F o r u m Hyperlipidémies

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Hyperlipidémies
et pilule contraceptive
L. Foubert*
✎ Les effets des estrogènes sur les
paramètres lipidiques sont relativement clairs : on constate une élévation du HDL-cholestérol, une diminution du LDL-cholestérol, une augmentation des triglycérides et une
baisse modérée de la Lp(a).
✎ L’effet des progestatifs dépend
essentiellement de leur pouvoir
androgénique qui s’oppose aux
effets métaboliques ou vasculaires
directs des estrogènes.
✎ La contraception estroprogestative n’augmente pas le risque
d’athérosclérose
✎ La contraception hormonale
augmente le risque de thrombose,
mais l’utilisation de doses de plus
en plus faibles d’éthinyl-estradiol a
diminué ce risque. Le risque de
thrombose est augmenté par l’association d’autres facteurs en particulier l’hypertriglycéridémie et le
tabac. Les progestatifs ont des effets
moins bien connus, mais les dérivés
norstéroïdes pourraient favoriser les
accidents de thrombose.
✎ On peut conseiller le choix
d’une contraception locale par
stérilet en l’absence de contreindication.
✎ En l’absence de contraception
locale acceptable, la contraception
estroprogestative peut être prescrite
dans l’hypercholestérolémie modérée (jusqu’à 3 g/l) chez la femme
de moins de 35 ans, en l’absence
de facteur de risque de thrombose
associé (tabac). On choisira une
pilule minidosée et une diététique
adaptée sera associée.
✎ La contraception estroprogestative ne doit pas être prescrite en
cas d’hypertriglycéridémie supérieure à 2,00 g/l, mais il peut y
avoir discussion si l’anomalie est
corrigée, en l’absence de tabagisme associé.
✎ La contraception progestative
pure représente une alternative, en
cas de contre-indication à la contraception estroprogestative, en donnant la préférence aux progestatifs
non androgéniques normodosés.
✎ On doit informer les patientes
sur le risque majeur de l’association
tabagisme et contraception estroprogestative.
L
a contraception hormonale (CH), en
particulier la contraception estroprogestative (CEP) est le mode contraceptif le plus
courant en France. Les hyperlipidŽmies restent classiquement une contre-indication, de
relative ˆ absolue, ˆ la CEP (Vidal 1998).
Rappelons quÕune femme sur trois utilisant
une telle contraception fume, alors que le
tabac est reconnu comme un facteur de
risque majeur. MalgrŽ lÕimportance de son
utilisation, nous manquons dÕŽtudes fiables
pour Žvaluer le risque cardiovasculaire de la
CH, lÕessentiel des donnŽes provenant
dÕŽtudes ŽpidŽmiologiques descriptives Žtant
exposŽes ˆ de nombreux biais. Il nÕexiste pas
notamment de donnŽes consŽquentes concernant les femmes dyslipidŽmiques.
Deux consŽquences bien diffŽrentes des
traitements hormonaux doivent •tre distinguŽes en mati•re de risque vasculaire : un
risque ˆ long terme, dominŽ par lÕathŽrosclŽrose, et un risque ˆ court terme, dominŽ
par la thrombose. Cela peut nous conduire
ˆ revoir ou ˆ relativiser certaines contreindications de la CH en fonction du type de
dyslipidŽmie.
Effets de la contraception
hormonale sur les paramètres
lipidiques et sur l’hémostase
Effets des estrogènes
Leurs effets sont relativement clairs, ils
dŽpendent essentiellement de la voie dÕadministration et, dans une moindre mesure,
de leur type (Žthinyl-estradiol (EE), estradiol ou estrog•nes conjuguŽs Žquins) ainsi
que de la dose utilisŽe. On note essentiellement (1, 2) :
Ð une ŽlŽvation du HDL-cholestŽrol, surtout du HDL2, par diminution de lÕactivitŽ
de la lipase hŽpatique et augmentation de la
* Service d’endocrinologie-métabolisme du
Pr. Turpin, hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
75013 Paris.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998
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synth•se hŽpatique des apolipoprotŽines
A1 et A2 ;
Ð une diminution du LDL-cholestŽrol, par
augmentation du nombre des rŽcepteurs
aux LDL, mais Žgalement par une modification du profil de la taille et peut-•tre de
lÕoxydabilitŽ des particules LDL ;
Ð une augmentation des triglycŽrides par augmentation de synth•se des particules VLDL.
Ð enfin, une baisse modŽrŽe de la Lp(a).
Dans lÕensemble, ces variations lipidiques
conduisent ˆ un profil moins athŽrog•ne, et
il sÕy ajoute un effet favorable direct sur la
paroi artŽrielle.
Ë lÕinverse, les estrog•nes ˆ dose pharmacologique augmentent le risque de thrombose artŽrielle et veineuse (3, 4). Cette
action passe probablement par lÕaugmentation de certains facteurs de la coagulation
(VII, X, fibrinog•ne), et par une diminution dÕinhibiteurs physiologiques (antithrombine III, protŽine S, rŽsistance acquise ˆ la protŽine C). LÕeffet procoagulant est
en partie contrebalancŽ par une augmentation de lÕactivateur (tPA) et une diminution
de lÕinhibiteur de lÕactivateur (PAI-1) du
plasminog•ne. Ces modifications sont
doses-dŽpendantes, et lÕutilisation de doses
de plus en plus faibles (actuellement
30, voire 20 µg dÕEE dans la contraception) a diminuŽ le risque de thrombose.
Effets des progestatifs
La grande diversitŽ des progestatifs utilisŽs
rend complexe lÕanalyse de leurs effets sur
le mŽtabolisme lipidique (1). Leurs diffŽrences rŽsident essentiellement dans leur
pouvoir androgŽnique qui sÕoppose aux
effets mŽtaboliques ou vasculaires directs
des estrog•nes. La progestŽrone naturelle
et son dŽrivŽ proche, la dydrogestŽrone, ne
sont pas androgŽniques. Les progestatifs de
synth•se sont schŽmatiquement sŽparables
en progestatifs ˆ noyau prŽgnane, ayant des
effets androgŽniques nuls ou faibles (dŽrivŽs de la 17 OH progestŽrone, dŽrivŽs de la
17 mŽthylprogestŽrone, dŽrivŽs de la
19 norprogestŽrone), et en norstŽro•des
dŽrivŽs de la 19 nortestostŽrone ayant des
effet androgŽniques plus importants.
La CEP fait appel aux progestatifs norstŽro•des ayant un effet androgŽnique important bien quÕattŽnuŽ pour ceux de seconde
gŽnŽration (norgestrel et lŽvonorgestrel) et
de troisi•me gŽnŽration (dŽsogestrel, gestod•ne et norgestimate). Leurs effets sÕopposent aux effets des estrog•nes sur les
param•tres lipidiques en dehors de lÕabaissement de la Lp(a) qui est renforcŽ.
Les effets des progestatifs sur lÕhŽmostase
restent moins bien connus, mais les dŽrivŽs
norstŽro•des pourraient favoriser les accidents de thrombose. Plusieurs articles
rŽcents invitent notamment ˆ la prudence
en ce qui concerne lÕutilisation des progestatifs de troisi•me gŽnŽration (5, 6).
La contraception microprogestative, outre
sa mauvaise tolŽrance gynŽcologique, nÕest
pas intŽressante au plan mŽtabolique, car
elle fait appel aux progestatifs norstŽro•des.
LÕutilisation de faibles doses et lÕabsence
dÕeffets mŽtaboliques francs ont permis son
ÒAMMÓ en cas de contre-indication ˆ la
CEP. Cependant, les effets potentiellement
dŽlŽt•res (sous-fractions lipidiques, paroi,
hŽmostase), non contrebalancŽs par un
estrog•ne, doivent conduire ˆ rediscuter son
intŽr•t.
En revanche, la ÒCHÓ faisant appel aux
progestatifs ˆ noyau prŽgnane (bien que ne
disposant pas de lÕÒAMMÓ) semble tr•s
intŽressante, en raison dÕeffets androgŽniques nuls ou faibles et donc dÕune quasiabsence dÕeffets mŽtaboliques.
Accidents cardiovasculaires
et contraception hormonale
Accidents coronariens (7, 8)
LÕ augmentation du risque constatŽe dans les
Žtudes les plus anciennes nÕa pas toujours
ŽtŽ confirmŽe par les Žtudes les plus
rŽcentes avec lÕutilisation dÕEE ˆ la dose de
50 µg ou moins. Globalement, on peut
considŽrer quÕil existe un possible accroissement modŽrŽ du risque coronarien lors de
lÕutilisation dÕune CEP. LÕŽtude cas tŽmoin
rŽcente, conduite par lÕOMS en Europe,
montre que le risque dÕinfarctus du myocarde (IDM) est multipliŽ par 4,9, avec un
risque annuel attribuable qui reste tr•s faible
de trois cas par million de femmes traitŽes
avant 35 ans (3/100 000 apr•s 35 ans), et ce
en lÕabsence de tabagisme associŽ. Dans
cette m•me Žtude, le risque dÕaccident coronarien est surtout considŽrablement augmentŽ en prŽsence dÕautres facteurs de
risque associŽs (x 87 pour lÕassociation
CEP + tabac et x 68 pour CEP + HTA).
Actuellement, aucune donnŽe ne permet de
retenir une augmentation du risque en prŽsence dÕune dyslipidŽmie. Aucune donnŽe
consŽquente nÕest disponible non plus pour
Žvaluer le risque coronarien associŽ ˆ une
CH progestative pure.
Accidents vasculaires cérébraux
(AVC) (9, 10, 11)
Le risque dÕAVC a diminuŽ avec lÕabaissement des doses dÕEE. Les Žtudes les plus
rŽcentes nÕŽtablissent pas de corrŽlation
entre la contraception hormonale et les
AVC hŽmorragiques. Dans lÕŽtude OMS, le
risque annuel dÕAVC attribuable ˆ une CEP
comportant 50 µg ou plus dÕEE est de
8/100 000. Ce risque est plus faible chez
les femmes de moins de 35 ans et chez les
utilisatrices de CH plus faiblement dosŽe
en EE. Le risque est surtout augmentŽ en
cas dÕHTA associŽe. Aucune donnŽe ne
permet de retenir actuellement une augmentation du risque en cas de dyslipidŽmie, ou dÕŽvaluer le risque dÕAVC associŽ
ˆ une CH progestative pure.
Thromboses veineuses profondes (TVP) et embolie pulmonaire (EP) (5, 6, 12)
Les Žtudes ŽpidŽmiologiques sont concordantes et retrouvent une augmentation du
risque (x 2,7 ˆ 4,5) sous CEP. LÕestimation
du risque annuel attribuable de TVP est
compris dans une fourchette allant de 6 ˆ
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998
37 cas pour 100 000 femmes, et celui dÕEP
demeure tr•s faible (entre 5 et 15 cas par
million). Ce risque est renforcŽ par des
antŽcŽdents familiaux de TVP, par les anomalies hŽrŽditaires de lÕhŽmostase, mais
Žgalement, dans une moindre mesure, par
lÕobŽsitŽ. Un risque plus important avec les
progestatifs de troisi•me gŽnŽration ne
peut pas •tre exclu. Les effets de la contraception progestative pure avec les dŽrivŽs
norstŽro•des restent discutŽs.
On peut noter que lÕensemble des complications surviennent le plus souvent dans les
premiers mois de traitement. En revanche,
il nÕexiste pas dÕaugmentation du risque
pour une CEP antŽrieure arr•tŽe, et aucune
corrŽlation liŽe ˆ la durŽe du traitement nÕa
ŽtŽ Žtablie. Ces donnŽes traduisent bien un
mŽcanisme aigu et rŽversible.
Hyperlipidémies
et contraception hormonale
LÕensemble des effets mŽtaboliques et
lÕŽtude des complications cardiovasculaires survenues sous CEP permettent de
retenir le r™le prŽpondŽrant des phŽnom•nes de thrombose. En revanche, il
nÕexiste pas dÕarguments en faveur dÕun
dŽveloppement accŽlŽrŽ des lŽsions athŽromateuses.
Les effets des estrog•nes induisent plut™t
une diminution du risque dÕathŽrosclŽrose.
Ë lÕinverse, les progestatifs androgŽniques
contrebalancent les effets des estrog•nes et,
utilisŽs seuls dans des Žtudes animales, ils
pourraient favoriser le dŽveloppement de
lÕathŽrosclŽrose.
LÕEE, mais aussi potentiellement les
progestatifs norstŽro•des, favorisent les
accidents de thrombose. Le risque de
thrombose doit donc •tre correctement ŽvaluŽ, en tenant compte des autres facteurs
favorisants reconnus : les acides gras
saturŽs, les anomalies prŽexistantes de lÕhŽmostase, lÕhypertriglycŽridŽmie et le tabac.
Il nÕexiste pas actuellement de donnŽes
scientifiques fiables sur le risque vasculaire
de la CH chez les femmes dyslipidŽmiques.
En outre, il nÕy a aucun consensus. On peut
donc essayer dÕadopter une attitude pragmatique, au vu des donnŽes disponibles
(2, 3, 13, 14, 15) (figure 1).
Hypercholestérolémie
LÕhypercholestŽrolŽmie est un facteur de
risque dÕathŽrosclŽrose ˆ long terme, mais
pas de thrombose. Cette dyslipidŽmie nÕest
donc pas une contre-indication formelle ˆ
une CEP, et lÕinterdiction semble disproportionnŽe au regard du risque cardiovasculaire.
Dans le cas o• il sÕav•re impossible dÕutiliser des mŽthodes locales, et en lÕabsence
de risque de thrombose (antŽcŽdents familiaux, tabagisme en cours, ŽlŽvation des triglycŽrides), il nous semble possible de
prescrire ce type de contraception pour des
hypercholestŽrolŽmies modŽrŽes (cholestŽrol total < 3 g/l) chez les femmes de moins
de 35 ans (les plaques dÕathŽrome augmentant avec lÕ‰ge et favorisant les accidents
de thrombose artŽrielle). Il para”t logique
de choisir une pilule minidosŽe en EE
(20 ˆ 35 µg). LÕintŽr•t du choix dÕune CEP
contenant un progestatif de troisi•me gŽnŽration nÕest pas dŽmontrŽ. On associera
CT < 3 g/l
et TG < 2 g/l
Pas d’autre facteur
de risque et âge
< 35 ans
Autorisation
de la contraception estroprogestative
bien sžr un rŽgime pauvre en graisses saturŽes et en cholestŽrol, et enrichi en graisses
mono- et polyinsaturŽes. Un traitement
mŽdicamenteux ne se discute pas en premi•re intention.
Les param•tres lipidiques seront contr™lŽs
apr•s 2 ˆ 3 mois ; ceux-ci ne sont gŽnŽralement pas modifiŽs, mais la sensibilitŽ individuelle est tr•s variable, en particulier chez
les femmes dyslipidŽmiques. LÕindication
sera rediscutŽe si le cholestŽrol ou les triglycŽrides augmentent de fa•on importante.
Dans les autres cas, sÕil nÕy a pas dÕalternative ˆ une CH, on pourra proposer une
contraception progestative pure par dŽrivŽs
non androgŽniques de prŽfŽrence.
Hypertriglycéridémie isolée ou
associée
Dans cette situation, le risque thrombotique ˆ court terme domine (sans oublier le
risque de pancrŽatite des hypertriglycŽridŽmies sŽv•res). Il nÕy a pas de donnŽes sur
lÕexistence dÕun Žventuel taux seuil des
triglycŽrides associŽ aux anomalies de
lÕhŽmostase (augmentations significatives
du facteur VII et de PAI-1). Il nÕest pas
possible scientifiquement de donner une
valeur seuil des triglycŽrides ˆ ne pas
CT > 3 g/l
ouTG > 2 g/l
malgré le régime
Autre facteur de risque (tabac++)
ou âge > 35 ans
Contre-indication à la CEP
Choix d’une contraception
progestative pure non androgénique
Figure 1. Choix dÕune contraception hormonale chez une femme dyslipidŽmique.
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998
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dŽpasser et, pour cette raison, le chiffre de
normalitŽ de 2 g/l donnŽ par les consensus
doit •tre adoptŽ. En pratique, lÕutilisation
dÕune CEP est donc contre-indiquŽe chez la
femme ayant plus de 2 g/l de triglycŽrides
malgrŽ le rŽgime. On sera particuli•rement
inflexible si un tabagisme est associŽ.
SÕil nÕy a pas dÕalternative ˆ une CH, on
pourra proposer une contraception progestative pure par dŽrivŽs non androgŽniques
de prŽfŽrence.
HypoHDLémie isolée
Cette anomalie nÕest pas une contre-indication ˆ la CEP. Elle peut m•me avoir un
effet bŽnŽfique sur le HDLC.
La prescription de la pilule à une
femme dyslipidémique chez qui
l’anomalie est corrigée par un
traitement hypolipémiant
LÕutilisation de la CEP dans ces cas doit •tre
soigneusement ŽvaluŽe et rŽservŽe aux
patientes bien corrigŽes, chez qui lÕaugmentation des lipides sous pilule est modŽrŽe et
pour lesquelles la CEP nÕa pas dÕalternative
acceptable.
La prudence sera encore plus grande dans
les hypertriglycŽridŽmies, car une correction optimale permanente est souvent
incertaine, et les altŽrations induites de
lÕhŽmostase sont rapides.
Variations des paramètres lipidiques sous CEP chez une
femme préalablement normolipidémique
Une ŽlŽvation significative du cholestŽrol
nÕest pas frŽquente, et se produit le plus
souvent aux dŽpens du HDL-cholestŽrol.
Elle impose donc rarement lÕarr•t de la CEP
en lÕabsence dÕautres facteurs de risque.
Une hypercholestŽrolŽmie importante
(> 3g/l) et clairement secondaire ˆ la CEP
doit entra”ner sa suspension, de prŽfŽrence
ˆ son association avec un hypolipŽmiant.
Une ŽlŽvation des triglycŽrides sous CEP
est frŽquente, mais le plus souvent modŽrŽe, ce qui nÕimpose pas lÕarr•t de la CEP.
Si lÕŽlŽvation est plus importante lÕattitude
adoptŽe sera celle dŽcrite pour lÕhypertriglycŽridŽmie isolŽe ou associŽe.
Conclusion
La CEP peut •tre prescrite dans lÕhypercholestŽrolŽmie modŽrŽe (jusquÕˆ 3 g/l), en
lÕabsence de facteur de risque de thrombose associŽ (tabac), et avec une diŽtŽtique
adaptŽe. La CEP ne doit pas •tre prescrite
en cas dÕhypertriglycŽridŽmie supŽrieure ˆ
2 g/l, mais il peut y avoir discussion si
lÕanomalie est corrigŽe et en lÕabsence de
tabagisme associŽ. En cas de contre-indication ˆ la CEP, une contraception progestative pourra •tre proposŽe en donnant la prŽfŽrence aux progestatifs non androgŽniques. Un registre des accidents cardiovasculaires sous CH serait tr•s utile pour
progresser dans ce domaine difficile, de
m•me quÕil serait tr•s utile de conduire des
Žtudes de taille suffisante pour •tre mieux ˆ
m•me de conna”tre prŽcisŽment les effets
des contraceptions faiblement dosŽes et des
diffŽrents progestatifs utilisŽs.
■
Références
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Nota : Les références importantes sont
marquées d’un astérisque et les références
indispensables de deux astérisques.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998