Actualités ualités Effet adipogénique de l’adénovirus 36

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Effet adipogénique
de l’adénovirus 36
L’obésité est connue pour être sous
l’influence de facteurs génétiques,
endocriniens, comportementaux et
culturels. Il a été proposé que l’obésité pourrait également avoir une
composante infectieuse. À ce jour,
sept agents infectieux ont été identifiés comme étant capables de favoriser
le développement du tissu adipeux
dans différents modèles animaux.
L’hypothèse de l’implication d’agents
infectieux dans l’obésité humaine
est étayée par une étude épidémiologique révélant que la séropositivité à
l’adénovirus humain de type 36 (Ad36) est plus fréquente chez les sujets
obèses (30 %) que chez les individus
de masse corporelle normale (11 %).
Des expériences réalisées chez des
rongeurs ont montré que l’Ad-36
augmente l’accumulation de lipides
dans les adipocytes, entraînant ainsi
une hypolipidémie. Il a été observé
que ce virus exerce in vitro un effet
stimulateur direct sur les préadipocytes humains normaux ou de la
lignée 3T3-L1, ce qui se traduit par
une stimulation de la différenciation
adipocytaire, une augmentation du
contenu cellulaire en lipides et une
élévation de l’activité d’une enzyme
du métabolisme, la glycérol-3-phosphate déshydrogénase, sans provoquer
la lyse des cellules. Deux équipes
universitaires américaines ont récemment étudié le mécanisme d’action
de différents adénovirus humains sur
la différenciation et l’activité métabolique des adipocytes. Rathod et al.
(1) ont montré que les effets prodifférenciateur et métabolique de l’Ad36 sur les préadipocytes humains
requièrent l’expression transitoire de
l’ARN viral sans impliquer la réplication de l’ADN du virus. Les auteurs
démontrent que l’effet adipogénique
de l’Ad-36 est bloqué par le cidofovir,
un antiviral. Ce travail révèle que les
effets de l’Ad-36 sur la différenciation et le métabolisme des adipocytes
mettent en jeu l’expression spécifique
du génome de ce virus, puisqu’ils ne
sont pas observés après inoculation de
l’adénovirus de type 2. Vangipuram et
al. (2) ont observé que, contrairement
à l’Ad-2 qui est sans effet, les adénovirus humains de types 9, 36 et 37
réduisent de moitié à la fois l’expression du gène codant la leptine et la
sécrétion de leptine par les cellules de
la lignée humaine 3T3-L1 ou par des
adipocytes de rat en culture primaire.
L’effet inhibiteur de l’Ad-36 sur la
sécrétion de leptine a été retrouvé in
vivo chez le rat. Une diminution de la
production de leptine pourrait, d’une
part réduire les dépenses énergétiques,
et d’autre part empêcher l’activation
des neurones anorexigènes hypothalamiques entraînant une hyperphagie.
Les auteurs de cette étude publiée
dans la revue International Journal of
Obesity ont également évalué l’effet
de l’Ad-36 sur l’activité métabolique des cellules 3T3-L1. Ils rapportent que ce virus facilite l’entrée de
glucose dans les cellules et sa dégradation en lactate. L’augmentation du
métabolisme anaérobie du glucose
pourrait contribuer à la baisse de la
production de leptine. La diminution
de la sécrétion de cette adipocytokine
pourrait réduire la lipolyse, favorisant ainsi l’accumulation de lipides
dans les cellules adipeuses. De plus,
les chercheurs montrent que l’Ad36 augmente l’expression des gènes
codant deux enzymes clés de la lipogenèse, l’acide gras synthase et l’acétylcoenzyme A carboxylase, ce qui
suggère que l’adénovirus stimule la
néolipogenèse. L’ensemble des résultats révèle que l’adénovirus humain 36
affecte in vitro la différenciation des
adipocytes, la production de leptine
ainsi que le métabolisme glucidique
et lipidique. Reste au demeurant à
démontrer si, chez l’homme, l’infection par ce virus a également une
incidence sur l’adipogenèse et le
développement de l’obésité.
E. Louiset, Inserm U413, Université de Rouen.
1. Rathod M et al. Int J Obes 2007;31:78-86.
2. Vangipuram SD et al. Int J Obes 2007;31:87-96.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
Un micro-ARN
prométastatique
Pour devenir métastatique, une cellule
tumorale doit engager un certain
nombre de processus conduisant à l’invasion locale, la dissémination par la
circulation et la colonisation d’un autre
organe. Quels mécanismes moléculaires
sous-tendent ces différents processus ?
Des chercheurs américains suggèrent
que les micro-ARN (miARN) coordonnent des programmes d’expression
génique impliqués dans l’invasion
métastatique du cancer du sein.
Les miARN constituent une classe de
petits ARN non codants formés d’environ 20 nucléotides. Ils contrôlent
le contenu cellulaire en ARNm en
induisant leur dégradation. Ils peuvent
également inhiber leur traduction, en
bloquant l’initiation et/ou l’élongation. Découverts à l’origine chez le ver
nématode Caenorhabditis elegans
(1), les miARN comptent aujourd’hui
400 représentants. Le génome humain
serait susceptible d’en contenir environ
un millier, régulant négativement 30 %
de l’expression des gènes transcrits.
Il est maintenant bien établi que les
miARN contrôlent des fonctions cellulaires essentielles, comme la différenciation, la prolifération et l’apoptose.
Des études récentes ont révélé que l’expression anormale des miARN représente une caractéristique commune des
cellules cancéreuses, les miARN fonctionnant comme des gènes suppresseurs
de tumeur ou des oncogènes. Ainsi, les
miARN sont fréquemment localisés
dans des régions génomiques qui sont
amplifiées, délétées ou réarrangées dans
les cancers. En particulier, une étude a
précédemment montré un dérèglement
de l’expression de certains miARN dans
le cancer du sein (2). Différentes signatures d’expression de miARN étaient
mises en évidence dans des tumeurs
classées selon différents critères, tels
que la présence des récepteurs des estrogènes et de la progestérone, l’invasion
tissulaire et l’index de prolifération. Des
chercheurs du Massachusetts Institute
of Technology, à Cambridge, en collaboration avec des pathologistes de New
ActualitésA
lation de l’embryogenèse et la formation
des métastases. De fait, l’expression
ectopique de Twist dans des cellules
mammaires tumorales entraîne une
augmentation des transcrits miR-10b.
Une régulation directe du gène miR-10
par Twist est étayée par une approche
d’immunoprécipitation chromatinienne
montrant que Twist se lie directement
au promoteur du gène codant miR-10b.
Pour comprendre comment miR10b est capable à lui seul d’induire la
formation de métastases, Ma et al. ont
mené une recherche bio-informatique
des cibles potentielles de ce microARN. L’une d’elles, le gène HoxD10,
retient tout particulièrement l’attention
des investigateurs, pour deux raisons :
sa capacité à inhiber les processus de
migration et d’invasion cellulaire, et le
fait que son expression soit inversement
corrélée à la malignité de la tumeur. Il
est également intéressant de souligner
que le gène miR-10b est localisé au
sein du complexe de gènes HoxD chez
les mammifères. Ma et al. montrent
que l’ARNm codant HoxD10 contient,
dans sa partie non codante, une région
complémentaire de miR-10b. Ce dernier
agit, non pas en dégradant l’ARNm
codant HoxD10, mais en inhibant sa
traduction, affectant ainsi l’expression
des gènes cibles de ce facteur de transcription. Parmi les cibles bien connues
de HoxD10 figurent le gène RHOC,
un gène prométastatique bien caractérisé codant une petite protéine G de la
superfamille Ras, dont l’expression est
fortement induite par miR-10b.
Ainsi, pour résumer les résultats de Ma
et al., un facteur de transcription, Twist,
stimule l’expression de miR-10b, qui
réduit l’expression d’un autre facteur
de transcription, HoxD10. Cela conduit
à une augmentation d’expression du
gène RHOC qui stimule la migration et
l’invasion cellulaire (figure).
Quelle est l’importance de cette découverte sur les plans clinique et thérapeutique ? Les chercheurs ont mesuré
des niveaux élevés de miR-10b dans
9 tumeurs du sein métastatiques sur
18. Inversement, le niveau de ce microARN est plus faible dans les tumeurs
non métastatiques, lorsqu’elles sont
comparées au tissu sain. Nul doute que
cette observation stimulera la recherche
clinique dans ce domaine, visant en
particulier à bloquer de façon durable
l’expression des miARN.
ctualités
York (3), montrent aujourd’hui pour la
première fois qu’un miARN particulier,
le miR-10b, surexprimé dans le tissu
tumoral mammaire métastatique, est
directement impliqué dans les processus
de migration, d’invasion cellulaire et
dans la formation de métastases.
Les travaux de Ma et al. publiés dans la
revue Nature révèlent une surexpression
de miR-10b dans les cancers du sein
métastatiques comparés aux cancers
non métastatiques. L’implication d’un
miARN dans la formation de métastases n’était pas connue jusqu’alors.
Il s’agit donc d’un concept totalement
nouveau que ces chercheurs s’attachent à démontrer étape par étape. Ils
montrent en premier lieu que miR-10b
est un facteur prométastatique puissant,
capable, lorsqu’il est exprimé de façon
ectopique, de conférer in vivo aux
cellules mammaires tumorales naturellement non métastatiques le pouvoir de
générer des métastases. Comment agit
miR-10b ? Un lien est imaginé avec le
gène Twist codant un facteur de transcription impliqué à la fois dans la régu-
I. Lihrmann, Inserm U413, université de Rouen.
1. Lee et al. Cell 1993;75:843-54.
2. Iorio MV et al. Cancer Res 2005;65:7065-70.
3. Ma L et al. Nature 2007;449:682-8.
Que se passe-t-il
après l’étude WOSCOP ?
Figure. Rôle de miR-10b dans la formation de métastases. Un facteur de transcription, Twist,
stimule l’expression du micro-ARN miR-10b situé au sein du complexe de gènes HoxD. La partie
active de miR-10b (en rouge) est complémentaire de la région 3’ non traduite de l’ARNm codant
HoxD10, un autre facteur de transcription. La traduction de HoxD10 est alors bloquée, la quantité
de protéine Hox10 diminuée, entraînant une augmentation de l’expression du gène RHOC codant
une petite protéine G de la superfamille ras. L’ensemble de ce processus stimule la migration et
l’invasion cellulaire et la formation de métastases.
Les résultats de l’étude WOSCOP (west
of scotland coronary prevention study)
nous avaient convaincu du bénéfice
de la pravastatine chez des hommes
atteints d’hypercholestérolémie sans
antécédent d’infarctus du myocarde.
Il s’agissait d’un essai clinique randomisé en double aveugle “pravastatine
40 mg/j versus placebo” avec une durée
de traitement de 5 ans. La moyenne
d’âge de ces hommes était de 55 ans.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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La pression artérielle moyenne était
de 135/85 mmHg. Le taux de cholestérol moyen était de 192 mg/dl. Le
pourcentage de fumeurs était de 44 %.
Le critère d’évaluation choisi dans
cette étude était un critère composite
comprenant la survenue des décès par
pathologie coronarienne et des infarctus
du myocarde. Cette étude nous avait
montré que ce critère composite était
significativement réduit dans le groupe
sous pravastatine versus placebo (7,9 %
versus 5,5 % ; p < 0,001). Des données
ont pu être obtenues au cours des dix
années suivant la fin de cet essai et
viennent d’être publiées. L’ensemble
des décès, des hospitalisations et
décès par pathologie cardiovasculaire
et accidents vasculaires cérébraux,
des cancers et décès par cancer a été
répertorié grâce à une base de données
nationale. Cette étude nous rapporte des
éléments permettant d’évaluer l’impact
de cette stratégie thérapeutique sur le
long terme.
Cinq ans après la fin de l’étude, 38,7 %
des patients initialement dans le groupe
traité sont toujours sous statine, et
35,2 % des patients initialement dans
le groupe placebo ont un traitement par
statine.
Dix ans après la fin de cet essai, le
risque de décès par maladie coronarienne ou d’infarctus du myocarde non
fatal est significativement plus faible
dans le groupe pravastatine que dans le
groupe placebo (8,6 % versus 10,3 % ;
p = 0,02). Si l’on considère la période
de suivi total, ce résultat est confirmé
dans le groupe traité versus placebo
(11,8 % versus 15,5 % ; p < 0,001).
Les résultats vont dans le même sens
si l’on considère le critère composite
comprenant les décès par pathologie
coronarienne et les hospitalisations
pour événements coronariens pendant
les deux périodes.
Le taux de décès toutes causes confondues était réduit tout comme le taux
de décès par pathologies cardiovasculaires (p = 0,03 et p = 0,01 respectivement). Par ailleurs, il n’a pas été mis en
évidence dans cette étude d’augmentation de décès pour causes non cardiovasculaires, ni d’augmentation de décès
par cancers, ni d’augmentation de l’incidence des cancers.
Cette étude nous montre donc qu’un
traitement pendant 5 ans par la pravastatine permet de réduire significativement les événements coronariens
chez des hommes avec hypercholestérolémie sans antécédent d’infarctus
du myocarde pendant les dix ans qui
suivent. Le bénéfice de la pravastatine
se poursuivrait avec le temps. Pour
expliquer ces résultats, les auteurs avancent l’hypothèse d’une stabilisation de
la plaque d’athérome existante et d’une
progression beaucoup plus lente de la
maladie coronarienne. Il a été démontré
dans une étude récente qu’une diminution importante du cholestérol pendant
une durée de 2 ans pouvait conduire à
une réduction de l’athérosclérose. Les
auteurs concluent qu’un traitement
moins agressif mais administré sur une
durée plus longue aurait les mêmes
effets bénéfiques et pourrait même
entraîner la régression de la plaque
d’athérome chez certains patients.
Nous ne pouvons pas affirmer avec
certitude que les résultats obtenus après
cette période de suivi de dix ans peuvent
être également obtenus chez les patients
présentant une maladie coronarienne et
traités par pravastatine. Il est vraisemblable que, avec le temps, le bénéfice de
la pravastatine soit dépendant de l’existence ou non de la pathologie coronarienne et de sa sévérité au moment de la
mise en route du traitement.
Nous n’avons à ce jour aucun doute
sur le fait que la réduction du LDLcholestérol puisse jouer un rôle dans la
prévention et dans la prise en charge des
pathologies coronariennes. Néanmoins,
de nombreuses questions sont à ce jour
non résolues : à quel moment instaurer
le traitement en prévention primaire et
existe-t-il un seuil de LDL-cholestérol
en dessous duquel il n’y aura pas de
pathologie coronarienne ?
A. Vambergue, service d’endocrinologie
diabétologie, CHRU Lille.
✓ Ford I et al. N Engl J Med 2007;357:1477-86.
✓ Domanski MJ. N Engl J Med 2007;357:1543-45.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
Expression de récepteurs
illégitimes dans les adénomes
de Conn
L’hyperaldostéronisme, qui se caractérise par une hypertension, une hypokaliémie et une augmentation du taux
circulant d’aldostérone associée à
un effondrement de l’activité rénine,
provoque à long terme des lésions
rénales et cardiaques. La prévalence
de ce syndrome n’est pas réellement
connue. Certains auteurs estiment qu’il
est présent chez 10 % des sujets hypertendus. La moitié des cas d’hyperaldostéronisme est due à un adénome
surrénalien, appelé également adénome
de Conn, surexprimant l’aldosynthase
et sécrétant de façon excessive de l’aldostérone malgré l’absence de rénine
et l’hypokaliémie. Les mécanismes
responsables de l’augmentation de
la sécrétion d’aldostérone demeurent
inconnus. Sur la base de travaux antérieurs démontrant le rôle de récepteurs
illégitimes dans l’hypersécrétion de
cortisol chez les patients présentant
un syndrome de Cushing indépendant
de l’ACTH, l’équipe de W.E. Rainey
a recherché l’expression anormale de
récepteurs couplés aux protéines G dans
des adénomes de Conn. Dans ce but,
l’expression de 544 récepteurs couplés
aux protéines G a été évaluée en utilisant
des puces à ADN (puces Affimetrix)
dans des adénomes de Conn et du tissu
surrénalien prélevé au cours d’autopsies ou de néphrectomies élargies pour
cancer rénal. Sur les 223 transcrits
détectés dans les échantillons tissulaires,
la grande majorité (95 %) présente le
même profil d’expression dans les tissus
sains et les tissus pathologiques. En
revanche, les ARNm codant les récepteurs de la sérotonine de types 4 et 7 (5HT4 et 5-HT7), de l’ACTH (MC2R), de
la LH, du GnRH, du glutamate de type 3
(GRM3) et le récepteur orphelin GPR37
(apparenté au récepteur de l’endothéline) sont plus nombreux dans certains
adénomes de Conn (1). Les auteurs ont
confirmé la surexpression de ces gènes
par une approche de PCR quantitative.
Les données de Ye et al. sont en accord
avec l’augmentation de la sensibilité à
ActualitésA
ment dans la tumeur (sérotonine) [2].
Nombre de ces récepteurs sont connus
par ailleurs pour stimuler la stéroïdogenèse (MC2R, LH-R, 5-HT4, 5-HT7)
ou l’activité mitotique (MC2R, GRM3,
GPR37) d’autres types cellulaires. Les
travaux de Ye et al. suggèrent que l’activation de récepteurs illicites exprimés
dans les adénomes de Conn pourrait
Nouvelles de l’industrie
10e Conférence européenne
de nutrition
L’Union française pour la nutrition et
l’alimentation a organisé la 10e Conférence européenne de nutrition, à Paris, en
juillet 2007.
Lors de la séance inaugurale, R. Uauy
(Chili) a fait le point sur les différentes formes de malnutrition : insuffisance pondérale,
perte pondérale aiguë, arrêt de croissance,
surpoids, insuffisance en micronutriments.
Chez les populations migrantes, le taux
de mortalité de la première génération est
inférieur à celui de la population hôte. Ce
paradoxe méditerranéen semble être en
rapport avec une baisse rapide de l’incidence des pathologies infectieuses et, en
contre-partie, il faut des décennies pour
que les modifications du style de vie et de
l’alimentation aient des conséquences sur
la mortalité cardiovasculaire.
Une séance plénière a été consacrée au
thème portant sur la nutrition et l’épigénétique ou le caractère génétique acquis
sous l’influence de l’environnement, en
particulier la manière de s’alimenter.
Un symposium a abordé le rôle des gènes
dans la variabilité interindividuelle de la
réponse à l’alimentation.
Un autre symposium a évoqué les connaissances sur l’influence des nutriments sur le
développement du tissu adipeux.
Grâce à des études expérimentales, humaines, animales et in vitro, les mécanismes
physiopathologiques qui lient nutrition,
obésité et diabète commencent à être mieux
connus. En Grande-Bretagne, le nouveau
programme Tackling obesity: future choices va permettre la mise en place d’une
stratégie globale de lutte contre l’obésité et
le diabète à l’échelle de la population.
Une session plénière portant sur l’influence de la nutrition infantile sur la
santé à long terme a été l’occasion de
présenter le programme européen Early
Nutrition Programming Project dont l’objectif est d’étudier l’impact possible des
modifications de la nutrition infantile sur
la santé des adultes.
Au cours de ce congrès d’autres thèmes ont
été abordés : microbiomique intestinale, vers
la mise au point de molécules bioactives et
fonctionnelles ; appétit et alimentation, des
liens complexes encore mal élucidés ; technologies innovantes au service de l’amélioration des qualités nutritionnelles ; régime
méditerranéen, des études scientifiques
rigoureuses prouvent son efficacité ; polluants et pesticides, nos assiettes contiennent-elles des toxiques pour la santé ?
MP
Actos® (pioglitazone)
protégerait les diabétiques
de type 2 du risque d’infarctus
du myocarde
De nouveaux travaux, dont deux études
présentées à la 43e réunion annuelle de
l’Association européenne pour l’étude du
diabète (EASD), ont confirmé l’innocuité
cardiovasculaire de Actos® (pioglitazone)
ainsi que ses bénéfices en termes d’amélioration de la glycémie et des taux de lipides
sanguins chez les diabétiques de type 2.
Ces résultats, dont certains sont issus de
la pratique clinique, vont dans le sens des
données collectées antérieurement sur la
pioglitazone et montrent que Actos® exerce
des effets différents de ceux de la rosiglitazone, une autre glitazone, en raison de
différences de structure moléculaire.
être responsable de l’augmentation de la
production d’aldostérone et de la prolifération des cellules de type glomérulé
dans le cortex surrénalien.
E. Louiset, Inserm U413, université de Rouen
1. Ye et al. J Endocrinol 2007;195:39-48.
2. Cartier et al. Eur J Endocrinol 2005;153:939-47.
ctualités
l’ACTH et à la 5-HT observée précédemment dans des adénomes par des
approches fonctionnelles. Globalement,
cette étude génomique publiée dans la
revue Journal of Endocrinology indique
que les cellules tumorales acquièrent de
façon sporadique une sensibilité à de
nombreux facteurs circulants (ACTH,
LH, GnRH) ou produits anormale-
Communiqués publicitaires des conférences
de presse, symposiums, manifestations,
organisés par l’industrie pharmaceutique
La nouvelle étude (1) présentée à l’EASD
a montré une réduction significative du
risque d’accident vasculaire cérébral
(AVC) ou d’infarctus du myocarde (IDM)
avec la pioglitazone par rapport à des
traitements ne faisant pas appel à une
glitazone. Cette analyse rétrospective de
dossiers médicaux de patients diabétiques a révélé que, chez les patients traités
par pioglitazone, le risque relatif ajusté
d’AVC était inférieur de 20 % et le risque
d’IDM inférieur de 38 %.
Par ailleurs, l’étude GLAI (2) a révélé
qu’un traitement initial à une dose de
départ de 30 mg de pioglitazone améliorait davantage, et ce de façon significative,
la glycémie (HbA1c) et les taux de lipides
(diminution des taux de triglycérides, de
cholestérol non HDL, amélioration du
cholestérol HDL) qu’une dose de départ
de 4 mg de rosiglitazone. Ces données
suggèrent des effets cardioprotecteurs de
la pioglitazone.
Enfin, une vaste étude de cohorte rétrospective publiée récemment (Journal of
Pharmacoepidemiology and Drug Safety)
associe à la pioglitazone une réduction de
22 % du risque relatif d’hospitalisation
pour infarctus du myocarde chez les diabétiques de type 2 comparativement à la
rosiglitazone.
A. Lavergne
références bibliographiques
1. Xu Y et al. Risk of stroke and myocardial infarction are reduced in patients with type 2 diabetes
treated with pioglitazone: results of a retrospective,
claims-based study. PS130, abstr. 1257, presented at
EASD on 18 september 2007.
2. McCall T et al. Effects of 30 mg of pioglitazone vs
4 mg of rosiglitazone on hyperglycemia and dyslipidemia: results from a head-to-head trial. PS80, abstr.
0865, presented at EASD on 19 september 2007.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
263
Nouveaux concepts
Nouveaux concepts
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La thyroïde à deux temps…
The two-timing thyroïd…
Isabelle Lihrmann*
L’
hormone thyroïdienne, la triiodothyronine ou
T3, régule le métabolisme et la consommation
d’oxygène dans divers organes. Elle agit à long
terme en modulant la transcription de nombreux gènes.
Des recherches menées par une équipe de San Francisco
(1, 2) dévoilent d’autres mécanismes moléculaires qui
sous-tendent l’action rapide de la T3. Ces chercheurs
démontrent que des métabolites décarboxylés de cette
hormone thyroïdienne agissent par l’intermédiaire de
récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés
aux protéines G (RCPG), des commutateurs cellulaires
chargés de transmettre instantanément les signaux extracellulaires à l’intérieur de la cellule.
La thyroxine (T4), qui contient quatre atomes d’iode, est
l’hormone thyroïdienne principale sécrétée par la glande
thyroïde. La glande possède également la faculté de
produire la 3,3’,5-triiodothyronine (T3), qui est la forme
active de l’hormone, bien que la source principale de T3
résulte de la conversion de la T4 stockée principalement
dans le foie ou, parfois, dans les tissus cibles (figure 1).
La T3 stimule l’activité métabolique en augmentant le
rythme cardiaque, la force de contraction du cœur, le flux
sanguin dans les tissus périphériques, la production de
glucose, la synthèse de cholestérol, la lipolyse, la thermogenèse et la consommation d’oxygène. Ces différentes
actions sont exacerbées, en particulier l’augmentation du
débit cardiaque, qui peut être dramatique, en cas d’hyperthyroïdie. Elles sont au contraire atténuées (ralentissement du rythme cardiaque, asthénie, intolérance au froid,
dépression) en situation d’hypothyroïdie. Les hormones
thyroïdiennes sont également cruciales pour le développement du système nerveux central. En effet, l’hypothyroïdie congénitale causée par un déficit en iode est l’une
des causes fréquentes de retard mental que l’on peut
prévenir aisément par un traitement de substitution à base
d’hormones thyroïdiennes, habituellement administré à
vie. Bien que ces pathologies soient connues depuis deux
cents ans, les mécanismes moléculaires qui relaient les
effets des hormones thyroïdiennes ne sont que partiellement connus.
Figure 1. Structures comparées de la T4, la T3, la T1AM et de la tyramine. La T4, qui contient quatre atomes d’iode, est le précurseur de la
T3 à trois atomes d’iode, la forme active de l’hormone thyroïdienne.
La décarboxylation et la déiodation de la T3 et/ou de la T4 génèrent
des dérivés tyronamines de type T1AM, qui présentent des analogies
structurales avec la tyramine.
* Inserm U413, Laboratoire de neuroendocrinologie cellulaire et moléculaire,
université de Rouen, Mont Saint-Aignan.
Il est parfaitement établi que la T3 agit en se liant à des
récepteurs nucléaires (TRα, TRβ) pour réguler la transcription et exercer ses nombreux effets physiologiques (3-5)
[figure 2]. Le traitement de l’hypothyroïdie demande
Thyroxine (T4)
3,3’,5-triiodothyronine (T3)
3-iodothyronamine (T1AM)
Tyramine
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
Nouveaux conceptsN
TAM
T3/T4
Gβγ
Gαi Gβγ
TAARx
Gαi
Gαs
AC
ATP
T3
Gβγ Gαs
TAARy
AMPc
ouveaux concepts
R1, R2, R3, R4 = I ou H
PKA
Contraction des myocytes
Comodulateur
T3/TRα
T3/TRβ
Transcription
Gènes régulés positivement ou négativement
Figure 2. Des voies de signalisation distinctes pour les hormones thyroïdiennes et leurs métabolites. Le mécanisme d’action classique des hormones
thyroïdiennes passe par la liaison de la T3 à des récepteurs nucléaires (TRα et TRβ) et la régulation transcriptionnelle, positive ou négative, de plusieurs gènes par l’intermédiaire d’une interaction différentielle avec certains comodulateurs. La T3 agit à long terme, un délai imputable au temps
de latence de l’effet transcriptionnel. Les résultats obtenus par Scanlan et al. en 2004 (1) indiquent que des métabolites décarboxylés des hormones
thyroïdiennes (TAM) existent naturellement dans les tissus cibles de la T3 et activent à des concentrations nanomolaires les récepteurs des traces
amines (TA) : TAARx , TAARy . Ces récepteurs sont potentiellement couplés, positivement ou négativement, à l’adénylate cyclase par l’intermédiaire
de protéines G distinctes (Gαi , Gαs), qui entraînent des effets rapides, comme la contraction ou la relaxation des myocytes.
des semaines d’administration de T4 pour normaliser le
métabolisme, un délai imputable à la latence de l’effet
transcriptionnel. Cependant, des indices s’accumulent
qui prouvent l’existence de mécanismes d’action extranucléaires plus rapides. Une étude montre, par exemple, une
augmentation du débit cardiaque dans les deux heures
suivant l’administration de T3 chez des patients atteints
d’insuffisance cardiaque (6). Cette réponse rapide ne peut
en aucun cas résulter d’une modification du niveau d’expression dans le cœur des gènes régulés par la T3, qu’il
s’agisse d’une régulation positive (chaîne lourde alpha de
la myosine, Ca2+-ATPase du réticulum sarcoplasmique,
récepteur β-adrénergique) ou négative (chaîne lourde
bêta de la myosine, phospholamban, adénylate cyclases
de type V et VI). Par ailleurs, des effets aigus et non
génomiques des hormones thyroïdiennes ont été décrits,
qui aboutissent à terme à modifier les mécanismes de
transduction au niveau du sarcolemme. Ainsi, Walker et
al. (7) ont montré que la T3 modulait dans le cœur les
propriétés de divers canaux ioniques membranaires (sodiques, potassiques et calciques) et ont été les premiers à
proposer l’idée d’un mécanisme d’action alternatif pour
les hormones thyroïdiennes. Plus récemment, des travaux
ont révélé que la T3 activait le courant sodique en agissant
sur la face cytosolique de la membrane plasmique (8).
Enfin, la T3 pourrait aussi exercer des effets cardioprotecteurs en stimulant rapidement la forme endothéliale de
la monoxyde d’azote synthase (eNOS), via l’association
du récepteur TRα avec la PI3-kinase et l’activation de la
voie de transduction Akt anti-apoptotique (9).
En 2004, Scanlan et al. (1) formulent une idée originale
sur la compréhension des mécanismes moléculaires
impliqués dans les effets à court terme des hormones
thyroïdiennes. Ils suggèrent que la T3 et la T4 pourraient
être métabolisées in vivo en produits à effets rapides et
non génomiques. L’AADC (aromatic amino acid decar-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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Nouveaux concepts
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boxylase) est une décarboxylase spécifique des acides
aminés aromatiques qui intervient dans la production de
la dopamine et de la sérotonine en catalysant la décarboxylation de la L-DOPA et du 5-hydroxytryptophane,
respectivement. Leur hypothèse est que l’AADC serait
impliquée dans la formation d’iodothyronamines (TAM)
à partir des iodothyronines (figure 1). Ils synthétisent
une série de composés comportant des atomes d’iode en
position et nombre variables sur un squelette de thyronine décarboxylée et montrent par chromatographie
liquide à haute performance (HPLC) la présence de
deux TAM (T1AM et T0AM) dans le cerveau, le foie,
le cœur et le sang de la souris. Ces résultats démontrent
que certaines TAM existent naturellement dans les tissus
cibles de la T3.
Les auteurs ont ensuite recherché la cible moléculaire
des TAM. Ces composés présentent des similitudes de
structure avec les amines biogènes présentes à l’état de
trace (TA : trace amine), comme la tyramine. Les TA
sont des précurseurs ou des produits intermédiaires dans
la synthèse des neurotransmetteurs, et se trouvent en
quantité infime dans la nourriture. Interpellés par cette
ressemblance, Scanlan et al. pensent naturellement que
les récepteurs des TA, des RCPG nommés trace amine
associated receptors ou TAAR (10, 11) sont de bons
candidats pour lier les métabolites des hormones thyroïdiennes.
Cette famille de récepteurs comprend 9 gènes chez
l’homme et 19 chez le rat, regroupés en trois sous-familles ;
à ce jour, seuls les ligands endogènes putatifs des récepteurs TAAR1 (tyramine, β-phénéthylamine, octopamine
et dopamine) et TAAR4 (tyramine et β-phénéthylamine)
ont été identifiés (11). Le récepteur TAAR1 humain est
détecté dans le cerveau (amygdale, cervelet, hippocampe,
hypothalamus, medulla, hypophyse), dans les tissus périphériques également (estomac), en faible nombre de
copies par cellule (≤ 100 copies TAAR1/ng ADNc). Un
lien a été évoqué entre les récepteurs TAAR et la dépression, le désordre d’hyperactivité de déficit d’attention
(ADHD), les troubles du comportement alimentaire
et la maladie de Parkinson chez l’homme. Par ailleurs,
lorsque le gène TAAR1 est invalidé chez la souris, l’effet
psychostimulant des amphétamines est exacerbé (11).
Les amphétamines ainsi que les dérivés du LSD sont de
bons agonistes du récepteur TAAR1, qui pourrait ainsi
compter parmi leurs cibles cellulaires (12).
Plusieurs dérivés TAM activent in vitro le récepteur
TAAR1 recombinant de rat exprimé dans la lignée de
cellules embryonnaires de rein humain (HEK-293).
Parmi eux, le composé T1AM s’avère le plus efficace
(EC50 = 14 nM) à stimuler la production d’AMPc par
l’intermédiaire d’un couplage à une proteine G de type Gs
(figure 2). L’effet de la T1AM sur le récepteur TAAR1
est spécifique car cette dernière est dépourvue d’effet sur
d’autres récepteurs aminergiques, tels que le récepteur
dopaminergique D1 (D1R) ou le récepteur adrénergique β2
(β2AR). L’effet de la T1AM ne passe pas non plus par les
récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes (TRα
et TRβ), pour lesquels elle ne présente aucune affinité.
Réciproquement, la T3 n’active pas le récepteur TAAR1
recombinant exprimé dans HEK-293. En conclusion, la
présence de TAM endogènes dans les tissus cibles de
T3 et l’activation de GPCR de la famille des récepteurs
des TA in vitro étayent fortement l’hypothèse d’un rôle
non génomique des dérivés décarboxylés des hormones
thyroïdiennes.
Les résultats obtenus in vivo et ex vivo par Scanlan et
al. montrent cependant que le mode d’action des TAM
est plus compliqué que ce que prédit l’approche in vitro,
mais ces auteurs ne remettent pas en cause le concept
dans sa globalité. Pour résumer, l’administration de la
T1AM ou de la T0AM à des souris entraîne des effets
opposés à ceux de la T3. On observe une baisse de la
température corporelle (chute de 37 °C à 31°C), de l’activité physique, un effet cardiaque inotrope négatif, un
ensemble de réponses qui se développent rapidement et
reproduisent les symptômes de la dépression liée à l’hypothyroïdie. Par ailleurs, ces effets ne correspondent pas
à ce que l’on attend de l’activation du récepteur TAAR1
couplé positivement à la voie de l’adénylate cyclase par
l’intermédiaire d’une protéine Gαs. L’effet inhibiteur de
ces deux TAM est plus cohérent avec une diminution de
la concentration intracellulaire d’AMPc via l’activation
d’une protéine Gαi. Les résultats obtenus suggèrent que le
contexte cellulaire est important et que la réponse dépend
probablement du sous-type de récepteur TAAR et de la
proteine G exprimés dans les tissus cibles. À l’appui de
cette hypothèse, quatre récepteurs des TA sont couplés à
des voies de transduction différentes, en particulier l’activation ou l’inhibition de l’adénylate cyclase, l’activation de la phospholipase C et le couplage à des canaux
chlore, chez les invertébrés (13). L’équipe de Scanlan (2)
a synthétisé récemment une série d’analogues des TAM
et montré une parfaite corrélation entre l’activation de
TAAR1 et de l’adénylate cyclase in vitro et l’effet hypothermiant chez la souris, ce qui renforce l’idée selon
laquelle le récepteur activé par les TAM in vivo serait le
sous-type TAAR1.
Le rôle des dérivés décarboxylés des hormones thyroïdiennes sera sans doute mieux compris lorsque la distribution des TAAR dans l’organisme sera déterminée
plus précisément, que des antagonistes spécifiques des
TAM seront disponibles, et que les facteurs contrôlant la
synthèse de TAM seront identifiés. Bien que le type de
récepteurs et les mécanismes moléculaires mis en jeu in
vivo dans les effets hypothermiants et cardiovasculaires
des TAM ne soient pas encore parfaitement élucidés, il
n’en reste pas moins vrai que ces composés, qui existent
à l’état physiologique dans l’organisme, constituent une
nouvelle classe d’agents pharmacologiques extrêmement
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
Nouveaux conceptsN
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5. Lazar MA. Thyroid hormone action: a binding contract. J Clin Invest
2003;112:588-97.
“Le
Diabète,
ouveaux concepts
intéressante, pouvant occuper une place de choix dans
la prise en charge thérapeutique des dysthyroïdies, mais
également de certaines affections cardiovasculaires et
métaboliques.
n
c’est une épidémie qui touche près
de 3 millions de personnes en France*.
Cela pourrait être vous ou moi.
PLUS ON SE TRAITE TÔT
et moins on risque gros. Alors,
faites vous dépister,
surtout si vous êtes
d’une famille de diabétiques.
PARLEZ-EN AVEC VOTRE MEDECIN“
octobre 07 - P136
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avec le soutien de
Un message des diabétologues français,
de l’Association Française des Diabétiques
avec le soutien de Novo Nordisk
* Dossier épidémiologie du diabète traité - CNAM - 7 Juin 2007
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Est routé avec ce numéro un supplément de la Lettre du Cardiologue, “Les Proches” (12 pages)
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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