Action antalgique centrale du kétoprofène P

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Action antalgique centrale du kétoprofène
" P. Boulu*
RÉSUMÉ. À côté de son activité anti-inflammatoire et antalgique périphérique classique, le kétoprofène possède une composante antalgique
centrale maintenant bien étayée et inscrite dans les propriétés pharmacologiques officielles du produit.
Les arguments en faveur de cette action reposent sur le passage rapide de la molécule dans le système nerveux central et sur des études comportementales et électrophysiologiques réalisées chez l’animal et chez l’homme.
Les mécanismes de cette composante antalgique centrale reposent essentiellement sur l’inhibition des prostaglandines spinales et supraspinales
impliquées dans la modulation des messages nociceptifs.
Mots-clés : Kétoprofène - Douleur - Action antalgique - Système nerveux central - Prostaglandines - Homme - Intraveineux.
L
e développement récent et considérable des recherches
fondamentales dans le domaine de la douleur a abouti
à une meilleure connaissance des processus de transmission et de modulation des messages nociceptifs qui surviennent en cas de lésion (traumatique, inflammatoire, ischémique…). Les cibles potentielles des différentes substances
antalgiques sont ainsi mieux précisées et répertoriées.
En théorie, un analgésique peut exercer son action :
! soit au niveau du système nerveux périphérique (récepteurs
et nerfs périphériques) : c’est en général le cas de l’aspirine, du
paracétamol et des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) ;
! soit au niveau du système nerveux central (moelle épinière,
tronc cérébral, cerveau) : c’est le cas des morphiniques ;
! soit à la fois au niveau périphérique et central : c’est le cas
de la morphine, qui exerce un effet analgésique périphérique
si elle est administrée localement (1) ; c’est aussi le cas de
certains AINS, et en particulier du kétoprofène, qui exercent
une action antinociceptive centrale.
TRANSMISSION ET MODULATION DES MESSAGES
NOCICEPTIFS (figure 1)
Les messages nociceptifs naissent au niveau de récepteurs périphériques spécifiques, les nocicepteurs, constitués par les terminaisons libres des fibres nerveuses de petit calibre A delta
et C. Situés au niveau de la peau, des muscles, des articulations,
des vaisseaux et des viscères, les nocicepteurs ont un seuil de
réponse élevé et ne sont sensibles qu’à des stimulations intenses
d’origine mécanique, thermique, ischémique ou chimique (2).
* Unité d’évaluation et de traitement de la douleur, service de neurologie,
hôpital Beaujon, 92110 Clichy.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n° 4 - avril 2001
Véhiculées par les nerfs périphériques, les informations “douloureuses” empruntent la racine postérieure de la moelle épinière pour se terminer au niveau de la corne dorsale médullaire
sur des neurones nociceptifs spinaux (NNS). La transmission
de l’influx s’effectue à ce niveau par libération de neuromédiateurs dont les principaux sont la substance P et le glutamate.
La libération de ces médiateurs pronociceptifs est facilitée par
des prostaglandines spinales (3).
Les messages sont ensuite convoyés par les faisceaux spino- et
spino-réticulo-thalamiques le long de la moelle, puis du tronc
cérébral pour atteindre le thalamus. De là, les informations sont
dirigées vers le système limbique (mémoire, émotions), puis
vers le cortex cérébral sensitif, où la sensation de douleur est
définitivement intégrée.
Tout le long de leur trajet, les messages nociceptifs vont subir
une série de contrôles biochimiques inhibiteurs ou facilitateurs
(2).
Au niveau des nocicepteurs, toute lésion va induire la formation de substances algogènes pronociceptives (prostaglandines,
cytokines, bradykinine, histamine, ions K+...) capables d’activer directement les nocicepteurs ou de les sensibiliser (abaissement du seuil de réponse), et responsables alors des symptômes d’allodynie et d’hyperalgésie.
Les autres contrôles s’exercent essentiellement au niveau des
NNS et tendent à réduire (ou parfois à accroître) l’activité neuronale.
Les modulations inhibitrices des messages nociceptifs sont
physiologiques. Elles proviennent du tronc cérébral : il s’agit
de contrôles inhibiteurs descendants qui font intervenir des
substances morphiniques endogènes (endorphines), du GABA,
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de la noradrénaline et de la sérotonine. La synthèse de cette
dernière est réduite par des prostaglandines supraspinales.
sérum (dosage HPLC) est atteint en 2 heures et se maintient
jusqu’à la 13e heure (9).
Les modulations facilitatrices sont mal connues et ne paraissent pas physiologiques. Elles proviennent en général du cortex et font intervenir des facteurs psychosociaux (dépression...)
et probablement du glutamate.
" Effet du kétoprofène sur le réflexe nociceptif spinal de
flexion. La stimulation électrique du tronc du nerf saphène
externe à la cheville évoque dans le muscle biceps fémoral
de la cuisse une réponse réflexe nociceptive d’origine spinale appelée RIII. Cette réponse apparaît à partir d’une intensité de 10 milliampères (seuil du réflexe nociceptif) et est
étroitement corrélée à la sensation de douleur à type de piqûre
(10).
C’est au travers de tous ces mécanismes que les substances
ayant une action antalgique agissent. Elles visent à réduire la
transmission des messages nociceptifs au niveau périphérique
ou central, à renforcer les contrôles physiologiques inhibiteurs
ou à diminuer les modulations facilitatrices.
Classiquement, le kétoprofène exerce une action antalgique et
anti-inflammatoire périphérique en réduisant l’activation des
nocicepteurs par blocage de la synthèse locale des prostaglandines [inhibition de la cyclooxygénase] (4). Cependant, il existe
maintenant de nombreux arguments, chez l’animal et chez
l’homme, en faveur également d’une composante antalgique
centrale du kétoprofène.
ARGUMENTS EN FAVEUR D’UNE ACTIVITÉ ANTALGIQUE
CENTRALE DU KÉTOPROFÈNE
Arguments expérimentaux chez l’animal
Ils reposent sur des données comportementales et électrophysiologiques obtenues dans des modèles de douleur expérimentale où le kétoprofène a été administré directement dans le
système nerveux central.
! Dans deux modèles de douleur aiguë non inflammatoires
(tail-flick, plaque chauffante) chez le rat (5, 6), le kétoprofène
administré en intracérébroventriculaire (i.c.v.) ou en intracérébral (i.c.) provoque un effet analgésique significatif dose-dépendant. Dans ces études, le kétoprofène était utilisé à de très faibles
doses (30-100 µg), insuffisantes pour passer dans le système
nerveux périphérique.
! L’administration intraveineuse ou intrathécale de kétoprofène sur un modèle de réflexe nociceptif spinal de flexion chez
le rat normal ou présentant un œdème plantaire à la carragénine induit une réduction significative de l’activité musculaire
réflexe et des neurones nociceptifs spinaux (7, 8). L’aspirine et
l’indométacine exercent aussi un effet antinociceptif (7).
L’ensemble de ces données est en faveur d’un effet antinociceptif central (spinal et cérébral) du kétoprofène.
Arguments chez l’homme
Ils reposent sur le passage rapide du kétoprofène dans le système nerveux central et sur l’effet de la molécule sur le réflexe
nociceptif spinal de flexion corrélé à la sensation de douleur.
Comme cette technique permet d’une part de court-circuiter les nocicepteurs périphériques et que, d’autre part, il
n’existe aucune preuve expérimentale que les AINS peuvent
agir en diminuant l’excitabilité des fibres nerveuses périphériques (comme c’est le cas notamment pour les anesthésiques locaux), l’élévation du seuil du réflexe nociceptif (et
donc du seuil de la douleur) par un AINS ne peut s’expliquer que par une inhibition de la transmission des messages
nociceptifs au niveau spinal. Cette inhibition spinale peut
résulter soit d’une dépression directe des NNS, soit d’un renforcement des contrôles physiologiques inhibiteurs descendants sur ces neurones, soit de la coexistence de ces deux
mécanismes.
Chez le volontaire sain, l’administration intraveineuse (i.v.) de
100 mg de kétoprofène induit une élévation significative du
seuil de RIII dès la 5e minute, maximale à la 15e minute (+ 68 %
contre + 17 % pour le placebo) et se maintenant à ce niveau
pendant 25 minutes (11).
Chez le paraplégique complet, le seuil du RIII n’est pas modifié par le kétoprofène, ce qui signifie que l’action antinociceptive spinale observée chez le sujet sain est secondaire à un effet
inhibiteur descendant d’origine supraspinale [cet effet étant par
définition absent chez le paraplégique complet] (12).
MÉCANISMES ET SITES D’ACTION CENTRAUX
DU KÉTOPROFÈNE
L’action antalgique centrale du kétoprofène s’exerce essentiellement par inhibition de la synthèse des prostaglandines
centrales (figure 1).
Au niveau médullaire (3, 7, 8, 11)
Les prostaglandines spinales facilitent la transmission des messages nociceptifs en favorisant la libération spinale de substance
P et de glutamate.
" Passage du kétoprofène dans le liquide céphalorachidien
Par son action anti-prostaglandines, le kétoprofène diminue la
libération de ces deux médiateurs pronociceptifs au niveau des
neurones nociceptifs spinaux (NNS).
(LCR). Chez des patients sciatalgiques hospitalisés pour une
myélographie et recevant à titre antalgique 100 mg de kétoprofène intramusculaire (i.m.), ce dernier est retrouvé dans le
LCR 15 minutes après son administration. L’équilibre avec le
À côté de ce mécanisme principal, il semble que le kétoprofène
puisse aussi exercer une action directe de blocage des récepteurs glutamatergiques NMDA situés sur les NNS (13).
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Figure 1. Transmission et modulation des messages
nociceptifs. Points d’impact du kétoprofène.
Douleur
Cortex
Facteurs psychosociaux
Thalamus
Kétoprofène
PG supraspinales
5-HT
SP
glu
Nocicepteur
Kétoprofène
PG périphériques
-+
NNS
PG spinales
Tronc cérébral
Moelle
Kétoprofène
Les voies anatomiques de transmission sont figurées en trait plein.
Les contrôles inhibiteurs descendants (-) sont figurés en double trait.
Les modulations facilitatrices descendantes (+) sont figurées en pointillés.
Les points d’impact du kétoprofène sont figurés par des flèches damiers
.
PG : prostaglandines. SP : substance P. glu : glutamate. NNS : neurone nociceptif spinal. 5-HT : sérotonine.
Au niveau supra-médullaire (5, 6, 7, 12)
Les prostaglandines du tronc cérébral facilitent la transmission
des messages nociceptifs en réduisant la formation de la sérotonine antinociceptive.
Par son action anti-prostaglandines, le kétoprofène exerce un
effet antalgique par un probable renforcement des contrôles
inhibiteurs descendants sérotoninergiques (14, 15).
Fait important, aucune donnée de la littérature ne rapporte d’interaction entre le kétoprofène et les récepteurs morphiniques.
APPLICATIONS CLINIQUES ET CONCLUSION
À côté de son action anti-inflammatoire et antalgique périphérique classique (blocage de la synthèse locale des prostaglandines et réduction de l’activation des nocicepteurs), le kétoprofène exerce, à l’instar d’autres AINS, une action antalgique
centrale qui figure, pour la première fois pour un AINS, dans
les propriétés pharmacodynamiques officielles du produit.
! Cette action centrale n’est pas secondaire à un quelconque
effet anti-inflammatoire puisqu’elle a été démontrée en dehors
de tout modèle de douleur inflammatoire (5, 6, 11).
! Elle est facilitée par le passage rapide du produit à travers la
barrière hémato-méningée (9) et le maintien d’une concentration active dans les structures centrales impliquées dans la transmission et la modulation des messages nociceptifs (6).
! L’administration intracérébrale du kétoprofène induit chez
l’animal un effet analgésique dose-dépendant (5, 7).
! Chez l’animal et chez l’homme, le kétoprofène, administré
par voie i.v. ou intrathécale, élève de façon significative le seuil
de la douleur mesuré par le seuil du réflexe nociceptif spinal
de flexion et réduit l’amplitude de ce même réflexe (7, 8, 11).
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! L’action antinociceptive s’exerce au niveau spinal (11, 13,
14) et supraspinal (12, 14, 15).
! Le mécanisme d’action est surtout lié à la diminution de la
formation des prostaglandines centrales par inhibition des
cyclooxygénases centrales avec, comme conséquence, une
réduction de la libération spinale des médiateurs pronociceptifs (substance P, glutamate) et un probable renforcement
supraspinal des contrôles inhibiteurs sérotoninergiques des
messages nociceptifs (3, 13, 15).
L’action antinociceptive centrale du kétoprofène a été mise
en évidence chez l’homme à la dose de 100 mg i.v. (seule
dose étudiée). Aux posologies recommandées de kétoprofène
administrées par voie injectable, soit 100 à 200 (i.m.) ou à
300 (i.v.) mg/j, les effets secondaires possibles, liés à la persistance de l’inhibition des prostaglandines périphériques, ne
doivent pas être occultés.
À l’appui de cette composante antalgique centrale et
à défaut de situations cliniques de douleurs centrales,
plusieurs études ont évalué l’effet du kétoprofène sur des
douleurs importantes. Ainsi en postopératoire, notamment
en chirurgie orthopédique et urologique, le kétoprofène
par voie i.v. permet une optimisation de l’analgésie
(16-19).
Pour ce qui est de l’intérêt de l’action antalgique centrale, on
peut supposer que son association à l’action antalgique périphérique classique va permettre une réduction encore plus
importante des influx nociceptifs au niveau cérébral (c’est-àdire là où la sensation de douleur est définitivement intégrée),
et aboutir ainsi à un effet antalgique renforcé comparativement
à une action uniquement périphérique.
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&
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