thématique D Cancers et

D OSSIER
thématique
Cancers
et
transplantation
Coordinateur : E. Morelon,
service de néphrologie adultes,
hôpital Necker,
75015 Paris.
● Cancers
post-transplantation d’organes :
un enjeu majeur pour les vingt prochaines années - E. Morelon
● Épidémiologie des cancers en transplantation rénale C. Antoine, P. Landais
● Cancers transmis par le greffon - N. Lefrançois
● Conduite à tenir vis-à-vis des tumeurs préexistantes
en transplantation d’organes - B. Barou, K. Bensalah, L. Mercadal, M.O. Bitker
✔ Carcinomes cutanés et transplantation - S. Euvrard
● Immunosuppression et cancers : effet pro- et antitumoral
des traitements immunosuppresseurs - O. Thaunat, E. Morelon
Carcinomes cutanés et transplantation
● S. Euvrard*
es cancers cutanés sont les cancers
L
les plus fréquents après transplantation. Ils sont représentés par différentes
variétés de tumeurs incluant le mélanome, la maladie de Kaposi, les carcinomes anogénitaux et d’autres lésions
plus rares, mais 90 % des cancers cutanés développés par les patients transplantés sont des carcinomes (1-5).
ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Les carcinomes cutanés, notamment les
carcinomes spinocellulaires, représentent
à long terme un facteur de morbidité
important, puisque leur risque augmente
avec la durée de l’immunosuppression. La
plupart des études montrent qu’après
20 ans de transplantation, 50 % des
patients des pays occidentaux et 70 à 80 %
des patients d’Australie développent au
moins un cancer cutané (1, 2, 4-6). Le
délai d’apparition dépend de l’importance
de l’exposition solaire et de l’âge au
* Service de dermatologie, hôpital Édouard-Herriot,
5, place d’Arsonval, 69437, Lyon Cedex 03.
80
moment de la transplantation. En
moyenne de 7-8 ans pour des patients
greffés à l’âge de 40 ans (7), il est plus
court pour les patients plus âgés (3 ans
pour les carcinomes spinocellulaires après
60 ans contre 13 ans avant 40 ans) (2).
ASPECTS CLINIQUES
La plupart des lésions siègent sur les parties découvertes de la tête, du cou et des
membres supérieurs, mais la topographie dépend aussi des habitudes solaires
du patient, l’atteinte des jambes et de la
partie supérieure du dos étant également
fréquente. La majorité des patients vont
développer des carcinomes multiples
comportant non seulement des carcinomes spinocellulaires (taux multiplié
par 100) (8, 9), mais aussi des carcinomes basocellulaires (x 10). L’augmentation des carcinomes avec le temps se
fait sur un mode linéaire pour les carcinomes basocellulaires et exponentiel
pour les carcinomes spinocellulaires, ce
qui conduit à une inversion des rapports
carcinomes spinocellulaires/basocellulaires observés dans la population non
immunodéprimée (4/1 au lieu de 1/4).
Les patients ont aussi fréquemment
d’autres lésions dysplasiques cutanées à
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caractère multiple, essentiellement des
kératoses préépithéliomateuses et des
maladies de Bowen (correspondant à un
carcinome in situ), qui peuvent se transformer en carcinome spinocellulaire, et
des kératoacanthomes. Le diagnostic
d’une lésion tumorale doit être confirmé
par l’examen histologique, car des
lésions nodulaires d’aspect similaire
peuvent correspondre à un carcinome
basocellulaire, à un carcinome spinocellulaire ou à un kératoacanthome. La
distinction histologique entre carcinome
spinocellulaire et kératoacanthome n’est
pas toujours possible, et il est maintenant admis que le kératoacanthome chez
un greffé doit être considéré comme un
carcinome spinocellulaire (10-12). Par
ailleurs, ces différentes tumeurs sont
souvent associées à des verrues et peuvent aussi prendre l’aspect clinique
d’une verrue à caractère inflammatoire.
De nombreuses études détaillent, année
par année, une augmentation globale de
l’incidence des cancers cutanés dans les
cohortes de greffés (2, 5, 8, 12-14), mais
peu de travaux analysent, pour un patient
donné, l’incidence annuelle de ces cancers. Une étude anglaise a fait le compte
des carcinomes basocellulaires et spinocellullaires, des kératoacanthomes et des
maladies de Bowen sur une petite série
de 15 patients ayant des tumeurs multiples, et a montré que la deuxième
tumeur apparaissait dans un délai de
15 mois et la troisième dans un délai de
11 mois après la deuxième, une tendance
à l’accélération existant pour les tumeurs
suivantes (10). Une étude suédoise portant sur 172 patients ne prenant en
compte que les carcinomes spinocellulaires a montré que, à partir de l’apparition du premier carcinome spinocellulaire, le risque pour un patient de
développer un deuxième carcinome est
de 25 % dans les 13 mois et de 50 % dans
les trois ans et demi (15).
Dans notre expérience, après l’apparition
du premier carcinome spinocellulaire, la
proportion de patients greffés rénaux
ayant développé d’autres carcinomes spinocellulaires est de 50 % à deux ans avec
une moyenne de deux par an, et, si l’on
considère la totalité des tumeurs cutanées
(incluant non seulement les carcinomes
spinocellulaires, mais aussi les basocellulaires, le kératoacanthome, la maladie
de Bowen et les kératoses prémalignes),
70 % des patients ont de nouvelles
tumeurs dans les deux ans (en moyenne
cinq par patient).
Les carcinomes spinocellulaires sont plus
agressifs que chez les sujets non immunodéprimés (16, 17). Ils peuvent avoir
une croissance rapide et se compliquer de
récidives locales et de métastases dans
12 % et 8 % des cas respectivement. Les
facteurs cliniques de mauvais pronostic
comportent la multiplicité des tumeurs,
la localisation céphalique, la présence de
tumeurs extracutanées, l’âge plus élevé
et l’intensité de l’exposition solaire. Les
critères histologiques d’agressivité comportent surtout l’épaisseur de la tumeur
(au-delà de 5 mm), l’atteinte des plans
profonds sous-jacents (hypoderme, plans
musculaires, cartilagineux, osseux,
atteinte nerveuse) et une mauvaise différenciation (16).
Ces carcinomes compromettent souvent
la qualité de vie par les interventions à
répétition nécessaires sur des zones
visibles. Certains patients doivent subir
l’ablation de plusieurs tumeurs chaque
mois, et développent jusqu’à 100 tumeurs
par an.
ASPECTS PATHOGÉNIQUES
Les deux facteurs les plus importants
dans le développement des carcinomes
cutanés sont l’exposition solaire et l’immunosuppression.
Le rôle de l’exposition solaire est largement illustré par la plus grande prévalence de cancers cutanés chez les sujets
exposés au soleil dans leur travail ou dans
leurs loisirs (avant ou après la greffe)
(18). Le phototype clair est aussi déterminant (19), et les études en Europe du
Nord montrent des chiffres plus élevés
que pour les pays d’Europe du Sud
comme l’Espagne ou l’Italie, où beaucoup de patients sont de phototype brun.
81
Les carcinomes cutanés semblent être
associés à une profonde immunosuppression, puisque le nombre de lymphocytes CD4 est diminué de façon significative chez les patients avec carcinome
en comparaison avec ceux sans carcinome (20) ; par ailleurs, les patients avec
carcinome semblent avoir un risque élevé
d’autres cancers comme les mélanomes,
les cancers anogénitaux, les lymphomes
non hodgkiniens et certains sarcomes
(21-24). L’immunodépression intervient
en elle-même par son intensité et sa durée
(5). Le risque de carcinome spinocellulaire est trois fois plus élevé chez les
patients sous trithérapie associant prednisolone, azathioprine et ciclosporine que
chez ceux ne recevant que prednisolone
et azathioprine (9). Une étude randomisée comparant deux protocoles immunosuppresseurs à base de ciclosporine a
montré que les faibles doses étaient associées à moins de cancers (25). Les doses
cumulées d’immunosuppresseurs sont
difficiles à calculer, et une fréquence élevée de rejet dans la première année (associée à un traitement plus fort) pourrait
être corrélée à un risque supérieur (26).
Au moins deux raisons expliquent la difficulté d’évaluer le rôle spécifique oncogène de chaque drogue immunosuppressive. Il est en effet difficile de le
dissocier de son action immunosuppressive. La constatation dans plusieurs
études de la plus grande fréquence de
cancers ou de leur apparition plus précoce chez les patients sous ciclosporine
a généralement été interprétée comme le
résultat d’une action immunosuppressive
plus importante (3, 4, 9). Une étude
récente a montré que la ciclosporine pouvait favoriser la promotion tumorale par
une action directe sur le mécanisme cellulaire en favorisant la production de
TGFß (transforming growth factor-ß)
indépendamment de son action immunosuppressive (27). La deuxième difficulté
tient aux variations individuelles de sensibilité aux traitements immunosuppresseurs. Pour des doses équivalentes de traitement, les patients peuvent avoir des
niveaux différents d’immunodépression.
Par exemple, le rôle des variations génétiques de l’activité de la thiopurine
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méthyltransférase dans la sensibilité à
l’azathioprine n’a été connu que secondairement (28).
Les autres facteurs étiologiques
Depuis plus de 30 ans, le rôle des papillomavirus humains (PVH) a été envisagé dans le développement des carcinomes chez les greffés rénaux (29), en
raison de l’association fréquente dans les
mêmes zones à des verrues virales. Les
études les plus récentes ont montré que
80 à 90 % des carcinomes spinocellulaires des greffés contenaient du génome
de PVH, mais leur rôle précis reste discuté (30). Les papillomavirus sont en
effet détectés dans la peau saine au niveau
des follicules pileux des sujets greffés, et
aussi chez les sujets immunocompétents
(31). Par ailleurs, un certain nombre de
patients peuvent avoir des verrues pendant plusieurs années sans développer de
carcinome.
D’autres facteurs semblent aussi augmenter le risque de cancer cutané, en particulier la durée de la période de dialyse
(3) et le tabagisme (32, 33).
Certains facteurs génétiques pourraient
également intervenir, comme le polymorphisme de la p53 (34-36) et le polymorphisme des enzymes impliquées dans
le métabolisme des radicaux libres (glutathion-transférase) (32, 37). Le rôle des
groupes HLA semble secondaire par rapport aux autres facteurs (38).
ASPECTS THÉRAPEUTIQUES
La prise en charge des patients greffés
ayant des lésions cutanées dépend du type
des lésions et de leur nombre.
Les traitements locaux
Les lésions débutantes superficielles,
kératoses prémalignes ou carcinomes
basocellulaires, peuvent être traitées par
les méthodes destructrices en fonction
des habitudes des praticiens (cryothérapie, électrocoagulation, laser, 5 fluorouracile) (1, 39). Les nouveaux immunomodulateurs topiques comme l’imiquimod pourraient représenter une voie
d’avenir dans le traitement à la fois des
verrues, des kératoses prémalignes et
même de certains carcinomes, notamment basocellulaires, mais leur innocuité
n’a pas encore été évaluée par des études
contrôlées (40). L’ablation chirurgicale
permettant un examen histologique est le
traitement de choix actuel des lésions prémalignes et malignes (41). Une chirurgie
plastique avec lambeaux de reconstruction et greffe de peau est parfois nécessaire pour des tumeurs de grande taille
dans certaines localisations, en particulier sur le visage. Une radiothérapie complémentaire ne sera utilisée après lymphadénectomie que dans le cas de
métastases ganglionnaires multiples et/ou
avec extension extracapsulaire.
Les traitements généraux
La réduction du traitement immunosuppresseur ralentit la carcinogenèse (1,
16, 39, 42), et elle est souhaitable pour
les lésions multiples, ou pour les récidives
locales ou les évolutions métastatiques.
L’amélioration (régression partielle ou
totale des kératoses et ralentissement
dans l’apparition de nouvelles lésions)
nécessite généralement quelques mois.
Les rétinoïdes per os peuvent être proposés, car ils contribuent aussi à la régression des tumeurs préexistantes et au
ralentissement de l’apparition de nouvelles lésions, mais leur effet n’est que
suspensif et leur tolérance est souvent difficile (sécheresse de la peau et des
muqueuses, prurit, hyperlipidémie) (43).
Par ailleurs, la possibilité d’induire un
rejet n’est pas exclue chez certains
patients (44). Ils peuvent aussi être utilisés soit à plus faibles doses (45), soit en
applications locales (46).
Les nouvelles stratégies
La réduction du traitement immunosuppresseur peut se discuter dès l’apparition
du premier carcinome spinocellulaire.
Cette attitude est néanmoins limitée par
le risque de rejet et, par ailleurs, un certain nombre de patients ayant des doses
faibles de traitement immunosuppresseur
continuent à développer de nouvelles
lésions. La possibilité d’une molécule qui
aurait à la fois une bonne efficacité immu-
82
nosuppressive et des propriétés antitumorales serait une alternative intéressante
pour ces patients. Il existe maintenant un
certain nombre de travaux qui montrent
que la rapamycine (Rapamune®) – ou
sirolimus – aurait ces deux qualités, et
pourrait avoir un intérêt particulier dans
la prise en charge des cancers cutanés
chez les greffés. La rapamycine inhibe la
croissance de diverses souches tumorales
in vitro (47) et bloque au niveau de la peau
certains mécanismes de carcinogenèse
induits par les UV-B (48-50). Chez la souris, l’application locale de rapamycine sur
la peau avant irradiation ultraviolette
empêche la suppression de l’hypersensibilité retardée photo-induite (50).
Plusieurs études (51-53) ont montré
qu’après inoculation de cellules cancéreuses, la progression tumorale était inhibée chez les souris traitées par rapamycine, alors qu’elle était augmentée chez
les souris traitées par ciclosporine seule.
Cet effet est observé aussi bien chez les
souris BALB/c non immunodéprimées
que chez les souris SCID (souris immunodéprimées ayant un déficit en lymphocytes B et T et NK). La rapamycine augmente l’expression de l’E-cadhérine
impliquée dans l’adhésion cellulaire et
arrête la progression cellulaire en phase
G1/S. Son action antitumorale serait liée
à la diminution de VEGF (vascular endothelial growth factor) et de TGFß. Une
étude clinique rétrospective analysant
l’incidence des cancers deux ans après la
transplantation rénale chez des patients
recevant de la rapamycine au long cours
a montré que celle-ci réduisait l’incidence
des cancers cutanés par rapport aux protocoles habituels, en particulier lorsque la
rapamycine est utilisée seule après retrait
de la ciclosporine à trois mois (4,7 % versus 2,3 %). Dans cette étude, l’incidence
des autres cancers est inférieure lorsque
la rapamycine est administrée sans ciclosporine ou après un arrêt de la ciclosporine à trois mois (54).
CONCLUSION
Les cancers cutanés représentent une
importante morbidité dans la vie à long
terme des greffés. La prévention de ces
Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o 2 - avril-mai-juin 2003
D OSSIER
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complications repose sur la collaboration
des transplanteurs et des dermatologues.
Une consultation dermatologique systématique au moment de la greffe, puis une
fois par an, permet la détection et le traitement précoce des lésions dysplasiques
cutanées (55, 56). Les patients doivent
recevoir des conseils détaillés sur la protection solaire, avant tout vestimentaire,
lors des activités extérieures (chapeau à
large bord, manches longues, pantalon,
etc.) et appliquer des crèmes solaires
d’indice élevé. Leur information passe
aussi par la mise à disposition de documents écrits fournis lors des consultations ou disponibles sur Internet
(www.sfdermato.org ou scopnet.org). À
partir de l’apparition de carcinomes, la
stratégie immunosuppressive doit être
reconsidérée.
■
R
É F É R E N C E S
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DIU de transplantation d’organes
Sont admises à s’inscrire toutes les personnes titulaires d’un diplôme de doctorat d’État en médecine, pharmacie, médecine vétérinaire, délivré en France ou à
l’étranger. Peuvent également s’inscrire
les internes en médecine.
La date limite du dépôt du dossier de préinscription est le 30 septembre. Le conseil
pédagogique examine les demandes courant novembre ; le nombre de places est
limité à 50 sur le plan national.
Les inscriptions sont prises individuellement à l’université Claude-Bernard
Lyon-1 et dans les universités participantes : Aix-Marseille, Amiens, Caen,
Clermont-Ferrand, Dijon, Grenoble,
Lille, Montpellier-Nîmes, Nice, Paris-V,
Paris-XI, Poitiers, Reims, Saint-Étienne,
Strasbourg, Toulouse et Tours.
La durée de l’enseignement est d’un an.
Cet enseignement est sanctionné par un
examen écrit unique – à l’université
Claude-Bernard de Lyon – en fin d’année universitaire, portant sur chaque
thème du programme. La moyenne à
chaque thème valide l’examen écrit. Un
mémoire portant sur un sujet de transplantation sanctionne l’enseignement
dirigé.
Le taux de réussite par rapport aux étudiants s’étant présentés à l’examen de
2001-2002 est de 54,54 %.
L’enseignement se déroule sous forme
de séminaires, au nombre de trois (les
dates concernant l’année universitaire
2002-2003) :
✓ 30 et 31 janvier, 1er février 2003
à Tours. Coordination
locale :
Pr Y. Lebranchu, avec la collaboration
des Prs M.O. Bitker, H. Kreis, Ph. Lang.
✓ 13, 14 et 15 mars 2003 à Lyon. Coordination locale : Pr X. Martin, avec la collaboration des Prs E. Alamartine,
H.D. Durand, C. Pouteil-Noble.
✓ 15, 16 et 17 mai 2003 à Villejuif. Coordination locale : Pr. D. Samuel, avec la
collaboration des Prs O. Boillot, Ph. Despin, J. Ninet.
Cardiac Bioassist Association - 2e Congrès International
Directeurs du programme : J.N. Fabiani,
J.C. Chachques
Lieu du congrès : hôpital Européen
Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc,
75015 Paris
Dates : 9-11 octobre 2003
Informations :
✓ site Internet : www.cb2a.org
✓ e-mail : [email protected]
■ Programme scientifique
✓ Session 1 : Modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque : nouveautés
✓ Session 2 : Cardiomyoplastie
cellulaire, angiogenèse, thérapie
génique
✓ Session 3 : Ingénierie tissulaire :
valves et myocarde bio-artificiels
✓ Session 4 : Cardiomyoplastie dynamique, aortomyoplastie, atriomyoplastie
✓ Session 5 : Remodelage cardiaque par
contention myocardique, Acorn, Myosplint
✓ Session 6 : Restitution de la géométrie ventriculaire, réduction par plastie
endoventriculaire, annuloplastie mitrale
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✓Session 7 : Resynchronisation cardiaque
par électrostimulation atrio-biventriculaire
✓ Session 8 : Transplantation cardiaque.
Assistances mécaniques circulatoires
✓ Conférence : Passé, présent et futur
des assistances circulatoires biologiques
Des communications orales (présentation dix minutes, discussion trois minutes)
sont programmées dans chaque session.
La date limite pour la réception des résumés est fixée au 31 juillet 2003. Des posters seront exposés.
Parrainage INSERM. Inscription gratuite.
Le Courrier de la Transplantation - Volume III - n o 2 - avril-mai-juin 2003