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Mise au point
Données récentes
sur la maladie cœliaque
F. Carbonnel*
D
es avancées décisives ont été accomplies ces dernières
années dans le diagnostic et la physiopathologie de la
maladie cœliaque (MC). Cette brève mise au point a pour
but de réactualiser les connaissances des lecteurs de
Gastroentérologie en insistant sur les données nouvelles.
Quelques données
épidémiologiques
La MC est beaucoup plus fréquente que
l’on croyait. Des études sérologiques
effectuées dans de grandes populations
d’adultes ou d’enfants sains font état d’une
prévalence variable entre 1 pour 100 sujets
et 1 pour 500 sujets (1-4). La prévalence
de la MC en France n’est pas connue, mais
ces chiffres, rapportés à la population française, donneraient une population d’environ 120 000 à 600 000 cœliaques.
La MC est possible à tout âge (même après
65 ans), mais elle est plus fréquente entre
6 mois et 12 mois (peu après l’introduction de la gliadine alimentaire), entre 2 ans
et 5 ans, et vers 35 ans.
* Service de gastroentérologie,
hôpital Rothschild, Paris.
Quelles sont les circonstances
de découverte de la maladie
cœliaque ?
La forme classique révèle encore la maladie chez près d’un malade sur deux. Elle
correspond à une atteinte étendue de l’intestin grêle. Les malades présentent une
diarrhée chronique d’intensité variable (de
la stéatorrhée macroscopique sans augmentation de la fréquence des selles jusqu’à la grande diarrhée sécrétoire correspondant à une atteinte de la totalité de la
muqueuse de l’intestin grêle), une perte de
poids (dont l’importance dépend du niveau
de la malabsorption et de l’hyperphagie
compensatrice) et un météorisme abdominal.
Les formes à présentation extradigestive sont de plus en plus fréquemment
observées. Elles correspondent généralement à une atteinte limitée du grêle proximal. La petite taille, les modifications de
81
la NFS (anémie ferriprive, microcytose,
macrocytose, double population érythrocytaire), l’ostéopénie, l’aphtose récurrente, l’élévation inexpliquée des transaminases, les arthrites périphériques sont
les signes les plus fréquents.
Les formes silencieuses sont définies par
l’existence d’une atrophie villositaire
totale (AVT) sans symptômes. Le diagnostic est porté chez des parents au premier degré de malades ou des patients
atteints de maladies associées à la MC. Le
diabète insulinodépendant, la cirrhose
biliaire primitive, l’hypothyroïdie, le déficit sélectif en IgA et la trisomie 21 sont les
principales maladies associées à la MC.
On estime à 6 % la proportion de diabétiques insulinodépendants et de malades
atteints de cirrhose biliaire primitive touchés par la maladie cœliaque.
Les maladies cœliaques latentes définissent un état d’hypersensibilité au gluten pouvant évoluer vers l’AVT. Leur
existence a été démontrée par le suivi
longitudinal de parents au premier degré
de cœliaques (5) et de patients atteints
de dermatite herpétiforme ayant developpé, après plusieurs années de suivi,
une AVT sous un régime riche en gluten
(6). Ces formes latentes sont asymptomatiques et sérologiquement muettes.
Récemment, une équipe italienne a
décrit une série de 10 malades présentant une diarrhée chronique sans atrophie villositaire, associée à des IgA antiendomysium et régressant sous un
régime sans gluten (7). Certains de ces
malades présentaient une atrophie villositaire en plages.
La maladie cœliaque recouvre donc des réalités cliniques bien différentes. Cependant,
qu’appelle-t-on : “maladie cœliaque” ?
Certains auteurs restent fidèles à la définition classique ainsi qu’à ses trois critères :
– lésion caractéristique de la muqueuse de
l’intestin grêle,
– malabsorption,
– amélioration sous régime sans gluten (8).
Mise au point
D’autres adoptent une définition plus large
et définissent la maladie cœliaque comme
un “état d’immunité anormale vis-à-vis du
gluten et des prolamines apparentées
observé chez des individus génétiquement
prédisposés” (9).
Comment confirmer le diagnostic
de maladie cœliaque ?
Le diagnostic initial de MC repose sur le
résultat des biopsies duodénojéjunales et
la recherche des anticorps anti-endomysium dans le sérum. La repousse villositaire sous régime sans gluten, constatée
sur des biopsies duodénojéjunales effectuées un an après le début, fournit la preuve
de la MC. Le fécalogramme et le transit
du grêle ne sont pas nécessaires au diagnostic initial de MC. L’étude histologique
de la muqueuse rectale après exposition
au gluten n’est pas de pratique courante et
appartient au domaine de la recherche clinique.
IgA anti-endomysium
L’endomysium est le tissu conjonctif disposé autour des fibres musculaires lisses
du tube digestif. L’activité anti-endomysiale est révélée par immunofluorescence
sur coupes d’œsophage de singe ou sur
cordon ombilical. C’est donc un test subjectif et sa fiabilité dépend de l’expérience
du médecin qui lit le test. Dans des mains
entraînées, la sensibilité et la spécificité
sont proches de la perfection (tableau I).
Les IgA anti-endomysium sont négatifs chez
les malades ayant une maladie cœliaque
associée à un déficit sélectif en IgA.
L’antigène reconnu par les IgA anti-endomysium est la transglutaminase (11). Cet
enzyme qui est fabriqué par les macrophages et les lymphocytes activés, catalyse
la formation de ponts glutamine-lysine
entre les protéines de la matrice extracellulaire et joue un rôle important dans les processus de cicatrisation et d’apoptose. Deux
études récentes ont montré que les anticorps
antitransglutaminases ont une sensibilité et
une spécificité semblables à celles des IgA
anti-endomysium ; leur taux est corrélé à
celui des anti-endomysium et diminue sous
RSG (12, 13). Les anticorps antitransglutaminases sont détectés par ELISA, un test
plus objectif que l’immunofluorescence.
Biopsies duodénojéjunales
La maladie cœliaque touche d’abord le
duodénum puis s’étend progressivement
vers l’intestin grêle distal. C’est au niveau
de l’angle de Treitz que les biopsies duodénales ont le meilleur rendement. Les
lésions caractéristiques associent :
– une atrophie villositaire (sub)totale,
– une hypertrophie des cryptes,
– une dystrophie entérocytaire,
– une lymphocytose intraépithéliale,
– et un infiltrat de la lamina propria (éosinophiles, lymphocytes, plasmocytes).
Corrélation entre histologie et IgA
anti-endomysium
Les malades ayant des IgA anti-endomysium ont généralement une atrophie villo-
Tableau I. Sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) des
marqueurs sérologiques de la maladie cœliaque (10).
Sensibilité
Spécificité
VPP
VPN
IgA
anti-endom.
IgA
anti-réticuline
100
99
91
100
91
99
91
99
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (13), n° 3, mars 1999
IgA
IgG
anti-gliadine anti-gliadine
91
85
45
99
82
76
88
46
97
sitaire totale (AVT) ou subtotale (AVP)
(tableau II) (10). Sous régime sans gluten
strict, les lésions d’atrophie régressent et
les IgA anti-endomysium disparaissent progressivement.
Tableau II. IgA anti-endomysium : prévalence en
fonction du régime (10).
Patient
(n)
Régime N1 (21) AVT (20)
AVP (1)
RSG strict (24) AVP (1)
N1 (23)
RSG non strict AVP (9)
(14)
N1 (5)
IgA antiendomysium+
18
1
1
0
6
1
Quelques mots
sur la physiopathologie
de la maladie cœliaque
La maladie cœliaque est le fruit de la rencontre entre un antigène alimentaire, le gluten et les prolamines apparentées, et un individu génétiquement prédisposé. La gliadine
va stimuler les lymphocytes T de la lamina
propria, qui vont induire la plupart des anomalies muqueuses caractéristiques de la MC.
Le gluten et les prolamines apparentées
Les céréales toxiques chez les patients
atteints de MC sont, par ordre de toxicité
décroissante, le blé, le seigle et l’orge.
L’avoine paraît bien tolérée chez les
cœliaques (14). Le riz, le maïs, le sorgho
et le millet ne présentent aucun danger.
C’est la fraction protéique appelée prolamine, soluble dans l’alcool, qui est responsable de la toxicité des céréales. Les
prolamines du blé portent le nom de gliadines, celles du seigle de sécalines, celles
de l’orge d’hordéines et celles de
l’avoine d’avenines. Les avenines ne
représentent que 10 % du contenu protéique de l’avoine, alors que les gliadines
représentent 50 % du contenu protéique
du blé. On distingue quatre fractions de
la gliadine selon leur poids moléculaire
et leur richesse en sulfures : l’alpha-gliadine, la gamma-gliadine, l’oméga-gliadine et les gliadines de haut poids moléculaire. Les trois premières sont
immunogènes. Ces protéines ont la particularité d’être particulièrement riches
en résidus glutamine et lysine. Des expériences in vitro ont permis de mettre en
évidence certaines séquences peptidiques d’une dizaine d’acides aminés,
qui pourraient représenter les épitopes
reconnus par les lymphocytes T CD4+
de la lamina propria de cœliaques (15).
De tels résultats font espérer la mise au
point de blé transgénique toléré par les
cœliaques.
Génétique de la maladie cœliaque (16)
Complexe majeur d’histocompatibilité de
classe II : la plupart des individus atteints
de MC sont porteurs du phénotype DQ2,
codé par les allèles DQβ1*0201 et
DQα1*0501. En Norvège, 95 % des MC
et de 20 % à 30 % des témoins sains sont
porteurs de l’hétérodimère. Celui-ci peut
être porté en cis (c’est-à-dire que ces
deux allèles sont portés par le même
chromosome), chez les individus DQ2
DR3, phénotype majoritaire en Europe
du Nord. Dans d’autres cas, l’hétérodimère peut être porté en trans (les deux
allèles ne sont pas portés par le même
chromosome) chez les sujets DQ2
DR7/DR11 ou DQ2 DR7/DR12, phénotype plus fréquent en Europe du Sud. Le
risque relatif de maladie cœliaque est de
50 % chez les porteurs de l’hétérodimère.
Une petite minorité de patients ne sont
pas porteurs de l’hétérodimère. La plupart d’entre eux sont DQ8 (DQβ1*0302
et DQα1*0302)/DR4. En France, 82 %
des cœliaques sont porteurs de l’allèle
DQβ1*0201 ; la spécificité est de 84 %
pour l’allèle HLA DQβ1*0201 associé à
DR3 ou DR7. Toutefois, la portée pratique de ce test est limitée par une valeur
prédictive médiocre, égale à 52 % (17).
Autres gènes de prédisposition : la concordance de la MC est de 70 % chez les
jumeaux monozygotes, elle n’est que de
30 % chez les apparentés du premier degré
HLA-identiques. Ces résultats suggèrent
l’existence d’autres gènes de prédisposition à la MC. Des travaux sont en cours
pour préciser quels seraient ces gènes.
Immunopathologie
de la maladie coeliaque
Il existe actuellement un consensus pour
penser que la MC est médiée par les lymphocytes T de la lamina propria. L’expérience clé a été effectuée par Mac Donald
et Spencer, au Saint-Bartholomew Hospital à Londres, un siècle après la première description clinique de la maladie
(18). Des explants d’intestin fœtal ont été
cultivés in vitro. La stimulation élective
des lymphocytes T par l’anticorps monoclonal anti-CD3 ou par le “pokeweed
mitogen” provoquait une hypertrophie
cryptique et une atrophie villositaire
caractéristiques de l’entéropathie. Ces
phénomènes pouvaient être inhibés par
l’ajout de ciclosporine au milieu de culture. La mise en contact de la gliadine
avec des biopsies jéjunales de cœliaques
observant le RSG réalise un modèle in
vitro de MC. De nombreuses expériences
de ce type ont été effectuées et ont
confirmé le rôle fondamental des lymphocytes T CD4+ de la lamina propria
dans la genèse des lésions intestinales de
MC. Les résultats accumulés permettent
de construire le modèle suivant (19).
➊ Pour des raisons encore mal comprises,
la gliadine franchit la barrière épithéliale.
➋ Dans la lamina propria, la gliadine
forme un complexe avec la transglutaminase qui déamide certains résidus glutamine de la gliadine ; ce faisant elle accroît
l’immunogénicité de la gliadine.
➌ L’ensemble transglutaminase-gliadine
déamidée-antigènes de classe II du CMH
est présenté par les macrophages aux lymphocytes T CD4+ de la lamina propria,
qui vont être activés.
➍ Ces cellules vont :
– activer les plasmocytes à IgA de la
muqueuse, qui vont former les anticorps
anti-endomysium ;
– sécréter des cytokines parmi lesquelles
l’interféron gamma semble jouer un rôle clé.
➎ L’interféron gamma pourrait activer les
macrophages qui vont secréter des métalloprotéinases, lesquelles vont destructurer
la matrice extracellulaire et provoquer
l’hypertrophie des cryptes.
➏ La lymphocytose intraépithéliale paraît
être un phénomène indépendant de l’activation des lymphocytes T CD4+ de la
lamina propria et persiste chez les
cœliaques au RSG.
Le régime sans gluten (RSG)
Objectif du régime sans gluten
Le régime sans gluten permet d’obtenir la
rémission clinique, biologique et histolo-
Tableau III. Maladie cœliaque : risque de lymphome en fonction du régime (20).
Suivi (années)
de 1 à 9
RSG strict
Régime N1
ou appauvri en gluten
83
Suivi (années)
≥ 10
Observé/Attendu
p
Observé/Attendu
p
44
< 0,001
0
ns
100
< 0,001
80
< 0,001
Mise au point
gique de la MC. L’amélioration clinique
se dessine dès les premières semaines de
RSG, l’amélioration biologique dans les
trois mois suivant l’instauration du RSG.
La repousse villositaire doit être documentée un an après le début du RSG.
Le RSG suivi strictement pendant au
moins cinq ans diminue fortement le
risque néoplasique (20). Suivi pendant dix
ans ou plus, il met les cœliaques au même
niveau de risque de lymphome que les
témoins sains (tableau III).
Modalités du RSG
Le régime sans gluten consiste en la suppression du blé, du seigle et de l’orge de l’alimentation. Malgré les progrès importants
réalisés dans la palatabilité des pains, farines
et patisseries sans gluten, ce régime représente toujours une contrainte importante. Les
repas pris en collectivité ou au restaurant sont
à risque et nécessitent une vigilance de tous
les instants de la part des malades.
Aussi le concours d’une diététicienne
entraînée est-il indipensable à l’instauration et au suivi du RSG. L’Association
française des intolérants au gluten
(AFDIAG, 2, rue de Vouillé 75015 Paris)
met à la disposition des patients une documentation et des conseils. Un remboursement forfaitaire de 200 F par mois est
accordé par la Sécurité sociale aux patients
atteints de MC, pour l’acquisition des
pains et farines sans gluten.
Le RSG doit-il être poursuivi
indéfiniment ?
Maladie cœliaque diagnostiquée dans
l’enfance : la proportion d’adolescents ou
de jeunes adultes ayant une MC détectée
dans l’enfance et poursuivant un RSG
strict est de 30 % à 80 % selon les études
(21-23). Ces sujets sont en rémission clinique, biologique et histologique. Une
proportion élevée de malades ayant abandonné le RSG strict présente des signes
cliniques (de 21 % à 53 %, selon la fréquence des écarts de régime) et biologiques (de 60 % à 72 %) de MC (21-23).
L’atrophie villositaire totale est observée
chez 80 % à 90 % de ces malades (21-23).
La proportion de malades tolérant le gluten à long terme n’est que de 7 % à 10 %.
La présence de symptômes et/ou d’une
atrophie villositaire partielle ou totale chez
un adulte ayant une maladie cœliaque diagnostiquée dans l’enfance impose la
reprise du RSG.
Maladie cœliaque de l’adulte : le risque
néoplasique, élevé à l’âge adulte, impose
un RSG strict et définitif (20).
Complications de la maladie
cœliaque (tableau IV)
Tableau IV. Principales complications de la maladie cœliaque.
Lymphome non hodgkinien T
Quels malades nécessitent le RSG ?
Le régime sans gluten est recommandé
chez les malades ayant une MC dans sa
forme classique ou à présentation extradigestive.
Chez les malades ayant une MC silencieuse ou latente, l’indication est controversée. La contrainte représentée par le
RSG est importante, et le bénéfice, incertain. La description de lymphomes T intestinaux chez des malades ayant une MC
silencieuse ou latente incite toutefois à
recommander le RSG.
Jénunite ulcéreuse
MC réfractaire au RSG
Cancers épithéliaux : grêle, pharynx,
œsophage
Fibrose pulmonaire, dilatation
des bronches
Atteintes encéphaliques
calcifications cérébrales - épilepsie
affections démyélinisantes
syndromes démentiels
polyneuropathies sensitivo-motrices, etc.
Hyposplénisme, cavitation mésentérique
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (13), n° 3, mars 1999
84
Les maladies cœliaques résistantes au
régime sans gluten (encore appelées
sprues réfractaires par certains) correspondent à des entités différentes (24). Il
faut, tout d’abord, être sûr du diagnostic initial de MC, puis éliminer une
colite microscopique associée à la MC,
avant de conclure à une MC résistante.
Dans la majorité des cas, l’état général
est préservé et le malade continue à
ingérer (souvent à son insu) de petites
quantités de gluten. Dans d’autres cas,
l’état général est massivement altéré, et
la dénutrition est majeure malgré le suivi
d’un régime strict sans gluten. Ces
sprues réfractaires graves sont souvent
associées à une jéjunite ulcéreuse. Hormis les ulcérations, elles ne présentent
pas de particularité histologique par rapport aux MC sensibles au RSG. Rarement, elles peuvent être associées à une
atrophie cryptique ou à un épaississement de la bande collagène (sprue collagène). Des résultats récents de notre
groupe suggèrent que ces MC sont associées à un infiltrat monoclonal de lymphocytes T de la muqueuse duodénale
(25). L’évolution vers le lymphome est
possible et, chez un malade ayant des
cellules lymphomateuses circulantes, le
même clone T a été mis en évidence
dans le sang et dans la muqueuse intestinale. Une autre équipe a mis en évidence une expansion de lymphocytes
intraépithéliaux anormaux (CD3+,
CD4-, CD8-) dans la muqueuse duodénale de ces patients (26). L’ensemble de
ces données suggère que certaines MC
résistantes au RSG représentent un lymphome T cryptique développé à partir
d’une population de lymphocytes intraépithéliaux anormaux. La prise en charge
de ces patients est difficile et souvent
tâtonnante. Elle associe la nutrition artificielle, les corticoïdes et, parfois, les
immunosuppresseurs (azathioprine,
ciclosporine, méthotrexate).
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Digestive
Disease
Week
Cité des Congrès de Nantes
du 20 au 24 mars 1999
Stand E12
Actualités-Lettre
Orlando
du 16 au 19 mai 1999
Stand
Rendez-vous français
85