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Traitement médical des tumeurs endocrines digestives
Medical treatment of digestive endocrine tumours
● E. Mitry*
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■ Les analogues de la somatostatine sont le traitement de
choix du syndrome carcinoïde.
■ En cas de forme lentement évolutive, les analogues de la
somatostatine permettent une stabilisation tumorale dans
environ la moitié des cas pendant plusieurs mois.
■ Les tumeurs endocrines bien différenciées du tube digestif
sont peu chimiosensibles.
■ Les tumeurs endocrines peu différenciées sont des tumeurs
agressives, chimiosensibles, mais de très mauvais pronostic.
■ La place de l’interféron reste discutée.
es options thérapeutiques disponibles pour le traitement
des tumeurs endocrines du tube digestif (TED) sont nombreuses. Le choix de la stratégie de traitement, décidé
en réunion de concertation multidisciplinaire, dépendra des caractéristiques de la tumeur (siège, extension, type histologique et différenciation) et de son évolutivité. Dans tous les cas, un traitement
symptomatique sera prioritaire en cas de forme fonctionnelle avec
syndrome carcinoïde. Une exérèse chirurgicale devra également
être systématiquement discutée.
Plusieurs modalités sont possibles en cas de TED localement évoluée ou métastatique non accessible à un traitement chirurgical.
En cas de tumeur bien différenciée non symptomatique, le premier
temps consistera le plus souvent en une simple surveillance clinique,
biologique et morphologique avec examens comparatifs à 2 ou
3 mois d’intervalle. Cette analyse comparative permettra de juger
de l’évolutivité tumorale. En l’absence d’évolutivité, cette phase
de surveillance pourra être prolongée. En cas de tumeur évolutive
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* Hépato-gastroentérologie et oncologie digestive, CHU Ambroise-Paré, AP-HP,
Boulogne.
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ou symptomatique, un traitement devra être commencé. Trois options
médicales sont discutées dans ce chapitre : analogues de la somatostatine, chimiothérapie systémique, interféron.
ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
Le développement des analogues de la somatostatine a représenté
un progrès majeur dans la prise en charge des TED (1). Récemment
ont été mises sur le marché des formes retard d’octréotide ou de
lanréotide présentant l’avantage de ne nécessiter qu’une injection
mensuelle ou bimensuelle, ce qui permet d’améliorer l’observance
thérapeutique et le confort des patients traités (2, 3).
Traitement du syndrome carcinoïde
L’intérêt des analogues de la somatostatine dans le traitement du
syndrome carcinoïde est bien établi. Leur utilisation permet une
amélioration très nette des symptômes chez 92 % des patients, avec
une rémission complète dans 40 à 60 % des cas. Le lanréotide a
une efficacité comparable à celle de l’octréotide (4). L’utilisation
de formes retard améliore la qualité de vie des patients (4). Un échappement thérapeutique (tachyphylaxie) est relativement fréquent
après quelques mois de traitement et nécessite une augmentation
des doses pour maintenir l’effet symptomatique.
Efficacité antitumorale
L’action antitumorale des analogues de la somatostatine est démontrée in vitro mais reste discutée en situation clinique. Une stabilisation tumorale est observée chez environ 30 à 50 % des patients
initialement progressifs pendant une durée médiane de 5 à 18 mois,
mais le taux de réponses objectives reste faible, de l’ordre de 5 %.
L’action antitumorale des analogues serait dose-dépendante, et une
étude récente rapporte 75 % de contrôle tumoral pendant 12 mois
après l’utilisation de fortes doses d’octréotide (5). Les tumeurs lentement évolutives sont plus souvent contrôlées que les tumeurs rapidement progressives (6). L’utilisation des analogues de la somatostatine expliquerait l’amélioration de survie des TED observée aux
Pays-Bas (7). Cette série épidémiologique de 2 400 patients ayant
une “tumeur carcinoïde” (bénigne ou maligne) diagnostiquée entre
1989 et 1996 rapporte un taux de survie relative à 5 ans de 93 % pour
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les tumeurs localisées, de 74 % en cas d’extension locorégionale et
de 19 % en cas de forme métastatique. La survie à 3 ans des tumeurs
métastatiques s’est améliorée au cours de la période d’étude, passant de 29 % à 66 %, et les auteurs suggèrent que cette amélioration serait secondaire à l’utilisation, depuis 1992, des analogues de
la somatostatine.
CHIMIOTHÉRAPIE
Tumeurs bien différenciées (tableau I)
Les essais thérapeutiques ayant évalué la chimiothérapie systémique dans les TED bien différenciées sont peu nombreux, souvent
anciens et méthodologiquement critiquables.
En monochimiothérapie, le 5 fluoro-uracile (5-FU) et l’adriamycine (ADR) ont donné les meilleurs résultats, avec respectivement
26 et 21 % de réponses tumorales objectives (RO). L’association
5-FU + streptozotocine (STZ), considérée comme la polychimiothérapie de référence dans cette indication, ne donne que 20 à
30 % de RO, avec un risque notable de toxicité rénale ou hépatique.
L’association ADR + STZ a permis d’obtenir 40 % de RO dans
un essai de phase II (8), mais semblait avoir une efficacité moindre
que l’association 5-FU + STZ dans une étude de phase III, avec une
toxicité plus importante (9). L’association étoposide-cisplatine
(VP16-CDDP) n’a pas d’efficacité dans les tumeurs carcinoïdes
bien différenciées (10).
Compte tenu de ces résultats, on considère que les TED bien différenciées sont moins chimiosensibles que les tumeurs endocrines
duodénopancréatiques, et que la chimiothérapie systémique n’est
pas un traitement de première intention.
Tumeurs peu différenciées (tableau II)
La situation est tout à fait différente pour les TED peu différenciées, qui ont des caractéristiques histologiques et immunohisto-
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chimiques proches de celles des carcinomes à petites cellules
bronchiques. Ces tumeurs sont caractérisées par leur agressivité
et leur évolution souvent rapide. Elles sont le plus souvent métastatiques d’emblée et non accessibles à un traitement chirurgical.
L’association VP16-CDDP est considérée comme la chimiothérapie de référence dans cette situation. Le taux de RO varie selon les
séries de 41 à 67 %, avec une survie médiane de l’ordre de 15 mois
(10, 11). Malgré leur bonne chimiosensibilité, le pronostic des
TED peu différenciées reste mauvais, avec une survie à deux ans
inférieure à 20 %.
INTERFÉRON
L’effet antisécrétoire et symptomatique de l’interféron alpha est
bien démontré. Il permet d’obtenir une diminution des flushs dans
60 à 80 % des cas et de la diarrhée dans un peu plus de 50 % des
cas. L’effet antitumoral est moins important, avec environ 15 % de
réponses objectives et 40 % de stabilisation tumorale (12). L’effet
antitumoral de l’interféron est cependant difficile à évaluer en raison du possible remplacement des cellules tumorales par une fibrose
qui empêche l’utilisation des critères morphologiques classiques
de réponse tumorale (13). Deux études randomisées, de faible puissance et critiquables sur le plan méthodologique, sont en faveur d’un
avantage de survie après traitement par interféron (14, 15). Une
étude menée chez 23 patients a comparé l’interféron alpha 2 recombinant administré seul à l’interféron combiné à une chimiothérapie
(ADR + STZ) et n’a retrouvé aucun avantage en faveur de l’association, qui était plus toxique (16). L’adjonction d’interféron chez
des patients présentant un syndrome carcinoïdien résistant aux analogues de la somatostatine a permis un contrôle des symptômes
dans un peu plus de la moitié des cas (17). Récemment, un essai
randomisé a comparé un traitement par lanréotide, par interféron
ou par l’association des deux sans mettre en évidence de différence
Tableau I. Polychimiothérapie des tumeurs endocrines bien différenciées du tube digestif.
Référence
Protocole
n
RO (%)
Survie médiane
(mois)
Frame, 1988 (8)
ADR + STZ
33
40
11
Haller, 1990 (9)
5-FU + STZ
5-FU + ADR
67
75
16
13
24
16
Rougier, 1991 (18)
5-FU + ADR + CDDP
15
14
27
Bajetta, 2002 (19)
5-FU + ADR + DTIC
12
50
-
5-FU : 5 fluoro-uracile ; STZ : streptozotocine ; ADR : adriamycine ; CDDP : cisplatine ; DTIC : déticène.
Tableau II. Chimiothérapie des tumeurs endocrines peu différenciées.
Références
Mayo Clinic (10)
Institut Gustave-Roussy (11)
Protocole
Nombre
de patients
RO (%)
Survie médiane
(mois)
VP16 130 mg/m2 IVPC de J1 à J3
+ CDDP 45 mg/m2 IVPC J2 et J3
18
67
19
VP16 100 mg/m2 IV 1h J1 à J3
+ CDDP 100 mg/m2 J1
41
41,5
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d’efficacité entre les trois bras, mais avec une augmentation de la
toxicité en cas de traitement combiné (12). Ces résultats font que
l’interféron n’est pas considéré par la plupart des équipes comme
un traitement de première intention des TED évolutives.
CONCLUSION
La prise en charge des TED est parfois complexe en raison des divers
traitements disponibles et de la variabilité évolutive des tumeurs.
C’est pourquoi la stratégie thérapeutique doit être discutée de façon
individuelle en réunion de concertation multidisciplinaire. Les analogues de la somatostatine, de la chimiothérapie systémique et de
l’interféron alpha sont des options thérapeutiques possibles. Les
analogues de la somatostatine ont un intérêt majeur dans la prise
en charge des formes symptomatiques avec syndrome carcinoïde
et permettent un contrôle tumoral dans environ la moitié des cas
dans les formes lentement évolutives. Dans cette situation, il s’agit
souvent du traitement de première intention. En cas de tumeur évolutive (progression morphologique ou nouveaux sites métastatiques),
un traitement antitumoral sera envisagé et l’indication d’une chimiothérapie systémique ou d’un traitement par interféron pourra être
discutée, sachant que, pour les TED peu chimiosensibles, une chimioembolisation en cas de métastases hépatiques isolées ou prédominantes est souvent l’option privilégiée.
■
Mots-clés. Tumeurs endocrines du tube digestif - Analogues de
la somatostatine - Chimiothérapie - Interféron alpha - Syndrome
carcinoïde.
Keywords. Neuroendocrine carcinoma - Somatostatin analogues Chemotherapy - Alpha interferon - Carcinoid syndrome.
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Les tumeurs endocrines
gastriques
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a plupart des tumeurs endocrines
gastriques sont des tumeurs bien différenciées du fundus non sécrétantes,
développées à partir des cellules ECL (1).
Trois types sont distingués :
– le type I , associé à une gastrite chronique auto-immune ;
– le type II, associé à la NEM1 et au syndrome de Zollinger-Ellison ;
– le type III, sporadique, sans hypergastrinémie ou gastrite chronique autoimmune.
Dans les tumeurs des types I et II, il existe
une hyperplasie des cellules endocrines
fundiques associée soit à une gastrite
atrophique fundique, soit à une muqueuse
le plus souvent normale dans le syndrome de Zollinger-Ellison. Les tumeurs
sont bien différenciées, le plus souvent
petites (moins de 10-15 mm), multiples
et d’évolution lente et de bon pronostic.
Les métastases à distance sont rares, mais
des métastases ganglionnaires peuvent
être observées, notamment dans les
tumeurs de type II. Les tumeurs de type I
représentent exceptionnellement une
cause de mortalité, alors que les tumeurs
de type II sont responsables du décès
dans 10 % des cas environ (1).
Le type I représente environ 75 % des
tumeurs endocrines gastriques, le
type II 6 % et le type III 13 % (1). Les
autres tumeurs endocrines gastriques
sont très rares (tumeurs à cellules G de
l’antre, tumeurs peu différenciées).
Les tumeurs de type III ne sont pas
associées à une hypergastrinémie. Elles
sont uniques, infiltrantes et de mauvais
pronostic. En effet, des métastases ganglionnaires et à distance sont présentes
dans 70 % des cas (1).
Les tumeurs endocrines bien différenciées fundiques (“EC-Lomes”) des types I
et II surviennent dans un contexte d’hypergastrinémie, contrairement aux tumeurs
de type III. Il est fondamental de différencier ces deux situations de prise en
charge et de pronostic différents par des
biopsies fundiques multiples en zone non
tumorale et le dosage de la gastrinémie.
Les facteurs associés à une évolution
bénigne des tumeurs endocrines bien
différenciées fundiques sont l’absence
d’atteinte de la musculeuse, l’absence
d’invasion vasculaire, un diamètre inférieur à 1 cm et la survenue dans un
contexte d’hypergastrinémie. L’échoendoscopie est utile pour les tumeurs
de plus de 1 cm, permettant d’apprécier
B. Landi (hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris)
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l’infiltration pariétale et l’éventuel envahissement ganglionnaire.
La prise en charge thérapeutique dépend
de plusieurs paramètres (2). Dans les
tumeurs des types I et II, si le diamètre
est inférieur ou égal à 1 cm, une surveillance ou une résection endoscopique
par mucosectomie peuvent être proposées. Si le diamètre est supérieur à 1 cm
ou si la tumeur s’étend au-delà de la
musculeuse en échoendoscopie, une
résection chirurgicale, endoscopique ou
une antrectomie peuvent être discutées
selon le terrain, l’extension des tumeurs
et leur nombre. Les analogues de la
somatostatine ont été proposés par certains comme alternative au traitement
chirurgical. Dans les tumeurs de type III,
une chirurgie carcinologique est recommandée si elle est possible.
■
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B I B L I O G R A P H I Q U E S
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