaires, digestives)
–Myosis
–Pseudo-parkinson (pour les molécules passant dans la BHE) : cela arrive si la dose est trop importante.
III) Les agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares
dépolarisants
Les agonistes des récepteurs nicotiniques ne sont représentés aujourd’hui que par un seul produit : le curare. Il
agit sur les récepteurs nicotiniques au niveau de la plaque motrice.
Il y a deux types de curares :
–les dépolarisants
–les non dépolarisants (les plus utilisés).
Ici, il s'agit de dérivés de type ammoniums quaternaires : succinylcholine ou suxamethonium
(CELOCURINE) : il est utilisé par voie injectable.
On a une forte stimulation des récepteurs nicotiniques au niveau de la jonction nerf-muscle strié qui va entraîner
un phénomène de dépolarisation au niveau de la plaque motrice.
Cette dépolarisation est due à l'entrée de sodium en grande quantité dans la cellule donc augmentation des
charges positives : dépolarisation très importante (de -100 à -50 mV)
Elle entraîne une augmentation du calcium intracellulaire qui va permettre la contraction des fibres
musculaires striées très importante.
Ces contractions musculaires sont anarchiques, les muscles deviendront par la suite insensibles à la stimulation :
Quand on intube un patient il y a une contraction musculaire qui gêne l'intubation, avec ce produit on a une
paralysie musculaire atone empêchant cette contraction, on peut alors intuber le patient.
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