Cancer : les mécanismes biologiques Dossier > Cancer : les mécanismes biologiques Futura-Sciences 01/03/2012 - Par
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Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences 01/03/2012-Par GrégorySégala Cancer:lesmécanismesbiologiques Lecancertouche350.000personnesparanenFranceetilestlapremièrecausedemortalité.Malgré les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente dernières années ont permisdedéfinirdespointscommunsauxcancers. Page1/17-Cancer:lesmécanismesbiologiques Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est responsable de 146.000 décès, ce qui en fait la première cause de mortalité. La lutte contre le cancer représente un défi majeur de santé publique. En effet, sa diversité rend sa compréhension difficile : on compte plus de 200 types de cancersdifférents.Malgrélesmultiplesvisagesdecettemaladie,lestravauxderecherchedestrente dernièresannéesontpermisdedéfinirdespointscommunsauxcancers. Des mécanismes généraux ont été mis en évidence, permettant ainsi de comprendre l’évolution du processus cancéreux.Lacompréhensiondufonctionnementdescancerspermetainsideconcevoirdesstratégiesthérapeutiques plusefficacesetdedéfinirdesciblesplusprécisespourlesthérapiesanticancéreusesdedemain. Touslescancers,bienquedifférents,répondentauxmêmesmécanismesd'apparition etd'évolution.©WellcomeImages,FlickrCCbynsd Ce dossier présente les grands mécanismes du cancer récemment proposés par deux spécialistes mondiaux de la cancérologie : Douglas Hanahan et Robert Weinberg, dans la prestigieuse revue Cell. Nous nous intéresserons à ces mécanismesàl’échelledelacellule,oùdébutel’oncogenèse,jusqu’àl’échelledutissuoùonassisteàl’établissement desphasesavancéesdel’oncogenèse. UndossierréaliséparGrégorySégala,doctorantencancérologieaucentrederechercheenCancérologiedeToulouse dans l'équipe du docteur Marc Poirot. Son projet de recherche consiste d'une part à étudier l'implication du métabolismedesstérolsdansleseffetsd'unmédicamentutilisécontrelescancersdusein,letamoxifène.D'autrepart, Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page1/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences ils'attacheàcaractériserlemécanismed'actionantitumorald'unenouvellemoléculenaturelle,ladendrogénineA. Page2/17-Delacelluleautissu:mésenchymeetépithélium Laplupartdenosorganesontunestructuremicroscopiquecommunequiconditionnelafaçondontse développentlamajoritédescancers.Lecyclecellulairepermetledéveloppementdestissus,etparmi eux,lemésenchymeetl'épithélium. Lecorpshumainestfaitdetissus,composésdecellules.©Google Nous allons nous intéresser rapidement à la façon dont sont conçus les tissus ducorps humain et observer leurorganisationgénérale.Celapermettrad’aborderlesnotionsnécessairesàlacompréhensiondesmécanismesdu cancer. Delacelluleautissu Figure1.Schémadel’organisationmicroscopiquedelaparoiexternedel’estomac.Nosorganessont organisésentissusquisonteux-mêmesconstituésdecellulesspécialisées.©GrégorySégala Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page2/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences L’observation aumicroscope d’une coupe d’un organe comme l’estomac nous montre que sur son épaisseur, il est constituédefeuilletssuperposésayantchacununemorphologiepropre(Figure1).Cesdifférentsfeuilletssontappelés lestissus,ilssonteux-mêmesconstituésdecellules. Laconceptiondestissuss’effectuegrâceàlamultiplicationdescellules(Figure2).Ceprocessusdemultiplicationdes celluless’appellelaproliférationcellulairequiconsisteàlacroissanced’unecellulepuisàsadivisionendeuxcellules filles, qui peuvent à leur tour croître et se diviser. La prolifération cellulaire conduit à la conception d’une masse organiséedecellulesquiformeuntissu. Figure2.Lamultiplicationcellulaire.Poursemultiplier,unecelluleaugmentesatailleaucoursdela croissancecellulairepuisellesediviseendeuxcellulesfilles.©GrégorySégala Organisationdestissus:mésenchymeetépithélium Les deux principaux types tissulaires qui vont nous intéresser dans ce dossier sont le tissu mésenchymateux ou mésenchymeetletissuépithélialouépithéliumquireposesurlemésenchyme(Figure3). Figure3.Schémagénéraldel’organisationtissulaired’unorgane.Onpeutvoirlemésenchymeet l'épithélium.©GrégorySégala Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page3/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences L’épithélium assure la fonction de l’organe qu’il occupe comme l’épithélium intestinal assure l’absorption des nutriments par l’intestin. Le mésenchyme est un tissu de maintien physique et de nutrition. Il est parcouru par les vaisseauxsanguinsquialimententl’ensembledestissusenoxygèneetennutriments.Unefinecouchedeprotéines appelée la membrane basale sépare l’épithélium du mésenchyme. Nous verrons que cette couche constitue une barrièreimportanteàl’invasiontumorale. La matrice extracellulaire (à l’extérieur des cellules), formée de réseaux de protéines fibreuses comme le collagène, assurelacohésiondutissuetluiconfèresonélasticité. Page3/17-Lesdifférentstypesdecancer Le cancer touche tous les tissus de l’organisme. Nous possédons tous dans notre corps des cellules qui ont engagé l’oncogenèse, mais très peu voire aucune des petites tumeurs qu’elles forment n’atteindrontunstadecancéreux.Voyonsicilesdifférentstypesdecancer. Ilexistequatredifférentstypesdecancer.©AnneWeston,LRI,CRUK,WellcomeImages/FlickrCC bync-nd2.0 Lestypesdecancer Quatregrandesfamillesdecancerexistent: lescarcinomes; lessarcomes; lescancershématopoïétiques; lescancersneuroectodermiques. Les carcinomes sont des cancers qui dérivent d’une cellule épithéliale d’un organe du corps humain. Les sarcomes proviennent d’une cellule mésenchymateuse, musculaire ou osseuse. Les cancers hématopoïétiques concernent des cellules sanguines ; les cancers neuroectodermiques sont ceux se développant à partir des cellules nerveuses. Les carcinomesreprésentent80%descasdecancersetilsutilisentl’ensembledesmécanismesdel’oncogenèseconnus jusqu’àprésent.Lesautresfamillesdecancersn’utilisantquecertainsdecesmécanismes,cedossiers’appuierasurle carcinomepourillustrerl’ensembledesmécanismesducancer. Pourensavoirplussurlesdifférentscancersquicomposentcesquatrefamilles,consultezlesquestions-réponsesde Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page4/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Futura-Sciencessur: lecancerdupoumon; lecancerdufoie; lecancerdusein; lecancerdelapeau; lecancerdelathyroïde; lecancerdelavessie; lecancerdelaprostate; lecancercolorectal; lecancerdel'estomac; lecancerdel'œsophage; lecancerdureinhttp://www.futura-sciences.com/fr/question-reponse/t/cancer/d/le-cancer-de-la-peau-endetail_1354/. Page4/17-Cancer:stadesprécancéreuxetstadescancéreux Au cours de l’oncogenèse, on peut généralement distinguer trois stades précancéreux qui correspondentauxtumeursbénignesetdeuxstadescancéreuxquiconcernentlestumeursmalignes. Lestumeurspeuventêtrebénignesoumalignes,selonlestadeprécancéreuxoucancéreux.©Anne Weston,LRI,CRUK,WellcomeImages/FlickrCCnc-nd2.0 Stadesprécancéreux L’oncogenèseestinitiéelorsqu’unecellulenormalesubituneouplusieursmutationscauséesparunagentcarcinogène qui la transforment (Figure 4). La cellule transformée prolifère alors de manière exagérée, faisant apparaître un tissu ayantunnombreanormalementélevédecellulesdemorphologienormale.Cetétattissulaires’appellel’hyperplasie. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page5/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure4.Lesstadesprécancéreuxdel’oncogenèse.Aprèsavoirsubiunemutationquiinitie l’oncogenèse,unecelluleépithélialedevientunecelluletransforméequiprolifèreetgénèreune hyperplasie.Silescellulesprogressentcontinuellementdansl’oncogenèse,ellesprovoquentune dysplasiepuisuncarcinomeinsitu.©GrégorySégala Silescellulestransforméesprogressentdansl’oncogenèse,latumeurformeunedysplasie.Àcestade,lescellulesont perduunepartiedescaractéristiquespropresàlacellulesainedontellesproviennent:leurmorphologieestchangée, ellessontplusindifférenciéescequitémoigned’unepertepartielleoutotaledeleurfonctionauseindel’organisme,et ellesprolifèrentplus. Ledernierstadeprécancéreuxconcernelestumeursappeléeslespolypesouadénomesoucarcinomesinsitu,quisont destumeursdetailleplusimportantequelestumeursdesstadesprécédents.C’estgénéralementàcestadequ’une ablation clinique peut être effectuée par prévention (ablation prophylactique) car le risque de dérive de ce type de tumeur vers uncancerestbeaucoupplusélevéquelesstadesantérieurs.Danslescarcinomesinsitu,lamembrane basalequiséparel’épithéliumdumésenchymen’estpasfranchieparlatumeur:seslimitessontencoreconfinéesà l’épithélium. Stadescancéreux Lorsque la tumeur rompt la membrane basale, le carcinome est invasif. Le carcinome invasif est le premier stade cancéreux:latumeurestalorsmaligne(Figure5).Lescellulescancéreusesenvahissentlemésenchymeoùellessont àproximitédesvaisseauxsanguinsetlymphatiques. Ledernierstadecancéreuxestlecancermétastatique:lescellulescancéreusesontacquislacapacitéàpénétrerdans lacirculationsanguineetlymphatiqueetd'atteindreparcemoyendetransportdenouveauxorganesqu’ellesvontà leurtourenvahir.Lestumeursforméesdansdesorganesdifférentsdeceluidontproviennentlescellulescancéreuses s’appellentdesmétastasesparoppositionàlatumeurd’originequ’onappellelatumeurprimaire. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page6/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure5.Lesstadescancéreuxdel’oncogenèse.Aumomentoùlatumeurromptlamembranebasale, lecarcinomeinvasifestatteintetlecancerestdéclaré.Lecancerpeutévoluerjusqu’austadefinal del’oncogenèse,quiestlecancermétastatique.©GrégorySégala Page5/17-Principesdel’oncogenèse:gèneetépigénétique Malgré l’anarchie qui caractérise le développement d’une tumeur, l’oncogenèse et sa progression suiventdesprincipesvalablespourl’ensembledescancers. Laprogressiondetumeursdépenddemutationsgénétiques,demodificationsépigénétiqueset d'agentscancérigènes.©RoryDuncanetLindaSharp,WellcomeImages/FlickrCCbync-nd2.0 Lesoncogènesetlesgènessuppresseursdetumeurs Les cellules tumorales évoluent vers une prolifération ou un pouvoir d’invasion accrus en faisant l’acquisition de nouvelles capacités, ce qui les fait progresser d’un stade de l’oncogenèse au suivant. Pour acquérir de nouvelles capacités,ellesdoiventsubirdesmutationsgénétiquessurdeuxtypesdegènesgouvernantlamarchedescancers: lesoncogènesetlesgènessuppresseursdetumeurs. Lesoncogènesstimulentlaprogressiontumoralealors que les gènes suppresseurs de tumeurs freinent ou stoppent cette progression. Les mutations qui font progresser l’oncogenèse sont activatrices d’oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeurs. Un oncogène activé exerce sa fonction de manière exagérée comme par exemple Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page7/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences une stimulation permanente de la prolifération cellulaire. Un gène suppresseur de tumeurs inactivé ne peut plus exercersafonctionquipeutêtreuneinhibitiondelaproliférationcellulaire. L’initiationetlaprogressiontumorale La progression tumorale dépend de deux types d’agents cancérigènes : les initiateurs et les promoteurs de tumeurs (Figure6). Figure6.Moded’actionschématiquedesinitiateursetdespromoteursdetumeurs.Uninitiateur modifiel’informationgénétiqueetilestcapabledetransformerunecellulesaine.Unpromoteurde tumeurnetransformepasunecellule,ilstimulelaprogressiondel’oncogenèses’ilexercesonaction (danscetexemple,unestimulationdelaproliférationcellulaire)surdescellulesquiontdéjàinitié l’oncogenèse.©GrégorySégala Les initiateurs de tumeurs provoquent des mutations génétiques qui peuvent toucher des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. Comme leur nom l’indique, les initiateurs initient l’oncogenèse mais ils la font aussi progresserenprovoquantdenouvellesmutationsconférantdenouvellescapacitésauxcellulestumorales.Ilspeuvent être: d’originechimiquecommelebenzopyrèneprésentdanslafuméedecigarette; d’originephysiquecommelesradiationsionisantes; d’originebiologiquec'est-à-diredesinitiateursgénérésparnosproprescellulescommelesespècesoxygénées réactivesproduitesparnotremétabolismeénergétique. Les promoteurs tumoraux accélèrent la progression tumorale sans provoquer directement de mutations sur l’ADN. Souvent,lespromoteurstumorauxsontdesstimulateursdelaproliférationcellulaire.L’actiond’unpromoteurtumoral seulsurdescellulessainesesttotalementnullesurl’initiationdel’oncogenèse.Soneffetdepromotiontumoralen’a lieu que sur des cellules qui ont déjà initié l’oncogenèse. Certains promoteurs tumoraux sont produits par notre organisme comme les hormones sexuelles qui stimulent la prolifération des cellules des organes sexuels. L’inflammation chronique est un promoteur tumoral fort. Ainsi, les pathologies qui font intervenir l’inflammation chronique comme les ulcères de l’estomac, l’alcoolisme ou les infections chroniques sont indirectement des promoteurs de tumeurs. Le benzopyrène est un promoteur tumoral chimique en provoquant l’inflammation tout en étant,commenousl’avonsvuci-dessus,uninitiateurdetumeurcequienfaituncancérigènecomplet. Sélectionclonaleetprogressiontumorale Unecellulequiasubiunemutationinitiatricedel’oncogenèseprolifèreetdonnenaissanceàunenouvellepopulation Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page8/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences decellulestransforméesidentiquesentreelles:c’estunepopulationmonoclonale(Figure7). Figure7.Lasélectionclonale.Unemutationinitiatriceprovoquel’apparitiond’unepopulation monoclonaledecellulestransformées.Auseindecettepopulation,denouvellesmutations apparaissent:lamutationAetlamutationB.LamutationAestplusavantageusequelamutationB etpermetàlapopulationquilaporte,lapopulationA,d’êtreplusimportantequelapopulationBqui portelamutationB.CetavantagesélectionnelapopulationApourlapoursuitedel’oncogenèse: c’estàpartirdelapopulationAquel’oncogenèsecontinueàprogressergrâceàl’incidencede nouvellesmutations(mutationC).©GrégorySégala Certainescellulesdecettepopulationpeuventelles-mêmes subir de nouvelles mutations ce qui génère de nouvelles populations monoclonales. Les mutations se font au hasard mais une hiérarchie s’installe entre les différentes populationsdecellules:lapopulationquipossèdelesmutationslesplusavantageusesprendledessusdémographique surlesautrespopulations,elleestdoncsélectionnéenaturellement.C’estàpartirdecettepopulationsélectionnéeque sepoursuitl’oncogenèse. Ainsi, toute nouvelle mutation conférant un avantage sélectif fait émerger une nouvelle population monoclonale plus évoluéequiestsélectionnéepourpoursuivrel’oncogenèse.Ceprincipefondamentaldéfinitlesensdelamarchedela progressiontumorale. L’oncogenèse:unprocessuslentévoluantparétapes Denombreusesmutationsdegènesimpliquésdanslecancersurviennentaucoursdel’oncogenèse.Àcausedeces mutations,lacellulecancéreusepossèdedescapacitésnouvellescommeuneforteprolifération,unefortecapacitéde survie ou encore la capacité d’envahir les tissus voisins. L’acquisition de ces capacités se fait par la sélection de plusieursmutationsayantunintérêtdansl’oncogenèsemaissurvenantdemanièrealéatoire.Parconséquent,ilexiste aucoursdelaprogressiontumoraledemultiplespalierspendantlesquelslescellulescancéreusesn’évoluentpascar elles ne bénéficient pas de nouvelles mutations avantageuses. Ces paliers définissent des étapes que les cellules cancéreusesdoiventfranchirpourprogresserdansl’oncogenèse.Entrechacunedecesétapes,letempsdelatenceest deduréevariableetpeutcorrespondreàplusieursannées.Généralement,onestimeàplusieursdécenniesletemps quis’écouleentrelamutationinitiatricedel’oncogenèseetlecancer,bienqu’ilyaitunevariabilitédansladuréede développementdescancers. L’épigénétique L’épigénétiqueregroupelesmécanismesdelacellulequimodifientl’expressiondesgènessansaffecterl’information génétiquequ’ilsportent.Letauxd’expressiond’ungènedéfinitletauxdesynthèsedelaprotéinecodéeparcegène. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page9/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Laprotéineétablitlafonctiondugènedanslacellule.Parconséquent,plusungèneestexprimé,plussaprotéineest produiteetplusl’actiondugèneestfortedanslacellule. Des dérégulations épigénétiques très complexes d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs participent essentiellement à la progression tumorale. Les modifications épigénétiques qui favorisent la progression tumorale augmentent l’expression des oncogènes (on parle de surexpression) alors qu’elles diminuent voire éteignent l’expressiondesgènessuppresseursdetumeurs(onparlederépression). Les mutations génétiques et les dérégulations épigénétiques sont les deux types d’événements cellulaires qui font progresserl’oncogenèse. Page6/17-Cyclecellulaire:proliférationdescellulessaines Notre organisme possède un nombre de cellules finement régulé ce qui contribue à l’équilibre des tissus. Les cellules cancéreuses quant à elles se multiplient en permanence, leur prolifération est incontrôlée:c’estunecaractéristiqueuniverselleetmajeuredescancers. Lescellulescancéreusesprolifèrentdefaçonautonomedansl'organisme.Ellesnerépondentpasau cyclecellulairenormal.©Dr.YiFeng,UniversityofBristol,WellcomeImages/FlickrCCbync-nd2.0 Dansl’organisme,lescellulesneprolifèrentquesidessignauxextérieursdeproliférationlepermettent.Cessignaux proviennent de communications avec d’autres cellules ce qui permet une entente entre les cellules et participe à l’équilibre des tissus. La capacité principale des cellules cancéreuses est de proliférer fortement et de manière autonome,sansdépendredescommunicationsquirégulentnormalementlaproliférationcellulaire.Ellesnerespectent plus l’équilibre du tissu dont elles font partie. Cette prolifération incontrôlée et surstimulée fait émerger un nouveau tissudestructureanarchique:letissutumoral.Nousallonsnousintéresseraumécanismedelaproliférationcellulaire endétailafindesituerlespointsdecontrôlequelacellulecancéreusedétourneàsonprofit. Lasignalisationdelaprolifération Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page10/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Unecellulenormaleneprolifèrequesiellereçoitlessignauxdeproliférationadéquats. Unecellulepeutrecevoirdifférentstypesdesignauxenprovenanced’autrescellulesquiactiventsaprolifération.Ces signaux sont portés par les facteurs de croissance, comme le facteur de croissance épithélial EGF (Epithelial Growth Factor)quiactivelaproliférationdescellulesépithéliales(Figure8). Figure8.Lasignalisationdelaproliférationcellulaire.Ensefixantàsonrécepteur,l’EGFentraîne l’activationd’unecascadedesignalisations,appeléevoiemitogène,quiaboutitàlasynthèsede protéinesengendrantlaproliférationcellulaire.©GrégorySégala L’EGFestuneprotéineextracellulairequireprésenteunsignaldeprolifération.Elleselieàsonrécepteurprésentàla surface des cellules épithéliales, l’EGFR (récepteur de l’EGF). Cette liaison active l’EGFR qui déclenche dans la cellule unecascaded’activationsenchaînedeplusieursprotéinessignalisatrices.Cesprotéiness’organisentenunevoiede signalisation de la prolifération appelée voie mitogène. La signalisation parvient jusqu’au noyau de la cellule où se trouvelegénome.Lavoiemitogèneactivealorsl’expressiondesgènesdelaproliférationcellulaire.Lesprotéinesqui orchestrentlaproliférationcellulairesontsynthétisées:lacellulesemultiplieenréponseausignaldeproliférationporté parl’EGF. Lecyclecellulaire Laproliférationestcontrôléeauniveauducyclecellulairequireprésentel’ensembledesétapesquedoiteffectuerune cellulepourgénérerdeuxcellulesfilles. Le contrôle de la prolifération s’effectue au cours du cycle cellulaire (Figure 9). Le cycle cellulaire regroupe les différentesphasesquipermettentàunecelluledegénérerdeuxcellulesfilles: lapremièrephaseducycle,laphaseG1,estunephasedecroissancecellulaireoùlacelluleaccroîtsataille; ensuiteunephasededuplicationdel’ADNsemetenplace,c’estlaphaseS; lacellulefinaliseladuplicationdel’ADNainsiquelacroissancecellulaireenphaseG2; elleentrealorsdansladernièrephaseducyclecellulaire,laphaseM,quicorrespondàladivisioncellulairequi génèredeuxcellulesfilles. Ces cellules peuvent chacune recommencer un cycle cellulaire si les signaux de prolifération le permettent. Le déroulementducyclecellulaireestvérifiéauniveaudepointsdecontrôleplacéspendantlesphasesducyclecellulaire. Ilsdéterminentsilecyclecellulairepeutprogresserauseind’unephaseous’ilpeutpasseràlaphasesuivante. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page11/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure9.Lecyclecellulaire.DurantlaphaseG1,lessignauxdeproliférationdésactiventlaprotéine Rbcequipermetdeleverlepointderestrictionducyclecellulaire.LacelluleentreenphaseSoùelle dupliquesongénome.EnsuiteelleentreenphaseG2oùelleseprépareàsediviseretenfinelle terminesoncyclecellulaireparlaphaseMquicorrespondàladivisioncellulaire.©GrégorySégala Déroulementducyclecellulaire Lepremierpointdecontrôleducyclecellulaire,lepointderestriction,sesitueenphaseG1etdécidesiunnouveau cyclecellulairedoitêtrelancéparlacellule(Figure9).LaprotéinegardiennedupointderestrictionestlaprotéineRb. Elledétectesilessignauxdeproliférationreçusparlacellulejustifientparleurintensitél’initiationd’uncyclecellulaire. Silessignauxdeproliférationsontsuffisammentintenses,ilsinactiventRb,cequipermetl'expressiondesgènesdela proliférationetparconséquentl’entréedelacelluledansunnouveaucyclecellulaire. Aprèsl’inactivationdeRb,lacelluleentreenphaseSquicorrespondàlaphasededuplicationdel’ADN.Pendantcette phase,legénomeestdupliquéc'est-à-direqu’ilestcopiéparlesystèmederéplicationdel’ADNpourqu’ilyaitdeux copies du génome dans la cellule mère. La cellule mère pourra ainsi donner naissance à deux cellules filles qui posséderontchacuneunecopiedugénome.LepointdecontrôledelaphaseSestactivélorsquedesdommagesde l’ADNsontdétectésoulorsquelesystèmederéplicationdel’ADNestbloqué.L’activationdupointdecontrôlearrête temporairementlecyclecellulaire.Iln’estdésactivéquelorsquelesanomaliesdétectéessontrésolues,cequiautorise larepriseducycle. EnphaseG2,lacellulefinaliseladuplicationdugénomeetréparelesderniersdommageséventuellementprésentssur l’ADN, ce qui est vérifié par le point de contrôle de la transition entre la phase G2 et la phase M (point de contrôle G2/M). Une fois la duplication et la réparation de l’ADN terminées, le point de contrôle G2/M est inactivé et la cellule entreenphaseM.Lesdeuxcopiesdugénomedelacellulemèresontséparéespourformerlenoyaudechaquecellule fille.Enfin,lacellulemèresescindeprogressivementensoncentrepourfinalementdonnernaissanceàdeuxcellules fillesquireviennentchacuneenphaseG1. Page7/17-Cyclecellulaire:proliférationdescellulescancéreuses Pour se multiplier sans cesse, les cellules cancéreuses court-circuitent de nombreuses régulations de la prolifération cellulaire, ce qui les amène à proliférer de manière incontrôlée. Ces cellules ont Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page12/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences plusieurssolutionspouréviterlasénescence. Figure10.Dérégulationdelaproliférationcellulaire.Ensituationsaine,unecelluleabesoinde facteursdecroissancepourproliférer.Dansunesituationcancéreuse,lacellulecancéreusepeut muterunoncogènepourqu’ilgénèredefaçonpermanentedessignauxdeprolifération, indépendammentdelaprésencedefacteursdecroissance.©GrégorySégala Ladérégulationdelaproliférationcellulairedansl’oncogenèse Pourqu’unecelluleprolifère,lepointcritiquequ’elledoitpasserdanslecyclecellulaireestlepointderestrictiongardé par la protéine Rb. Les signaux de prolifération doivent être soutenus pour inactiver ce point de contrôle alors que le reste du cycle cellulaire progresse sans stimulation extérieure. Pour proliférer exagérément, les cellules cancéreuses suractivent donc les signaux de prolifération cellulaire pour passer le point de restriction le plus rapidement possible. Ellesutilisentplusieursstratégiespoursur-activercessignaux. De nombreuses protéines mitogènes, par exemple Akt, sont des oncogènes (Figure 10). Les cellules cancéreuses possèdent des mutations qui rendent ces oncogènes constitutivement actifs. Cela veut dire que ces protéines transmettentenpermanenceunsignaldeproliférationàlacelluleindépendammentdelastimulationparunfacteurde croissance normalement prérequise. Les cellules cancéreuses peuvent aussi surproduire elles-mêmes le facteur de croissancequiactivesonproprerécepteuràlasurfacedescellulescancéreuses:c’estunestimulationautocrinedela proliférationcellulaire. Àcausedesignauxdeproliférationpermanentsetintenses,laprotéineRbestmaintenueinactiveetlecyclecellulaire peutêtreinitiéàvolonté.Lescellulescancéreusesbénéficientd’uneproliférationautonomepuisqu’ellesnedépendent plusdesautrescellulespourobtenirl’autorisationdeproliférer:laproliférationestincontrôlée. La protéine Rb est un suppresseur de tumeurs très important puisque c’est la dernière barrière que rencontrent les cellules cancéreuses pour pouvoir proliférer. Chez de nombreuses cellules cancéreuses, on retrouve des mutations inactivatricesdugèneRbquiempêchentlaprotéineRbdegarderlepointderestriction.Cetteinvalidationdupointde restrictionconfèreauxcellulescancéreuseslacapacitédeproliférerlibrement. Lasénescence:unobstacleérigécontrelaproliférationincontrôlée Danslescellules,lasuractivationdessignauxdeproliférationactivelasénescence.Lasénescenceestunmécanisme naturel de défense contre les cellules qui bénéficient d’une stimulation de la prolifération anormalement élevée. La sénescenceverrouilledéfinitivementlepointderestrictionquinepeutplusêtreinactivéparlessignauxdeprolifération. Lacellulesénescentenepeutdéfinitivementplusproliférer. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page13/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Pouréviterlasénescence,lescellulescancéreusespeuventavoirrecoursàplusieurssolutions:générerdessignauxde proliférationjustementdoséspourinactiverlepointderestrictionmaisnepasactiverlasénescence,oubénéficierde mutations inactivant les gènes de la sénescence. Les gènes suppresseurs de tumeurs p16 et p53 déclenchent la sénescencelorsquelaproliférationcellulaireesttropintense.Legènep53estinactivédanslaplupartdescancerset l’inactivationdep16estretrouvéedansdenombreuxmélanomes. Page8/17-Lerôledesgènessuppresseursdetumeurs Lesgènessuppresseursdetumeurssontdesgarde-fousquiempêchentladérived’unecelluleversla malignité. C’est la raison pour laquelle de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés danslescancers. Figure11.Moded’actionschématiquedugènesuppresseurdetumeursPTEN.Enl’absencede contrôleparPTEN,Aktactiveintensémentlaproliférationcellulairelorsqu’elleeststimuléeparl’EGF. SiPTENexercesoncontrôlesurAkt,laproliférationcellulaireestmodérée.©GrégorySégala Les gènes suppresseurs de tumeurs agissent soit en inhibant des mécanismes qui favorisent l’oncogenèse, soit en activantdesmécanismesquiempêchentl’oncogenèse.Lesgènessuppresseursdetumeurssontinactivésaucoursde l’oncogenèse. Lesgènessuppresseursdetumeursrégulateursdelaprolifération Aucoursducyclecellulaire,legènesuppresseurdetumeurRbestladernièrebarrières’opposantàuneprolifération incontrôléemaisd’autresbarrièresexistentenamontdeRb,danslesvoiesmitogènes.Cesvoiesdesignalisationsont composéesdenombreusesprotéines-relaisquitransmettentlesignalentrel’émetteur(lefacteurdecroissance)etle récepteurfinaldecesignal(laprotéineRb).Desgènessuppresseursdetumeurscontrôlentcertainsdecesrelaisde signalisationenlesinhibant,cequiapourconséquenced’inhiberlavoiedesignalisationdelaprolifération. Parmicesgènes,oncompteparexemplelegènesuppresseurdetumeursPTENquiinhibel’oncogèneAktdanslavoie de signalisation de l’EGF (Figure 11). Ce contrôle permet de modérer les signaux de prolifération pour éviter une proliférationcellulairetropintenseoucelapermetderemettrelavoiedesignalisationaureposenl’absencedefacteur de croissance. De cette façon, l’intensité des signaux de prolifération est contrôlée et la prolifération cellulaire reste dépendante d’une stimulation extérieure par un facteur de croissance, elle n’est pas autonome. Les cellules Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page14/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences cancéreusesinactiventdoncdesgènessuppresseursdetumeurscontrôlantlesvoiesdesignalisationdelaprolifération cellulairepourbénéficierd’uneproliférationintenseetautonome. Lesmécanismesdemaintenancedugénome Dansunecellule,ilexistedesmécanismesquisurveillentl’intégritédugénomepourempêcherl’apparitiondecellules mutéesquipeuventdériverversuncancer. Figure12.Signalisationetréparationdesdommagesdel’ADN.Lorsdedommagessurl’ADN,les détecteursdedommagesdel’ADNactiventlessystèmesderéparationdel’ADNainsiquep53qui arrêtelecyclecellulaire.Aprèslaréparationdel’ADN,lasignalisationdesdommagesdel’ADNn’est plusactiveetlecyclecellulairereprend.©GrégorySégala Lorsque des dommages surviennent sur l’ADN, comme des mutations ou des cassures, les mécanismes de signalisation des dommages de l’ADN avertissent de ces dégâts pour qu’ils soient corrigés par les systèmes de réparation de l’ADN (Figure 12, (1)). Le gène suppresseur de tumeurs p53 occupe une position centrale dans la signalisationdesdommagesdel’ADN,cequiluivautlesurnomde«gardiendugénome».Sicesdommagespeuvent êtreréparésetqu’uncyclecellulaireestengagé,p53activelespointsdecontrôleducyclecellulaire(Figure12,(2))ce quiprovoquel’arrêtducyclecellulairejusqu’àcequelesmutationsoucassuresdel’ADNsoientréparés. Si les dommages de l’ADN sont graves, p53 provoque la mort programmée de la cellule par apoptose qui est un mécanismesophistiquédesuicidedelacellule(Figure13). Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page15/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure13.Signalisationdedommagesimportantsdel’ADN.Aprèsquel’ADNasubid’importants dommagescommedescassuresmultiples,lasignalisationdesdommagesdel’ADNprovoquelamort delacelluleparapoptose.©GrégorySégala Danslescancers,onrelèveundysfonctionnementdelasignalisationdesdommagesàl’ADNpuisquelaconservation de mutations de l’ADN favorise la progression de l’oncogenèse. D’autre part, ce dysfonctionnement diminue la fréquenced’activationdespointsdecontrôleducyclecellulaire.Lecyclecellulaireestdoncmoinsstoppécequipermet aux cellules cancéreuses de proliférer plus rapidement. Enfin, comme nous allons le voir dans le chapitre suivant, l’instabilitégénétiqueestfortedanslescellulescancéreusescequisetraduitpard’importantsdommagessurl’ADN. Normalement ces dommages provoqueraient la mort de la cellule. C’est pourquoi un défaut de signalisation des dommagesdel’ADNpermetaussiàlacellulecancéreusedesurvivreàdesdommagesplusimportants. Page9/17-Instabilitégénétique:lesmutationsgénétiques Les mutations génétiques sont des événements moteurs de la progression de l’oncogenèse, c’est pourquoil’instabilitégénétiqueestretrouvéedanslaplupartdescancers. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page16/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Lesmutationsgénétiquesounombresaberrantsdechromosomessontsouventobservésdansles casdecancer.©MaurizioDeAngelis,WellcomeImages/FlickrCCbync-nd2.0 L’instabilitégénétiqued’unecelluleestcauséeparsonincapacitéàmaintenirsoninformationgénétiquestable.Cette information est modifiée par des mutations ponctuelles, ou par des gains ou des pertes de portions entières du génomequipeuventêtredeschromosomesentiers. Unefréquencedemutationaccruedanslescellulestumorales Lesmécanismesdemaintenancedugénomepermettentd’avoirunefréquencedemutationsextrêmementfaibledans unecellulenormale.Lesmutationsétantunévènementessentieldel’oncogenèse,unefaiblefréquencedemutation constitueunfacteurlimitantlaprogressiondel’oncogenèse.Lescellulestumoralesquiinactiventdesmécanismesde maintenance du génome sont avantagées puisque leur fréquence de mutation est augmentée et elles peuvent ainsi évoluerplusrapidement.Parconséquent,unedescaractéristiquesdescellulescancéreusesestd’avoirunefréquence demutationanormalementélevéeparrapportàunecellulenormale. La signalisation des dommages à l’ADN est souvent défaillante dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire que les nouvellesmutationséchappentàcettesignalisation,ellesnepeuventdoncpasêtreréparéesetellessontconservées danslegénome.Lesmutationsainsiconservéesaugmententlaprobabilitéd’activationd’oncogènesetd’inactivation degènessuppresseursdetumeurs,cequifavorisel’oncogenèse. Les systèmes de réparation de l’ADN sont souvent inefficaces dans les cellules cancéreuses. Ils fonctionnent mal et laissent des mutations derrière eux, augmentant la fréquence de mutation dans la cellule cancéreuse. En exemple, nouspouvonsciterlesgènessuppresseursdetumeursXP(Xerodermapigmentosum )quiréparentlesdommagesde l’ADNprovoquésparlesultravioletssurlapeau.Enleurabsence,cesdommagesnesontpasréparésetdesmutations restent. Cela donne lieu à une instabilité génétique dans les cellules de la peau qui favorise lescancers de la peau. LorsquelesgènessuppresseursdetumeursXPsontcongénitalementinactivés,ilsprovoquentlamaladieàl’originede leur nom : le Xeroderma pigmentosum. Cette maladie se déclare dès l’enfance et se traduit par une très forte susceptibilitédesindividusauxcancersdelapeaulorsdel’expositionausoleil(Figure14). Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page17/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure14.LeXerodermapigmentosum.Àgauche,unnourrissonatteintparleXeroderma pigmentosum.Àdroite,multiplestumeurscutanéesprovoquéesparl’expositionausoleild’un individuatteintparleXerodermapigmentosum.©Tocancer.com/Healthkp.com. Unnombredechromosomesaberrant:l’aneuploïdie Lors de la division cellulaire, les chromosomes, qui sont les éléments de stockage de l’information génétique, sont répartis équitablement entre les cellules filles et forment leur noyau. Comme pour le reste du cycle cellulaire, des systèmesbiologiquessurveillentledéroulementcorrectdeladivisioncellulaire.Lorsquedesanomaliessontdétectées, ces systèmes activent des points de contrôle qui bloquent temporairement la progression de la division cellulaire. La résolutiondesanomaliesdétectéesévitedegénérerdescellulesfillesaneuploïdes,c'est-à-diredescellulesquiontun nombreanormaldechromosomes,àcaused’unerépartitioninégaledeschromosomesentrelescellulesfilles. Laperteducontrôledeladivisioncellulaireprovoqueuneaneuploïdiecequiaugmentel’instabilitégénétiqueauseinde lacellulecancéreuseetfaitprogresserl’oncogenèse.Eneffet,lorsquedeschromosomessupplémentairesportantdes oncogènescapitauxpourlaprogressiontumoralesontgagnés,cesoncogènessontsurreprésentésdanslacelluleet fontavancerl’oncogenèse.Généralement,onobserveuneaugmentationdunombretotaldechromosomesdansles cellules cancéreuses, ce nombre passant de 46 chromosomes pour une cellule saine à parfois plus de 200 chromosomespourunecellulecancéreuse(Figure15). Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page18/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure15.Caryotypesd’unecellulesaineetd’unecellulecancéreuse.Enhaut,caryotyped’une cellulesaineoùl’ondistingueles23pairesdechromosomes.Enbas,caryotyped’unecellule cancéreusequitémoignedesonaneuploïdieparsonnombreaberrantdechromosomes. ©Pedagogie.ac-toulouse.fr/UniversityofPittsburghCancerInstitute Page10/17-Résistanceàlamortcellulaire:exempledel'apoptose Lescellulescancéreusessontsoumisesàdesstressfortsquimenacentleursurvie.Pourseprotéger, ellesinhibentlesmécanismesdemortcellulaireprogrammée. Figure16.Équilibred’unecelluleentrelavieetlamort.Desprocessustelsquelaprolifération cellulaireaugmententlaquantitédefacteursdesurviecommelaprotéineBcl-2,cequifavorisela surviecellulaire.Desévénementsnéfastespourlacelluletelsquedesdommagessurl’ADN augmententlaquantitédefacteursdemortcequifaitpencherlabalanceverslamortcellulaire.© GrégorySégala La vie d’une cellule dépend d’un équilibre entre des facteurs moléculaires qui favorisent la survie cellulaire et des facteursmoléculairesquiprovoquentlamortcellulaire(Figure16). Parexemple,lessignauxdeproliférationstimulentlasurviecellulaireenaugmentantlaquantitédefacteursdesurvie comme la protéine Bcl-2, alors que des dommages importants de l’ADN peuvent provoquer la mort de la cellule en augmentantlaquantitédefacteursdemortcommelaprotéineBax.Lorsquelesfacteursdemortsontplusnombreux Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page19/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences quelesfacteursdesurvie,lacelluledéclenchesapropremortparapoptosequiestunemortcellulaireprogrammée (Figure 17). L’apoptose conduit à la fragmentation du noyau et à la déstructuration du squelette cellulaire, le cytosquelette. La cellule se fragmente en petites vésicules qui peuvent ensuite être éliminées par les macrophages, cescellulesdusystèmeimmunitairechargéesdel’éliminationdesdéchetsdanslestissus. L’apoptose:unmécanismed’éliminationdescellulesendommagéesouanormales Au cours de sa vie, une cellule peut connaître des situations stressantes comme un faible taux d’oxygène ou un environnementacide.EllepeutaussisubirdesdégâtscommedesdommagessursonADN.Lorsqu’ellepeutrésoudre ces problèmes, la cellule continue à vivre. Cependant, si la cellule est trop stressée ou trop endommagée, elle déclenchel’apoptose. Ce mécanisme naturel permet d’éviter que la cellule meure spontanément en se lysant à cause du stress qu’elle endure ou à cause des dommages qu’elle a subi. En effet, la lyse d’une cellule endommagée n’est pas souhaitable puisquelecontenudelacellulerentreencontactavecletissuenvironnantetpeutlecontamineraveccequiatuéla cellule,cequiestévitégrâceàl’apoptose.Deplus,unecellulequiasubidenombreusesmutationsgénétiquespeut devenirdangereusepourl’organismesiellesetransformeencellulecancéreuse:l’éliminationdecegenredecellule parapoptoseconstitueunemesurenaturelledepréventionanticancéreuse.L’apoptosepermetainsidesedébarrasser des cellules endommagées ou fortement mutées afin d’éviter l’émergence d’un état pathologique (inflammation, cancer)quipeutmenacerletissuoumêmel’organismetoutentier. Figure17.L’apoptose.Silabalancepencheenfaveurdelamortcellulaire,lacelluledéclenche l’apoptose:sonnoyausefragmenteetlacellulesefractionneenpetitesvésiculesquiseront captéesetéliminéespardesmacrophages.©GrégorySégala Résistancedescellulescancéreusesàl’apoptose Unecellulecancéreuseenduredenombreuxstressetdommagesquimenacentdirectementsasurvie.D’unepart,les cellules cancéreuses subissent beaucoup de mutations et d’anomalies chromosomiques qui normalement provoqueraientlamortdelacellule.D’autrepart,auseindelatumeur,lescellulescancéreusessontsoumisesàdes stressfortscommeunerépartitionhétérogènedesnutrimentsetdel’oxygène,ouencoreunpHacide,quidevraient normalement les tuer. Pour résister à la mort cellulaire, les cellules cancéreuses diminuent l’action des facteurs de mort, augmentent l’action des facteurs de survie ou effectuent ces deux actions simultanément. Par exemple, la prolifération cellulaire intense des cellules cancéreuses favorise la survie de la cellule en stimulant l’expression de facteursdesurviecommeBcl-2. En dérégulant les voies de signalisation de la prolifération en leur faveur, les cellules cancéreuses peuvent donc bénéficierd’undoubleavantage:uneforteproliférationetunerésistanceaccrueàlamortcellulaire.Laprotéinep53 est capable d’induire l’apoptose des cellules qui présentent trop d’anomalies ou de stress. Par conséquent, Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page20/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences l’inactivationdep53confèreauxcellulescancéreusesunfortavantagedesurvie.D’autresprotéinesquidéclenchent l’apoptosesontinactivéesouleurexpressionestdiminuéedanslescellulescancéreusespouraugmenterleurcapacité àsurvivrefaceauxstressetauxdommagesqu’ellessubissentenpermanence. Page11/17-Téloméraseettélomères:l'immortalitéréplicative Les cellules cancéreuses ne peuvent pas proliférer indéfiniment tant qu’elles n’ont pas résolu le problèmeduraccourcissementdel’extrémitédeleurschromosomes. Figure18.Lestélomères,représentésicienrose,sontprésentsauxextrémitésdetousles chromosomes.©SpectracellLaboratories Unelimitenaturelledelaprolifération:leraccourcissementdestélomères La réplication de l’ADN de la cellule doit se faire intégralement pour qu’après la division cellulaire les cellules filles héritent de la totalité de l’information génétique dont elles ont besoin pour fonctionner. Cependant, lors de la terminaisondelaréplicationauxextrémitésdeschromosomes,lesystèmederéplicationestincapablederecopierle bout du chromosome. Afin que l’information génétique ne soit pas perdue par cette limitation du système de réplication,leschromosomespossèdentàleursextrémitésdesséquencesd’ADNrépétéesquinecontiennentaucune informationgénétiqueessentielleàlacellule:cesontlestélomères(Figure18). À chaque cycle cellulaire, les télomères se raccourcissent un peu plus (Figure 19). Au bout d’un certain nombre de cycles cellulaires effectués par la cellule, les télomères sont tellement raccourcis qu’il y a un risque de perte de l’informationgénétiqueprésentejusteavanteux.Lacelluleentreencrisetélomérique,deuxissuessontalorspossibles :soitlacelluleentreensénescencecequibloquedéfinitivementsacapacitéàproliférer,soitelledéclenchesamortpar apoptose.Parconséquent,lenombredecyclescellulairespouvantêtreeffectuésparlacelluleestlimitéparlalongueur destélomères.Pourproliférersanslimite,lescellulescancéreusesdoiventdoncdéjouercettebarrièreimposéeparle raccourcissementdestélomères. Latélomérasepermetuneimmortalitéréplicative Latéloméraseestuneprotéinecapabled’allongerlestélomères(Figure19).Lescellulesquiexprimentcetteprotéine sont dites immortelles dans le sens où elles peuvent proliférer sans être restreintes à un nombre limité de divisions cellulaires.Lescellulesducorpshumainquipossèdentcetteprotéinesontlescellulessouchespuisqueleurrôleestle maintienetlarégénérationdestissuschezl’adulte.Ellesdoiventdoncavoirlacapacitédereconstruireuntissusans êtrelimitéesparunnombrededivisionscellulairescequiestpossiblegrâceàl’expressiondelatélomérase. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page21/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure19.Évolutiondestélomères.Aucoursdedivisionscellulairessuccessives,lestélomères(en rouge)seraccourcissentprogressivementjusqu’àatteindreunetaillecritique:c’estlacrise télomériquequiconduitàlasénescenceouàl’apoptose.Silacelluleexprimelatélomérase,elle régénèresestélomèresetpeutsediviserdefaçonillimitée.©GrégorySégala Les cellules différenciées, comme les cellules épithéliales, ne possèdent pas la télomérase. Les cellules cancéreuses dérivant de cellules épithéliales peuvent trouver le moyen d’exprimer cette protéine pour proliférer sans limite. La télomérase est exprimée dans environ 90 % des cancers, ce qui montre que l’expression de cette protéine offre un avantageessentieldanslaprogressiondel’oncogenèse.Parmilescancersoùlatélomérasen’estpasexprimée,les cellulescancéreusesutilisentdesmécanismescomplexesd’allongementdestélomèresquileurpermettentdedéjouer leraccourcissementdestélomères. Page12/17-Dérégulationdumétabolismeénergétiqueetdelalipogenèse Paradoxalement, les cellules cancéreuses utilisent le métabolisme qui leur rapporte le moins d’énergie.Voyonsplusendétaill'effetWarburgetlalipogenèse. Figure20.Dérégulationdumétabolismeénergétiquedanslescellulescancéreuses.Ensituation saine,lacellulepuisesonénergieenorientantsonmétabolismeverslarespiration.Ensituation cancéreuse,lemétabolismeestorientémajoritairementverslafermentationpouraccélérerla Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page22/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences productiondenouvellesmoléculesquipermettentlaconceptiondenouvellescellulescancéreuses.© GrégorySégala Unepartieimportantedel’énergiedescellulesestpuiséedansleglucosequiestunsucre.Larécupérationd’unepetite portiondel’énergiecontenuedansleglucoseesteffectuéeparlavoiemétaboliquedelaglycolyse(Figure20)aucours de laquelle le glucose est dégradé par une série de réactions biochimiques. Le pyruvate qui est le produit final de la glycolyse subit ensuite de nouvelles réactions métaboliques qui nécessitent de l’oxygène et qui visent à récupérer le maximum d’énergie : ces réactions font partie de la respiration qui se déroule dans les mitochondries de la cellule. Lorsque l’oxygène est insuffisant, les cellules transforment le pyruvate en acide lactique, ce qui permet une récupérationd’énergienettementinférieure:c’estlafermentation. L’effetWarburg Figure21.OttoWarburg,prixNobeldemédecineen1931.©Nobelprize.org En1924,OttoWarburg(Figure21)aremarquéquelescellulescancéreusesconsommenténormémentdeglucoseet qu’ellesledégradentenacidelactiquemêmeenprésenced’oxygène.Cettecaractéristiqueparticulièreaéténommée l’effet Warburg. La transformation du pyruvate en acide lactique diminue beaucoup la récupération de l’énergie contenuedansleglucoseparrapportàlarespiration.Paradoxalement,laproliférationcellulairequiestintensedansles cellulescancéreusesesttrèsconsommatriceenénergie.Cescellulescompensentlemauvaisrendementénergétique delafermentationenaugmentantconsidérablementl’entréedeglucosedanslacellule.Laconsommationenglucose descellulescancéreusesestdoncforte. Lescellulescancéreusestrouventunavantageàarrêterprématurémentlarécupérationdel’énergiecontenuedansle glucose.Eneffet,ellesutilisentdesproduitsintermédiairesdelaglycolysepoursynthétiserdesacidesnucléiques,afin dedupliquerleurgénome,oudesacidesaminéspoursynthétiserdenouvellesprotéines(Figure20).Celaleurpermet d’apporter plus rapidement les constituants nécessaires à la formation des futures cellules filles et permet donc une proliférationcellulaireplusefficace. Lalipogenèse Les lipides sont des constituants majeurs de nos cellules puisque la membrane plasmique est composée de phospholipides, tout comme les membranes présentes à l’intérieur des cellules. En situation normale, les lipides apportésparnotrealimentationsuffisentauxbesoinsjournaliersdenoscellules. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page23/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Cependant,pourproliférer,lescellulesontbesoindeproduireunegrandequantitédephospholipidespourconstruire les membranes des cellules filles. Par conséquent, les cellules cancéreuses produisent elles-mêmes une part importante des lipides dont elles ont besoin pour fabriquer les membranes : la synthèse des lipides s’appelle la lipogenèse.Lesenzymesquisontchargéesdesynthétiserleslipidesdelacellulesontsurexpriméesdanslescellules cancéreuses, en particulier l’acide gras synthase qui participe à la synthèse des phospholipides de la cellule. La surexpression de cette enzyme est retrouvée dans la plupart des cancers, y compris dans les stades précoces de l’oncogenèse,cequisuggèrequelasuractivationdelalipogenèseestessentielleàlaprogressiontumorale. Page13/17-L’angiogenèsedutissutumoral La production de nouveaux vaisseaux sanguins s’appelle l’angiogenèse. Elle est indispensable à tout tissuencoursdedéveloppement,ycomprisletissutumoral. Figure22.L’angiogenèse.Lacroissanced’untissudonnenaissanceàunenouvellezonetissulaire quiestmaldesservieparlacirculationsanguine.Lescellulesdecettezonenonvascularisée sécrètentduVEGFquistimulelaproliférationdescellulesendothéliales.Cettestimulationprovoque lapoussedenouveauxvaisseauxsanguinsendirectiondecettezoneetpermetsavascularisation.© GrégorySégala L’angiogenèse Pour vivre, nos cellules ont besoin d’être alimentées en permanence en oxygène et en nutriments par la circulation sanguine.Lesangvéhiculel’oxygènedenospoumonsversnoscellulesetiltransportelesnutrimentsdenotreintestin vers les cellules. D’autre part, les cellules produisent des déchets toxiques qui sont emportés par la circulation sanguine,filtrésparnosreinspourêtreensuiteéliminésdanslesurines.Lescellulesdoiventêtreassezprochesdes vaisseauxsanguinspourêtredesserviesparlacirculationsanguine,c’estpourquoileréseauvasculaireestfortement développépouralimentertouteslescellulesducorpshumain. Lorsqu’un tissu est en pleine croissance, essentiellement au cours du développement ou lors de la cicatrisation, les nouvelles cellules générées s’éloignent progressivement des vaisseaux sanguins à cause de l’augmentation de l’épaisseuretdelatailledutissu(Figure22).Pourquelesnouvellescellulesdutissucontinuentàêtrecorrectement desserviesparlacirculationsanguine,denouveauxvaisseauxsanguinsseformentàpartirdeceuxàproximité,grâceà laproliférationdescellulesconstituantlesvaisseauxsanguins:lescellulesendothéliales. Ce processus physiologique s’appelle l’angiogenèse. Les nouveaux vaisseaux sanguins poussent en direction d’une zonetissulairefaiblementalimentéeparlacirculationsanguine.Eneffet,destissusquireçoiventtroppeud’oxygèneet Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page24/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences de nutriments génèrent des signaux angiogéniques comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance de l’endothelium vasculaire) qui stimulent l’angiogénèse, ce qui permet de vasculariser cette zone sousalimentée et de lui permettre d’être desservie par la circulation sanguine. Une fois que les tissus sont correctement vascularisés,l’angiogenèsecesse. L’angiogenèsetumorale Figure23.L’angiogenèsetumorale.Lapoussetumoraleprovoquel’éloignementdescellules cancéreusesdelacirculationsanguinecequifinitparfreinervoirestopperlacroissancetumorale.Si descellulescancéreusesparviennentàstimulerl’angiogenèse,unréseauvasculairetumoralse forme.Celapermetàlatumeurdereprendresacroissancequiestdésormaiscoupléeà l’angiogenèse.©GrégorySégala Ensituationsaine,laproliférationcellulairefaitpartied’unvasteprogrammedeconstructiondutissuquis’accompagne naturellementd’uneinductiondel’angiogenèse.Àl’inverse,laproliférationdescellulestumoralesestanormaleetpar conséquent la croissance de la tumeur ne s’accompagne pas de l’angiogenèse. La prolifération de ces cellules provoque leur éloignement de la circulation sanguine. Lorsque latumeur atteint une certaine taille, sa croissance s’arrête puisqu’elle n’est plus suffisamment alimentée par la circulation sanguine (Figure 23). Pour que la croissancetumoralecontinue,latumeurdoitacquérirlacapacitéàstimulerl’angiogenèse.Cetteobligationconstitue unebarrièrenaturellecontrel’apparitiondecancers. Les tumeurs qui font l’acquisition de cette capacité induisent l’angiogenèse de façon permanente en sécrétant des facteursangiogéniquestelqueleVEGFquiactivelaproliférationdescellulesendothélialespourvasculariserlatumeur. Cettestimulationdéréguléedonnenaissanceàunréseauvasculairetumoraldésorganiséetanarchique.Unetumeur qui est capable d’induire l’angiogenèse peut croître de façon démesurée puisqu’elle n’a plus de limite d’approvisionnement.Cettefortecroissancetumoralepeutasphyxierlestissussainsdel’organequelatumeuroccupe etpeutprovoquerleurmort,cequiapourconséquencedemenacerlafonctionnalitédel’organetouché. Page14/17-Évolutiondelatumeur:l'inflammationprotumorale L’inflammation est déclenchée à chaque fois qu’un tissu subit une agression. L’une de ses missions est de favoriser la reconstruction des tissus lésés. Cet aspect de l’inflammation est détourné par la tumeurpourévoluerversunstadeplusavancé. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page25/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure24.Inflammationcauséeparuneblessure.Aprèsuneblessure,uncaillotsanguinseformeet lesplaquettesstimulentl’inflammationenrecrutantdesmacrophages.Lesmacrophagessécrètent desprotéinesquiparticipentàlareconstructiondutissusurlesitedelablessure:l’EGFpour reconstruireletissuépithélial,lesMMPpourremodelerlamatriceextracellulaireetleVEGFpour revasculariserlazonelésée.©GrégorySégala L’inflammation Danslecorpshumain,l’inflammationestactivéeparlablessureoul’infectiond’untissu.L’inflammationestprovoquée pardescellulesprésentesdanslazoneendommagée,commelesplaquettesdansuncaillotsanguin,quisécrètentdes facteursinflammatoirescommelePDGF(Platelet-Derived Growth Factor : Facteur de croissance plaquettaire) (Figure 24).Lesfacteursinflammatoirespermettentlerecrutementdecellulesdel’inflammationcommelesmacrophagessur lesitelésé. Les macrophages défendent notre organisme contre les parasites au niveau du tissu lésé, mais ils favorisent égalementlareconstructiondelazonetissulaireendommagée.Ilsassistentlareconstructiondutissuensécrétantdes enzymes,lesmétalloprotéases(MMP),quiremodèlentlamatriceextracellulairequiestlecimententourantchacunede noscellules,afindepermettrel’infiltrationdescellulesquireconstruisentletissu: descellulesendothélialespourconstruiredenouveauxvaisseauxsanguins; descellulesépithélialespourreconstruirel’épithélium; descellulesdusystèmeimmunitairepourdéfendreletissu. Lors de l’inflammation, l’angiogenèse est stimulée pour revasculariser le tissu lésé. D’autre part, la prolifération et la surviedescellulesprésentessurlesitedel’inflammationsontfavoriséespardesfacteursdecroissance,commel’EGF, sécrétésparlesmacrophagespourquelazoneendommagéedutissusoitréparéeleplusrapidementpossible.Une foisquelazoneléséeestcorrectementréparée,leprocessusinflammatoirecessecequipermetderétablirl’équilibre biologiquedutissu. L’inflammationprotumorale L’inflammation représente un avantage pour la tumeur puisqu’une part importante du processus inflammatoire est dédiée à la reconstruction du tissu ce qui sollicite des mécanismes intervenant aussi dans la Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page26/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences tumorigenèse.L’inflammationtumoraleestinduitepardesfacteursinflammatoiressécrétésparlescellulestumorales, tel que le PDGF qui recrute des macrophages au sein de la tumeur (Figure 25), elle se comporte ainsi comme un puissantpromoteurtumoral:ellepermetuneprogressionplusrapidedel’oncogenèse.Laproliférationetlasurviequi sont déjà suractivées dans les cellules cancéreuses, sont stimulées par l’inflammation. L’angiogenèse, qui est absolument nécessaire pour la croissance de la tumeur, est induite par l’inflammation. En dégradant la matrice extracellulaire,lesmacrophagesfavorisentl’infiltrationdescellulescancéreusesdansletissusain,cequipeutfavoriser laprogressiondel’oncogenèseversunstadeinvasif. Figure25.L’inflammationprotumorale.Siunetumeursécrètedesfacteursinflammatoires,commele PDGF,ellepeutrecruterdesmacrophages.Lespropriétésdumacrophagedanslareconstructiondes tissuspeuventensuiteêtreutiliséesauprofitdelatumeurpoursondéveloppement:cespropriétés stimulentlaproliférationdescellulescancéreuses,l’angiogenèsetumoraleetl’invasiontumorale.© GrégorySégala Toutefois, l’inflammation peut agir contre la tumeur puisqu’elle permet le recrutement de cellules du système immunitaire dont certaines sont chargées d’éliminer les cellules cancéreuses. Pour détourner l’inflammation à son avantage, la tumeur peut créer un environnement local, appelé le microenvironnement tumoral, qui défavorise la réponseimmunitaireantitumorale,cequenousverronsdanslechapitresuivant. Lemicroenvironnementtumoraletl’inflammation À l’échelle du tissu, la tumeur n’est pas simplement un amas de cellules cancéreuses mais un ensemble de cellules cancéreuses et de cellules saines, associées à la tumeur qui contribuent à son développement, comme les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes. Cette association de différentes cellules forme un environnement complexe qui évolue en fonction du comportement des cellules qui le composent : c’est le microenvironnement tumoral.Lescellulessainesassociéesàlatumeurcontribuentdefaçonessentielleaudéveloppementd’unetumeuren lui apportant des fonctions que les cellules cancéreuses ne possèdent pas ou en stimulant des capacités que les cellulescancéreusesontacquis. Par exemple les cellules endothéliales permettent la vascularisation de la tumeur, et les macrophages stimulent la proliférationetlasurviedescellulescancéreuses.Lerecrutementdescellulessainesauseindelatumeurs’effectue grâceàdesfacteurssécrétésparlescellulescancéreusesquiattirentnaturellementdescellulessainesverslatumeur, comme le VEGF qui permet la vascularisation de la tumeur en stimulant les cellules endothéliales. L’inflammation provoquée par les cellules cancéreuses facilite aussi le recrutement de cellules qui aident à faire progresser l’oncogenèse. L’inflammation occupe donc une position importante dans la mise en place du microenvironnement tumoralquiestdécisifpourlaprogressiondel’oncogenèse. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page27/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Page15/17-Canceretsystèmeimmunitaire Dans notre organisme, le système immunitaire est chargé d’éliminer les micro-organismes intrusifs maisaussilescellulesquichangentd’identité,commelescellulestumorales. Figure26.Lasurveillancedusystèmeimmunitaire.Lescellulesdenotreorganismeprésententàleur surfacedesantigènesqu’ellespositionnentsurleurCMHpourqu’ilssoientreconnusparlerécepteur TCRdeslymphocytes.Unantigènedusoid’unecellulenormaleneprovoquepasderéaction immunitaire.Unantigènedunon-soicommeceuxprésentésparlescellulescancéreusesentraîneune réactionimmunitairequiactiveladestructiondetouteslescellulesquiprésententcetantigèneàleur surface.©GrégorySégala Lasurveillancedestissusparlesystèmeimmunitaire Les cellules de notre organisme sont contrôlées en permanence par le système immunitaire qui est le système de défensedenotrecorps,chargédesurveillersidescellulessontinfectéesparunorganismepathogèneousiellessont cancéreuses. Cette surveillance s’effectue grâce à la présentation de fragments de molécules présentes dans la cellule : ces fragmentssontappelésdesantigènes(Figure26).Lesantigènes,positionnésàlasurfacedelacellulesuruneprotéine deprésentationdesantigènes:lecomplexemajeurd’histocompatibilité(CMH),sontprésentésauxcellulesdusystème immunitaire. Unecellulesaineprésenteàsasurfacedesantigènesquisontreconnuscommeappartenantànotreorganisme.Cette reconnaissancepeutêtreeffectuéeparleslymphocyteseffecteursdusystèmeimmunitairegrâceàunrécepteuràleur surface:leTCR( TCellReceptor :récepteurdeslymphocytes).Cesantigènessontappeléslesantigènesdusoi.Siune celluleestcancéreuse,unepartiedesantigènesqu’elleprésenteprovientdemoléculesmutées.Cesontdesantigènes du non-soi qui sont reconnus par les lymphocytes effecteurs comme étrangers à notre organisme. Les lymphocytes effecteurssontalorsactivéscontrelescellulescancéreusesetilséliminentlescellulescancéreusesreconnues. Lesmécanismesd’échappementdelaréponseimmunitaire Lescellulescancéreusesparviennentàéchapperàlasurveillancedusystèmeimmunitairededifférentesfaçons.Des cellulescancéreusesneproduisentplusleCMH,cequicauseuneabsencedeprésentationd’antigènesàleursurface (Figure27).Dupointdevuedusystèmeimmunitaire,cescellulescancéreusesdeviennentinvisiblesetnepeuventplus êtreéliminéesparleslymphocyteseffecteurs. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page28/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure27.Échappementdelaréponseimmunitaireparlescellulescancéreuses.Lescellules cancéreusespeuventsupprimerl’expressionduCMHouêtrepeuimmunogènespourdevenir invisiblesvis-à-visdusystèmeimmunitaire.Ellespeuventaussicréerunmicroenvironnementtumoral immunosuppresseurquiinhibel’immunitéantitumorale.©GrégorySégala Une tumeur est hétérogène puisqu’elle est composée de plusieurs populations de cellules cancéreuses. Certaines cellulescancéreusespeuventêtrepeuimmunogènes,c'est-à-direqu’ellesontunefaiblecapacitéàactiverlesystème immunitaire car elles présentent peu ou pas d’antigènes du non-soi à leur surface. Elles présentent surtout des antigènes du soi. Par conséquent, ces cellules ont une plus forte capacité à échapper à la surveillance du système immunitaireetsontsélectionnéesnaturellementpourcetavantage. Les cellules cancéreuses peuvent aussi échapper à la surveillance dusystème immunitaire en empêchant sa mobilisation contre la tumeur. Dans ce cas, la tumeur génère un microenvironnement immunosuppresseur, qui empêchesoninfiltrationparlescellulesdusystèmeimmunitaireresponsablesdelareconnaissanceetdelamortdes cellulescancéreuses,commeleslymphocyteseffecteurs.Enrevanche,latumeurfavoriselerecrutementdecellulesde l’immunitéquiinhibentlaréponseimmunitaireantitumoralecommelesmacrophagesetleslymphocytesrégulateurs. Ces stratégies de contournement du système immunitaire permettent à la tumeur de se développer en toute illégitimité. Page16/17-L'invasiondestumeurs L’invasionestunecaractéristiquedéterminantedestumeursmalignes,quidépendprincipalementde lacapacitédemigrationdescellulescancéreuses. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page29/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Uncancerestdiagnostiquéàpartirdumomentoùonobservel'invasiond'unetumeur.©Alex Gray,WellcomeImages/FlickrCCbync-nd2.0 Une tumeur devient maligne dès qu’elle détient un pouvoir invasif. En clinique, c’est à partir de ce stade qu’on considèrevéritablementqu’onestenprésenced’uncancer. Lamigrationdescellulescancéreuses Lescellulesépithélialesdontsontissueslescellulescancéreusessontliéesentreellesetellessontfixéesàlamatrice extracellulaire qui les entoure grâce à l’E-cadhérine, ce qui les maintient immobiles. L’E-cadhérine est une protéine suppresseur de tumeur importante qui empêche les cellules cancéreuses de devenir invasives. Les cellules mésenchymateusesquantàellesnesontpasliéesentreelles,ellessontfixéesàlamatriceextracellulairegrâceàla N-cadhérinequileurpermetd’êtremobilesetdesedéplacerdansletissu. Lorsqu’une blessure survient, les cellules épithéliales contribuent à la réparation du tissu en colonisant la plaie pour reconstruire le tissu lésé. Pour devenir mobiles, les cellules épithéliales effectuent une transition épithéliomésenchymateuse (EMT) qui les transforme temporairement en cellules mésenchymateuses pour qu’elles puissentmigrersurlesitedelablessure(Figure28).Unefoisquelescellulessontsurlesitelésé,elleseffectuentune transition mésenchymoépithéliale (MET) qui les retransforme en cellules épithéliales pour pouvoir reconstruire l’épithéliumendommagé. Figure28.Latransitionépithéliomésenchymateuse(EMT).L’EMTattribuetransitoirementàune celluleépithélialelescaractéristiquesd’unecellulemésenchymateuse.Laréversiondel’EMT s’appellelatransitionmésenchymoépithéliale(MET)quipermetàlacellulederetrouverses caractéristiquesdecelluleépithéliale.©GrégorySégala Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page30/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Les cellules cancéreuses utilisent ce processus naturel de transformation cellulaire pour acquérir la capacité de migration et se déplacer jusqu’au mésenchyme. Le signal qui participe au déclenchement de l’EMT est le facteur transformant TGFβ (Transforming Growth Factor beta ) qui est produit par les macrophages et les fibroblastes de la tumeur, mais il peut aussi être produit par les cellules cancéreuses. D’autres moyens d’invasion existent comme l’invasioncollectiveoul’invasiondetypeamoeboïde,maisl’EMTestunmécanismemajeurdel’invasiontumorale. L’invasiontumorale Les macrophages associés à la tumeur sécrètent des métalloprotéases (MMP) qui sont des enzymes dégradant les protéinesdelamatriceextracellulairemaisaussicellesdelamembranebasale(Figure29). Figure29.L’invasiontumorale.Descellulesassociéesàlatumeur,commelesfibroblastesoules macrophages,sécrètentlefacteurtransformantTGFβquiinduitl’EMTchezlescellulescancéreuses épithéliales.Enparallèle,lasécrétiondeMMPparlesmacrophagesetlescellulescancéreuses provoquelarupturedelamembranebasaleetl’invasiondumésenchymeparlescellulescancéreuses ayanteffectuél’EMT(cellulescancéreusesmésenchymateuses).©GrégorySégala Lescellulescancéreusespeuventaussifairel’acquisitiondelacapacitéàdégraderlamembranebasaleenexprimant desmétalloprotéases.LasécrétiondeMMPfavorisel’infiltrationdescellulesdanslestissusenremodelantlamatrice extracellulairecequifacilitelepassagedescellulescancéreusesetleurmigration.Lamigrationverslemésenchyme descellulescancéreusesquionteffectuél’EMT,associéeàladégradationdelamembranebasale,entraînesarupture, cequiclasselecarcinomeaustadeinvasif. Une fois que les cellules cancéreuses sont parvenues à passer la membrane basale qui les maintenait séparées du mésenchyme, elles peuvent migrer à proximité des vaisseaux sanguins qui pourront leur permettre d’atteindre un nouveautissulorsduprocessusmétastatique. Page17/17-Lecancermétastatique:intravasation,extravasationetcolonisation Le stade métastatique est le dernier stade de l’oncogenèse. Le cancer métastatique est le plus agressifetleplusmenaçantpourlaviedel’individu. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page31/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences Figure30.Leprocessusmétastatique.Danscetexemple,descellulescancéreusesdel’estomacsont devenuesinvasivesetellespeuventpénétrerdanslacirculationsanguineparintravasation.Dansla circulationsanguine,elless’entourentdeplaquettesetfinissentparsebloquerdansunvaisseau sanguindufoie.Ellessemettentàproliféreretrompentlevaisseausanguin,ellesseretrouvent ainsidansletissuhépatique:c’estl’extravasation.Leurproliférationestlimitéecarellesnesont pasadaptéesàleurnouvelenvironnement,ellesneformentqu’unemicrométastase.Silescellules cancéreusesparviennentàs’adapteràleurnouvelenvironnement,cequipeutprendredesannées, ellescolonisentlenouveautissupourformerunemétastasedanslefoie.©GrégorySégala Aprèsquelescellulescancéreusesontacquislacapacitéd’envahirlestissusenvironnants,lesvaisseauxsanguinsainsi que les vaisseaux lymphatiques sont accessibles aux cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses pénètrent dans ces vaisseaux, sont disséminées dans l’organisme par les réseaux vasculaires et forment, à distance de la tumeur primaire,desmétastasesdansdenouveauxorganes.Nousallonsaborderuniquementleprocessusmétastatiquequi utilise le réseau vasculaire sanguin puisque c’est par la circulation sanguine que les cellules cancéreuses peuvent atteindrel’ensembledesorganesducorpshumain. L’intravasation L’entrée des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins s’appelle l’intravasation (Figure 30). Le passage des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine nécessite la dégradation de la paroi d’un vaisseau sanguin pour qu'ellespuissentypénétrer.Cetteétapepeutêtrefacilitéeparlesmacrophagesassociésàlatumeurquiouvrentun passage dans un vaisseau sanguin pour les cellules cancéreuses. Elles peuvent aussi pénétrer dans la circulation sanguine en empruntant le réseau vasculaire anarchique de la tumeur. En effet, le réseau vasculaire tumoral est malforméetconstituédevaisseauxprésentantdesfuites,cequifacilitelepassagedescellulescancéreusesdansces vaisseaux.Chezlasouris,onsaitquelorsquel’animalporteunetumeurinvasived’ungramme,environunmillionde cellules cancéreuses passent dans la circulation sanguine chaque jour. Cela veut dire que l’intravasation est très fréquentedanslescancersinvasifsetqu’ellen’estpasl’étapelimitantladisséminationmétastatique. L’extravasation Dans la circulation sanguine, les cellules cancéreuses sont soumises à de fortes pressions hydrodynamiques qui peuvent les tuer. Elles peuvent s’entourer de plaquettes leur permettant de survivre aux contraintes physiques de la circulationsanguine.Lorsquelescellulescancéreusesarriventàdescapillairessanguinsquiperfusentunorgane,elles sebloquentcarleurdiamètreesttropimportantpourarriveràpasser.Eneffet,ellessontplusgrossesquelediamètre descapillairessanguinsetlesplaquettesquilesentourentgênentd’autantplusleurpassage.Aprèss’êtrebloquées dansuncapillairesanguind’unorgane,lescellulescancéreusespeuventproliférerauseindececapillaireetlerompre. Elles sortent alors de la circulation sanguine et rejoignent le tissu constituant l’organe touché : cela s’appelle l’extravasation. Lacolonisation Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page32/33 Dossier>Cancer:lesmécanismesbiologiques Futura-Sciences L’environnementdunouveautissudanslequelsontlescellulescancéreusesn’estpaslemêmequeceluidelatumeur dontellesproviennent.Cenouvelenvironnementn’estpasfavorableàlapoussetumoraleetlepetitgroupedecellules cancéreuses métastatiques forme une petite tumeur invisible appelée une micrométastase. Pour former une métastase, ces cellules doivent s’adapter au nouveau tissu ce qui leur prend beaucoup de temps : ce processus de formationdelamétastases’appellelacolonisation. Enclinique,ilarrivequedesmétastasesapparaissentplusieursmoisouannéesaprèsl’excisiond’unetumeurchezun patient,bienqu’aumomentdesonopérationaucuneautretumeurn’étaitdétectable.Celamontrequ’aumomentde l’excision de la tumeur, les micrométastases étaient déjà en place, et qu’elles ont mis plusieurs mois ou années à s’adapter à leur environnement pour former des métastases. Ce phénomène d’adaptation des cellules cancéreuses métastatiquesàleurnouvelenvironnementestlefacteurlimitantladisséminationmétastatique. Selonl'endroitoùémergelecancer,certainsorganesvontêtreplusfavorablespourledéveloppementdesmétastases car ils fournissent dès le départ un environnement plus avantageux aux cellules cancéreuses. Par exemple pour les cancersdusein,lessitesdemétastasessontpréférentiellementlesosetlespoumonstandisquepourlescancersdu côlon,lesmétastasesauniveaudufoiesontplusfréquentes. Ledangerquereprésententlesmétastases Une tumeur menace la fonctionnalité de l’organe qu’elle touche par son développement anarchique. La pousse tumoraleécraselestissussainsdel’organe,laphysionomiedel’organeestcompromisecequiperturbesafonction. Par exemple les tumeurs du côlon peuvent obstruer le passage du contenu digestif, les tumeurs hépatiques et pancréatiques empêchent la sécrétion des sucs digestifs par le foie et le pancréas, les tumeurs cérébrales peuvent diminuer l’alimentation du cerveau par la circulation sanguine en compressant le tissu cérébral ce qui perturbe les fonctionscérébrales. Les métastases perturbent plusieurs fonctions vitales à la fois en se développant au niveau de plusieurs organes en même temps. Par conséquent, le cancer métastatique est nettement plus menaçant pour la vie de l’individu que le cancer in situ qui, quant à lui, ne touche qu’un seul organe. Les métastases sont responsables d’environ 90 % des décèscausésparlecancer. Source:http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/ Page33/33
