UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. Qu’en retenir et pour quelle pratique ?

DOSSIER THÉMATIQUE
Contrôle glycémique
UKPDS, ACCORD, VADT,
ADVANCE. Qu’en retenir
et pour quelle pratique ?
Un espoir et la confirmation
du bon sens médical
Lessons from UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE.
An incentive to treat early hyperglycemia
in type 2 diabetes?
Serge Halimi*
L
es diabétiques de type 2 (DT2) présentent
un risque élevé de complications multiples
dont chacune peut être, en soi, extrêmement
invalidante : neuropathie hyperalgique, maux perforants, troubles graves de l’acuité visuelle, insuffisance
rénale terminale, voire lésions nécessitant de recourir
à l’amputation.
Le principal mécanisme pathogénique qui soutient
ces complications est la microangiopathie (1). Quant
au pronostic vital, il est dominé par le risque cardiovasculaire (RCV), qui constitue la première cause de
mortalité chez ces patients.
Réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire est
un enjeu majeur de santé publique et un des axes
principaux de la recherche médicale depuis deux
décennies (2-3).
* Service d’endocrinologie de diabète
et de nutrition, CHU de Grenoble.
D’importantes études axées sur le traitement des
dyslipidémies et de l’hypertension artérielle en
général, et recourant à des classes thérapeutiques
spéci­fiques (statines, IEC, sartans, voire bêtabloquants et bloqueurs de calcium), ont établi la grande
efficacité de celles-ci en prévention cardiovasculaire
primaire comme secondaire chez les diabétiques. Ces
thérapeutiques sont aujourd’hui recommandées et
largement utilisées (2-3).
20 | La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire • n° 423 - mars 2009 L’étude Steno-2 a magistralement démontré que
l’effi­cacité de la prévention de toutes les complications du DT2 à très haut risque passe par un contrôle
à la fois de la dyslipidémie, de l’hypertension artérielle et de la glycémie (4-5).
Dans cette étude, la part contributive du contrôle
glycémique semblait la plus faible pour la réduction
des complications cardiovasculaires (4).
S’il existe pourtant des arguments solides sur les
plans physiopathologique et épidémiologique
– études de cohortes – en faveur d’un lien entre
hyper­glycémie et RCV, il en existait moins pour
établir que l’abaissement des glycémies s’accompagne d’une réduction de ce risque (6).
Dans l’étude UKPDS, pour les DT2, passer de 8 à 7 %
d’HbA1c n’améliorait pas significativement ce risque
(6), du moins la significativité ne fut pas atteinte
(p = 0,052), bien qu’un sous-groupe de patients
traités par metformine ait vu son RCV significativement réduit (7).
En revanche, cette preuve a été faite (DCCT-EDIC),
mais seulement après de nombreuses années de suivi
(> 10 années), chez les diabétiques de type 1 (8).
Aussi, les résultats des études spécifiquement bâties
pour étudier le rôle du contrôle glycémique sur le
RCV chez les DT2 étaient très attendus.
Points forts
»» Les arguments étaient nombreux pour affirmer un bénéfice du contrôle glycémique sur le risque cardiovas­
culaire, mais des arguments directs manquaient.
»» Les études ACCORD surtout et VADT de façon moindre ont laissé supposer un surrisque cardiovasculaire en
cas de contrôle intensif.
»» ADVANCE ne l’a pas confirmé et UKPDS “20 ans après” affirme un bénéfice cardiovasculaire, mais seulement
au-delà de 10 années de suivi.
»» Le contrôle glycémique strict ne doit être appliqué que pour des patients diabétiques dans les 15 premières
années d’évolution et le taux glycémique cible ne doit être atteint que progressivement, sans utiliser de schéma
de traitement exposant à un haut risque hypoglycémique et chez des patients dont le risque cardiovasculaire est
modéré (HbA1c de 6,5 à 7 %) ; au-delà les objectifs sont moins stricts (entre 7 et 8 %).
»» Le contrôle des lipides et de la pression artérielle sont essentiels dans la prévention cardiovasculaire primaire
ou secondaire, quel que soit l’âge des patients.
Résultats des grandes études
présentées en 2008
Les études ACCORD, VADT, ADVANCE et UKPDS
“20 ans après” (9-12) avaient toutes pour objectif de
répondre à cette problématique. Ainsi, l’année 2008
a été émaillée de ces nombreux et très spectaculaires
“événements médicaux” fortement médiatisés.
De leurs premières conclusions, on a trop vite et trop
hâtivement tiré des leçons, avant que ces travaux
n’aient été communiqués, publiés et analysés sereinement.
Comme vous l’aurez lu dans le détail dans les
autres articles de ce dossier thématique, ces études
ont porté sur des patients, des stratégies théra­
peutiques, des objectifs et une durée de suivi tous
­spécifiques.
On en retient que, dans ces conditions, le contrôle
glycémique n’a pas réduit la mortalité cardiovasculaire. En somme, la réponse est “négative” tant pour
ACCORD et VADT que pour ADVANCE.
Plus grave encore, chacun a depuis en tête que le
bras de contrôle glycémique intensifié dans ACCORD
a dû être interrompu, avant la date prévue pour la
fin de l’étude, du fait d’une surmortalité globale
significative.
En contrepoint des 3 autres études citées, les résultats 2008 de l’UKPDS sont porteurs de messages
très positifs.
Leçon principale de l’étude
UKPDS étendue à 20 ans
Ces résultats sont essentiels, puisqu’ils démontrent que l’effet favorable d’un meilleur contrôle
glycémique durant les 10 premières années de
l’UKPDS (12) se maintient 10 ans plus tard (soit
20 ans après le début de l’étude).
Cet effet bénéfique se confirme sur toutes les formes
de micro-angiopathie (– 24 %) mais aussi sur tous les
critères liés au diabète, la mortalité de toutes causes,
les infarctus du myocarde (– 15 %, p = 0,014) ; cette
fois, la significativité de ces résultats ne laisse planer
aucun doute.
Qui plus est, le bras traité initialement par metformine voit ces bénéfices renforcés pour les infarctus
du myocarde (– 33 %, p = 0,005).
On a parlé de mémoire ou d’héritage de l’optimisation glycémique initiale.
Par conséquent, la leçon majeure à retenir, avant de
passer aux autres études, est que “le contrôle glycémique est bénéfique sur toutes les complications du
diabète de type 2 s’il est entrepris tôt”.
Notons qu’à l’inverse le bénéfice tensionnel ne se
confirme pas en raison du non-maintien des différences tensionnelles entre les deux groupes.
Leçon principale de ACCORD
L’étude ACCORD (10 251 patients) conclut à
“­l’absence de bénéfice d’un traitement de l’hyper­
glycémie intensif, mais tard dans l’histoire du DT2
âgé et à haut RCV”. Il existe même un risque de
surmortalité en partie seulement CV (9). Mais
l’abaissement du taux de l’HbA1c a atteint 6,7 %
en 4 mois (6,1 à 7 %) pour un taux cible de “6 %”,
cela après des années d’hyperglycémie chronique
(8,1 ± 1,1 %) en utilisant plus d’associations d’antidiabétiques oraux (3 au moins pour 60 %, 4 à 5 pour
10 %) ; 77 % des patients prenaient de l’insuline, en
multi-injection pour 55 % d’entre eux.
La survenue d’hypoglycémies graves a été considérablement accrue dans le bras intensif par ces
traitements très lourds (26,7 versus 8,6 %).
Cependant, le nombre d’infarctus non létaux a été
réduit dans le groupe “contrôle intensif”.
De plus, lorsque les patients du groupe “contrôle
intensif” n’avaient pas d’antécédents CV et avaient
une valeur d’HbA1c de départ à 8 % ou moins, le
nombre d’événements CV fatals ou non fatals a été
plus faible que dans le groupe dit standard.
De même, l’âge (inférieur ou supérieur à 65 ans)
joue aussi un rôle.
Mots-clés
Diabète de type 2
Contrôle glycémique
Hypoglycémie
et risque
cardiovasculaire
Summary
The arguments were many to
assert a benefit of glycemic
control on cardiovascular risk;
however, directs arguments
lacked.
Studies ACCORD especially and
VADT suggested an increased
cardiovascular risk with intensive glycemic control.
ADVANCE did not confirm it
and UKPDS “20 years later”
showed a cardiovascular
benefit, but only beyond
10 years of follow-up.
The strict glycemic control
must be applied only for
patients with diabetes in the
first 15 years of evolution, and
the blood sugar target should
be achieved ­gradually, without
using a pattern of treatment at
a high risk of hypoglycemia and
in patients whose cardiovascular risk is moderate (HbA1c
from 6.5 to 7%). In other
cases, targets are less stringent
(between 7 and 8%).
The control of lipids and blood
pressure levels are essential in
preventing primary or secondary
cardiovascular risk, whatever
the age of the patients.
Keywords
Type diabetes 2
Glycemic control
Hypoglycaemia and
cardiovascular risk
Cette étude ne remet donc pas en cause l’intérêt
de traiter la glycémie avec des objectifs stricts
mais pointe le relatif danger de le faire de façon
si exigeante (< 6,5 %), si vite (< 6 mois) et si
La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire • n° 423 - mars 2009 | 21 DOSSIER THÉMATIQUE
Contrôle glycémique
UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE.
Qu’en retenir et pour quelle pratique ?
Un espoir et la confirmation du bon sens médical
En somme, un diabétique plus jeune, dont le
diabète est assez récent, tire profit, y compris sur
le plan CV, à maintenir des glycémies proches de
la normale. Ce bénéfice disparaît si le patient est
pris en charge tard et de façon trop stricte, surtout
s’il est fragile et âgé.
Rapport de risque d'événement
cardiovasculaire
1,6
1,4
p < 0,0001
1,2
1
Leçon principale
de ADVANCE
0,8
0,6
0,4
0
3
6
9
12
15
18
Durée du diabète (années)
21
24
ADA 2008 – D'après la présentation de Carlos Abraira
Figure. Étude VADT. Relation entre l’ancienneté du diabète et le risque d’événement
cardiovasculaire.
tardivement chez des sujets très fragiles dont les
valeurs d’HbA1c étaient à plus de 8 % depuis des
années. Mais qui donc l’avait-il proposé ou fait
­auparavant ?
Leçon principale de VADT
Quoique non encore publiés, les résultats et les
leçons de cette étude sont tout aussi instructifs.
L’étude VADT a été menée chez des hommes (97 %)
DT2 à haut RCV (10).
Aucune surmortalité n’a été retenue dans le bras
intensifié, mais aucune réduction de la mortalité
non plus.
En revanche, deux points sont à retenir :
• Selon l’ancienneté du diabète (0-10 ans ou
10-20 ans), l’intensification du contrôle glycémique s’accompagne d’une réduction du RCV ou
au contraire d’un surrisque CV (figure). Notons
que, dans le bras intensif de VADT, on a enregistré
en moyenne 4 fois plus d’hypoglycémies de toutes
formes, dont certaines graves et ayant nécessité une
assistance médicale, voire une hospitalisation.
• Un sous-groupe de cette étude a bénéficié d’une
mesure des calcifications artérielles (coronaires,
mésentériques) et, selon l’importance de celles-ci
(absentes à très marquées), le renforcement du
contrôle glycémique a amélioré ou, à l’inverse,
aggravé le RCV.
22 | La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire • n° 423 - mars 2009 ADVANCE est l’étude qui a suivi, avec rigueur et
durant plus de 5 années, le plus grand nombre de
patients (11 140) [11].
Ici encore, aucun bénéfice du contrôle glycémique
intensif sur le RCV n’a été signalé, mais pas de
surrisque non plus. La prescription de médicaments
antidiabétiques, de glitazones (17 versus 92 %), le
recours à l’insulinothérapie (41 %) et la survenue
d’hypoglycémies graves (0,7 versus 3,1 %/an) ont
été beaucoup moins importants que dans les études
nord-américaines (9-10).
La leçon principale est, selon moi, que malgré
l’usage d’“anciens antidiabétiques oraux”, metformine + gliclazide et l’insuline, on peut à la fois
atteindre et maintenir durablement une HbA1c
voisine de 6,5 %.
Efficacité et durabilité, en somme. Mais, rappelonsle, “pas entre toutes les mains”, seulement entre
celles de spécialistes du diabète, très formés, très
motivés et motivants dans le cadre d’un protocole
très exigeant pour les investigateurs.
Affirmer, comme certains l’ont fait récemment
(consensus ADA/EASD à la fin de l’année 2008) que
l’étude ADVANCE établirait l’absence presque totale
de besoin de nouveaux traitements du diabète est
à ce titre peu raisonnable (13).
Avant de conclure
Sait-on, et a-t-on assez rappelé, que jamais la
mortalité, en particulier CV, et les événements
CV de toutes formes n’avaient été aussi faibles
que dans l’étude ACCORD et VADT – les chiffres
étaient un peu plus élevés dans ADVANCE, quoique
plus faibles que ceux enregistrés en 1998 dans
l’UKPDS ? Cela témoigne des progrès réalisés
depuis deux décennies dans la qualité de la prise
en charge de tels patients. Et cela est vrai pour
les deux bras. Agiter le spectre d’un risque plus
DOSSIER THÉMATIQUE
grand de décès avec un contrôle glycémique strict
méritait qu’on rappelle ces faits et qu’on situe le
risque global aussi, et non uniquement le risque
relatif.
La durée des 3 études est probablement insuffisante (5-6 ans) pour qu’un bénéfice CV puisse se
dégager.
On voit ainsi dans ADVANCE que le bénéfice
rénal obtenu en moins de 5 ans est significatif :
en général, celui-ci annonce et précède le bénéfice
CV qui lui est lié.
Dans l’UKPDS, la microangiopathie a plus rapidement bénéficié du contrôle glycémique que le CV.
Mais, après 10 puis 20 ans, le bénéfice CV ne fait
plus aucun doute.
Dans ACCORD, la multiplication des antidiabétiques oraux, en moyenne 3-4, associés à l’insuline
à fortes doses et à une glitazone, s’est, en plus de
fréquentes hypoglycémies, accompagnée d’une
prise de poids de plus de 10 kg chez 28 % des
patients du groupe intensifié, le poids étant resté
stable dans ADVANCE.
En pratique
Ces grandes études sont très riches d’enseignements et sont très encourageantes, contrairement
à ce que laisse supposer une lecture peu approfondie du texte et des données. Mais elles n’ont
pas répondu à la question posée. En effet, seul
l’UKPDS peut y prétendre, qui a pris en charge les
patients aussi tôt que possible une fois le diagnostic
de diabète posé.
Les 3 autres études l’ont fait avec un retard d’au
moins 10 années après le diagnostic, si l’on considère qu’il est déjà souvent posé avec retard chez
des sujets à haut RCV.
On peut ainsi émettre les propositions suivantes :
1. Chez les DT2 en prévention secondaire ou à très
haut RCV âgés de plus de 65-70 ans, dont le diabète
remonte à plus de 10 années, le contrôle de chaque
facteur de risque est indispensable et efficace.
On utilisera les statines (LDL ≤ 1 g/l), les anti­
hypertenseurs (TA 130/80 mmHg), avec en première
intention ceux agissant sur le système rénine-angiotensine (IEC ou sartans) et l’aspirine.
Sur le plan glycémique, on visera une HbA1c à
7 % si le patient n’est pas trop fragile tout en
évitant les schémas exposant au risque d’hypoglycémies iatrogènes graves, les glitazones si le
risque d’insuffisance cardiaque est présent (dès
le stade I de la NYHA).
L’insulinothérapie peut s’avérer la solution la plus
sécurisante chez des sujets très âgés, mais elle
doit être conduite avec un minimum de maîtrise
et d’expertise.
2. En prévention primaire, les objectifs sont les
mêmes en ce qui concerne les lipides (LDL à
1 g/l pour beaucoup, à 1,3 en cas de très faible
risque) et la tension artérielle (130/80 mmHg).
Ici, lorsque le sujet est pris en charge d’emblée
ou très tôt, on vise une HbA1c entre 6,5 et 7 %,
en reconsidérant ou en renforçant la thérapeutique hypoglycémiante au maximum tous les 6
mois, donc sur la base de mesures de l’HbA1c
trimestrielles.
On fera en sorte d’utiliser des médications et
des associations aussi neutres que possible sur
le plan pondéral, avec un risque hypoglycémique
faible ou nul.
À ce titre, les nouveaux hypoglycémiants (oraux
ou non) gliptines et les analogues du GLP1 sont
très prometteurs.
La première ligne de traitement demeure la
metformine, une bithérapie associant au choix
sulfamides hypoglycémiants, gliptines et glitazones ; un passage précoce sous insuline peut
être envisagé selon le phénotype du patient (âge,
degré d’hyperglycémie, fragilité, contre-indications de certaines classes, dépendance).
Mais n’oublions pas que l’observance de la diététique surtout et l’activité physique sont essentielles. En leur absence, toutes les stratégies sont
inefficaces et le renforcement (associations de
plusieurs médicaments ou insuline) est voué à
l’échec et totalement illogique.
3. La rétinopathie comme la néphropathie diabétiques requièrent un contrôle optimisé de la
glycémie. Le contrôle tensionnel en renforce les
effets. Mais une bonne tension artérielle en regard
d’une HbA1c supérieure à 8 ou 9 % ne protège
en rien de ces complications.
4. La neuropathie est totalement dépendante
de la glycémie. Sa prévalence, sa morbidité, ses
effets sur la qualité de vie et même la mortalité
sont considérables. Son évolution échappe pour
l’essentiel à tout traitement spécifique du RCV
(lipides, TA).
La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire • n° 423 - mars 2009 | 23 DOSSIER THÉMATIQUE
Contrôle glycémique
UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE.
Qu’en retenir et pour quelle pratique ?
Un espoir et la confirmation du bon sens médical
5. Le RCV est conditionné par l’inflammation, c’est
pourquoi la prise en charge des parodontopathies
chez le diabétique est importante.
6. Surveiller le poids, d’éventuelles hypoglycémies
et la présence d’apnées du sommeil est essentiel
chez tous. Enseigner l’autosurveillance glycémique
si un risque hypoglycémique existe, et ce dès le
passage à l’insuline, fait partie intégrante du traitement et constitue l’un des nombreux aspects
de l’éducation du patient. Il ne suffit pas de prescrire des statines ou des antihypertenseurs et un
minimum d’hypoglycémiants pour assurer un bon
résultat à moyen ou à long terme.
7. Il est important de prendre l’avis de spécialistes
du diabète en cas de doute, donc plus souvent
que ce n’est fait aujourd’hui en France (85 à 90 %
des DT2 ne voient pas de spécialistes du diabète).
Puisque tous consultent le cardiologue, que ces
derniers fassent en sortent de les orienter à temps
vers notre spécialité. Il sera plus aisé de fixer les
objectifs glycémiques pour chaque patient dans
le cadre d’un partenariat entre médecin traitant,
cardiologue et diabétologue.
Conclusion
Attention, colporter ces travaux sans les connaître
vraiment expose au risque de voir soignants et
patients se démotiver et de faire perdre en quelques années les bénéfices immenses, les acquis des
efforts faits pour réduire toutes les complications
liées à cette forme de diabète. Considérer le RCV
comme “l’alpha et l’oméga” de la prévention chez
ces patients permettra peut-être d’allonger un
peu leur espérance de vie (statines, antihypertenseurs), mais leur morbidité et leur souffrance
s’accroîtreront, car la glycémie est le “déterminant
essentiel ou unique” des principales complications
du diabète. On en reviendra aux années noires
que nous avons connues il y a 20 ans et plus !
La responsabilité est grande pour les praticiens
cardiologues ou omnipraticiens de véhiculer ou
faire leur un message erroné, sans avoir pris
connaissance de la réalité de ces données. Les
recommandations françaises, traiter tôt et fort
l’hyperglycémie, restent vraies. Elles n’ont jamais
affirmé que cela devait s’appliquer à tout diabétique sans tenir compte du terrain. L’art médical
et le bon sens, une fois encore !
■
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