– UE II C : Toxicologie –

2016-2017 Iatrogénèse médicamenteuse
– UE II C : Toxicologie –
Iatrogénèse médicamenteuse : introduction à la pharmacogénétique
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Semaine : n°11 (du 14/11/16 au
18/11/16)
Date : 17/11/16
Heure : de 10h15 à
12h15 Professeur : Pr. Allorge
Binôme : n°62 Correcteur : n°61
Remarques du professeur :
PLAN DU COURS
I) Introduction
A) Définitions
B) Problématique
C) Variations interindividuelles de la réponse aux médicaments
D) Objectif
E) Moyen mis en œuvre
F) Origine des variations interindividuelles
II) Un peu de sémantique et d'histoire
A) Histoire de la pharmacogénétique
B) Histoire de la toxicogénétique
C) Du favisme à la pharmacogénétique
D) De nos jours... les gènes d’intérêts pharmacogénétiques
III) Rappel général sur le métabolisme
IV) Rappel sur la nature des polymorphismes génétiques
A) Microlésions ou single nucléotide polymorphism (SNP)
B) Macrolésions ou copy number variation (CNV)
C) Mécanismes moléculaires exemple d'une enzyme du métabolisme des
xénobiotiques
D) Polymorphisme génétique d'une EMX : conséquence phénotypique
E) Index thérapeutique du médicament
V) Méthodes utilisées en pharmacogénétique
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2016-2017 Iatrogénèse médicamenteuse
A) Méthode de phénotypage
B) Méthode de génotypage
C) Complémentarité du STP et de la PG
VI) Pharmacogénétique du CYP450 2D6
A) Fréquence des phénotypes et variations interethniques
B) Corrélation entre le nombre d'llèles fonctionnelles et l'activité du
CYP 2D6
C) Quelques exemples d'intérêts ou d'application médicale
VII) Conclusion
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2016-2017 Iatrogénèse médicamenteuse
I) Introduction
A) Définitions
Iatrogénèse (iatrogénie) :
•Du grec « iatos » = médecin et génès = qui est engendré.
•Il existe de très nombreuses définitions prenant en compte ou non les erreurs, fautes ou négligences du
personnel de santé. Prise en compte car peut être évitable.
•On définie une iatrogénie comme : une conséquence néfaste sur la santé d'un individu, occasionnée
par un acte pratiqué ou prescrit par un professionnel de santé.
Iatrogénèse médicamenteuse :
•Concerne les effets indésirables / toxiques provoqués par un médicament
•De causes variées : erreur de prise, interactions médicamenteuses, susceptibilité individuelle face à un
traitement thérapeutique... (On décrira dans ce cours la susceptibilité individuelle d'origine génétique).
•Elle est prévisible ou non et donc elle est évitable ou non !
La pharmacogénétique essaie de rendre cette iatrogénie médicamenteuse prévisible, de manière à pouvoir l'éviter,
en s'appuyant sur la base du statut génétique des individus.
B) Problématique
◦Un médicament est rarement efficace et sans danger pour les patient traiter à la même dose.
◦Un médicament est rarement efficace et sans danger pour tous les patients traités avec une même dose.
◦On observe d'importantes variations inter individuelles dans la réponse aux médicaments.
C) Variations interindividuelles de réponse aux médicaments
Une étude américaine publique en 1998 (Lazarou J ; JAMA) basée sur l'hospitalisation des individus suite aux
effets indésirables des médicaments. Sur une année, aux USA, on a observé :
•Plus de 2 millions d'hospitalisations suite à des effets indésirables sévères (6,7 %).
•Pour 106 000 cas, ces effets indésirables avaient entraîné le décès des patients (0,32 %). Ce qui classait les
effets indésirables sévères des médicaments à la 4ème place des causes de mortalité.
En France, deux études ont été publiées en 2000 et 2007 (enquêtes des CRPV).
•En 2000, on a observé 3,2 % d'hospitalisations dues à des effets indésirables provoqués par des
médicaments.
•En 2007, on a observé 3,6 % d'hospitalisations provoquées par une prise médicamenteuse.
Dans 9 cas sur 100, les patients présentaient des lésions irréversibles. Et dans 9 cas sur 100, les effets indésirables
conduisaient au décès.
•35 % de non répondeurs aux bêta-bloquants à posologie standard.
•40 % de non répondeurs aux inhibiteur sélectif à la recapture de la sérotonine (ISRS) à posologie
standard.
•50 % de non répondeurs aux ADT posologie standard.
•Doses journalières de warfarine : peuvent varier d'un facteur 1 à 20 selon les patients.
D) Objectif
On recherche à individualiser les traitements médicamenteux pour garantir leur efficacité thérapeutique en
minimisant / évitant leur toxicité.
C'est la règle des 3 R : « Right drug at the Right dose to the Right person ».
On parle de « médecine personnalisée ».
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2016-2017 Iatrogénèse médicamenteuse
E) Moyen mis en œuvre
•Identification des différents facteurs responsables des variations inter-individuelles de réponse (efficacité
et tolérance) aux médicaments.
•Dans la mesure du possible, être capable d'identifier les individus / patients « à risque » avant
l'administration du médicament.
On parle de « médecine prédictive ».
F) Origine des variations interindividuelles
En cas d'erreurs, il y a également des variations de réponse aux médicaments. Parmi ces erreurs, on retrouve
notamment :
•les erreurs d'indication,
•de posologie,
•d'utilisation,
•ainsi que la compliance (= précision avec laquelle un patient suit un plan de traitement convenu /
observance des prescriptions thérapeutiques).
Les facteurs physiopathologiques (intrinsèque) peuvent être à l'origine de variations interindividuelles,
notamment :
•L'âge et le sexe
•Une grossesse qui peut modifier la pharmacocinétique
•La sévérité de la pathologie
•L'état des fonctions rénales et hépatiques qui modifie la pharmacocinétique
Les facteurs environnementaux (extrinsèque) constituent une autre source de variations interindividuelles :
•Alimentation : certains médicaments doivent être pris en dehors des repas (par exemple pour éviter qu'ils
ne se lient aux graisses). D'autres médicaments nécessitent un régime particulier (comme ne pas
consommer de jus de pamplemousse qui interférerait avec certains cytochromes, et risquerait d'inhiber le
métabolisme de certaines mol.cules …)
•Le tabac et l'alcool peuvent modifier la pharmacocinétique des médicaments.
•Les co-administrations de médicaments peuvent aussi modifier la réponse aux molécules (interactions
médicamenteuses).
Enfin, ce qui nous intéresse dans ce cours sont les facteurs génétiques. Différentes études ont montré le poids de
ces facteurs génétiques :
•Fin des années 1990 : l'étude Kalow (1998) démontre que, en fonction des médicaments, il y a 20 à 95 %
de variabilité de réponse chez les individus qui sont dus à des facteurs génétiques.
•Toujours fin des années 1990 : l'étude Lazarou (1998) montre que 60 % des médicaments qui avaient
entraîné des effets indésirables et qui avaient nécessité une hospitalisation sont métabolisés par une
enzyme génétiquement polymorphe.
C'est ce polymorphisme qui est responsable des effets indésirables.
De très nombreux polymorphismes génétiques ont été identifiés, impliquant : des enzymes du métabolisme, des
transporteurs, ou des cibles (récepteurs ...). Ce sont ces différents acteurs qui sont responsables de la iatrogénique
médicamenteuse.
Peut-on comprendre, prévoir et prévenir l'apparition d'effets indésirables ou d’inefficacité thérapeutique
survenant chez certains individus lors de la prise de doses standards de médicaments ?
→ Oui c'est la pharmacogénétique qui tente de répondre à ces questions.
II) Un peu de sémantique et d'histoire
A) Histoire de la pharmacogénétique
•1° définition en 1959 par F. Vogel :
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2016-2017 Iatrogénèse médicamenteuse
The hereditary basis of variability in drug effects ..
•actuellement selon EMEA et FDA :
The study of variations in DNA sequence as related to drug response ..
•« drug » : signifie produits médicinaux, médicaments et autres produits pharmaceutiques (attention : ce
n'est pas le strict équivalent du mot français : drogue)
•« response » = d'ordre pharmacocinétique (ADME et biodisponibilité.) et d'ordre pharmacodynamique
(effets pharmacologiques, mais aussi adverses).
B) Histoire de la toxicogénétique
La toxicogénétique est considérée comme une sous-catégorie de la pharmacogénétique, restreinte au champ de
la toxicité aiguë ou chronique. Elle concerne tous les xénobiotiques, aussi bien des médicaments, des pesticides
ou des additifs alimentaires …
La toxicogénétique est un concept très ancien, il fut décrit par Pythagore (510 av JC), qui parlait de danger
représenté par l'ingestion de fèves par certaines personnes ,plus tard appelé « favisme » , c'est le premier exemple
de prise en compte d'une variabilité de réponse aux xénobiotiques entre différents individus.
Aujourd'hui nous savons que ce favisme est lié à un déficit d'origine génétique en G6PD responsable d'anémies
hémolytiques aiguës (plus fréquemment retrouvées sur les populations du pourtour méditerranéen).
C) Du favisme à la pharmacogénétique
L'un des premiers exemples de pharmacogénétique à été décrit lors de la seconde guerre mondiale, suite à des
anémies hémolytiques aiguës survenues chez certains soldats américains, notamment d'origine africaine, prenant
de la Primaquine (antipaludéen). D'autres soldats qui prenaient les mêmes doses n'avaient pas les effets
indésirables.
La Primaquine est un médicament oxydant, qui est capable de déclencher du stress oxydant. Les soldats
américains d'origine africaine avait un déficit en G6PD qui les rendait sensibles aux molécules oxydantes.
Conséquences → crises d'anémies hémolytiques.
Pourquoi ce lien entre déficit en G6PD et stress oxydant ?
La G6PD transforme le Glucose-6-P en 6-phospho-gluconate, ce qui permet de régénérer du NADPH2.
Cette étape est très importante surtout au niveau du globule rouge, car c'est pour lui la seule voie qui est capable de
générer du NADPH2, co-facteur de la glutathion réductase, et nécessaire pour restaurer les stocks de glutathion
réduit, à l'action antioxydante nécessaire au globule rouge.
Il faut maintenir les taux de glutathion réduit pour que le
globule rouge ne subisse pas de stress oxydant entraînant sont
hémolyse.
Quand des personnes ont un déficit en G6PD et qu'ils sont en
présence de médicaments (ou d'autres xénobiotiques
oxydants), on a une diminution des stocks de glutathion réduits
par défaut de NADPH2. Au delà d'un certain seuil,
les activités anti-oxydantes ne sont plus assurées.
On a donc un stress oxydant qui entraîne la destruction de la
membrane du globule rouge, c'est ce qu'on appelle une hémolyse.
Quand cette anémie est importante on parle d'anémie hémolytiques aiguës.
D) Et de nos jours... les gènes d'intérêts pharmacogénétiques
Les gènes d'intérêt sont très nombreux, ils sont impliqués dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique :
Ces gènes peuvent coder pour des transporteurs de médicaments (ou de leurs métabolites) :
•Albumine
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