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6Les Actualités en Neurologie - n° 1, vol. I - mars 2004
ACTUALITÉS Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
LNC, CNRS UMR 5 106, Talence
neurosciences
neurosciences
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ACTUALITÉS
neurosciences
neurosciences
L
a maladie de Huntington résulte
d’une accumulation nucléaire de la
protéine huntingtine mutante (ou poly-
glutamine) qui induit la mort des neu-
rones striataux. Quoique l’on connaisse la
cause de cette pathologie, aucun traite-
ment n’existe encore aujourd’hui. Tanaka
et al. ont testé in vitro l’administration
de disaccharides sur un modèle cellulaire
de la maladie de Huntington. Ce traite-
ment réduit significativement l’agréga-
tion nucléaire de protéine mutante et
augmente la durée de vie des cellules.
Le plus efficace de ces disaccharides, le
tréhalose, fut alors testé in vivo sur des
souris mutantes, modélisant la patho-
logie. Les auteurs montrent que l’admi-
nistration par voie orale d’une solution de
tréhalose à 2 % réduit significativement
les effets délétères de la mutation. Ils
observent en effet :
– une réduction de l’atrophie cérébrale
(atrophie constatée chez les animaux
non traités) ;
– une amélioration des performances
motrices ;
– une augmentation de la durée de vie
des animaux mutants traités.
Commentaire I
Même si de nombreux programmes de
recherche sont consacrés aux patholo-
gies induites par la mutation de la pro-
téine huntingtine, aucun n’offre encore
à la fois les résultats et la simplicité
thérapeutique mise en évidence dans
L
es psychologues s’accordent pour
distinguer les comportements
“orientés vers un but” des comportements
automatiques, assez proches de ce que
l’on appelle “habitudes” dans le langage
courant. Les premiers s’accompagnent
d’une représentation du but, alors que les
seconds sont déclenchés par un stimulus,
une situation, et peuvent persister alors
même qu’aucun but ne le justifie. Dans
cette étude, Yin et al. entraînent des rats
à appuyer sur un levier, dans un proto-
cole d’apprentissage dont on sait qu’il
induit une automatisation du compor-
tement. Ainsi, malgré une dévaluation
de la récompense (association de cette
récompense avec un état de malaise), les
rats normaux ont automatisé la réponse
puisqu’ils continuent d’appuyer comme
s’ils ne se représentaient pas la finalité
de leur comportement. En revanche, les
rats qui ont subi une lésion du striatum
dorsolatéral cessent d’appuyer, montrant
ainsi qu’ils fonctionnent sur un mode
“orienté”. Cela fait dire aux auteurs que
le striatum dorsolatéral est un élément
essentiel du circuit codant pour l’auto-
matisation du comportement.
Commentaire I
L’implication du striatum dorsolatéral
dans l’apprentissage procédural avait
déjà été montrée. Cette méthode de
dévaluation de la récompense permet
d’étudier – pour un même compor-
tement – la dynamique des réseaux
impliqués dans deux stratégies sous-
tendant ce comportement. Plus sim-
plement, il s’agit de comprendre la
neurobiologie de la formation des habi-
tudes.
SV
> Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW. Lesions of
dorsolateral striatum preserve outcome expec-
tancy but disrupt habit formation in instru-
mental learning. Eur J Neuro 2004; 19: 181-9.
Striatum
et comportement automatique
>
Sucre
et maladie de Huntington
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D
e nombreuses études chez l’homme
et l’animal suggèrent que l’amyg-
dale module des structures cérébrales
impliquées dans la mémoire de faits
présentant une composante émotion-
nelle. Ces données laissent penser que
les interactions fonctionnelles entre
l’amygdale et ces structures varient avec
la valence émotionnelle des informations
traitées. Afin de confirmer cette hypo-
thèse, Kilpatrick et Cahill enregistrent
l’activité cérébrale (PET scan) de sujets
qui visualisent des films “neutres” ou à
connotation émotionnelle. La modélisa-
tion structurale de ces données révèle
une influence amygdalienne accrue sur
le gyrus parahippocampique et le cortex
préfrontal ventrolatéral pendant la visua-
lisation de films à connotation émo-
O
n appelle classiquement consoli-
dation cellulaire, la période durant
laquelle une information passe d’un état
labile (elle est alors sujette aux inter-
férences ou à divers traitements) à un
état stable. Cette période courte (environ
6 heures) correspond à une augmentation
de la synthèse protéique qui stabiliserait
les réseaux neuronaux impliqués dans
tionnelle. Cette influence directe de
l’amygdale sur deux régions cérébrales,
dont l’activité a pu être reliée aux per-
formances de rappel, conforte l’hypo-
thèse d’un rôle modulateur de l’amyg-
dale sur la fonction mnésique. Plus
précisément, l’amygdale participerait
directement à la consolidation de souve-
nirs chargés émotionnellement, permet-
tant ainsi de meilleures performances
de rappel pour ce type de souvenirs.
Commentaire I
Cette étude est l’une des premières à
révéler, chez l’homme, des modifications
de la connectivité fonctionnelle de
l’amygdale vers des régions cérébrales
essentielles au traitement mnésique,
et ce en fonction de la charge émotion-
nelle des informations traitées. En plus
de ce rôle modulateur, une éventuelle
implication directe de l’amygdale dans
le codage et/ou le stockage de ces sou-
venirs “émotionnels” reste toutefois à
envisager.
A. Desmedt,
LNC, CNRS UMR 5 106, Talence.
> Kilpatrick L, Cahill L. Amygdala modulation
of parahippocampal and frontal regions during
emotionally influenced memory storage. Neuro-
Image 2003; 20: 2091-9.
Dopamine et incertitude
>
Souvenirs à connotation
émotionnelle : l’influence
de l’amygdale sur des structures
clés de la mémoire
>
Consolidation
et reconsolidation chez l’homme
>
pourrait refléter un rôle de ces neurones
dans l’allocation de ressources attention-
nelles pour les situations ambiguës.
Commentaire I
L’étude de Fiorillo vient compléter les
données concernant le codage de l’infor-
mation imputé aux neurones dopami-
nergiques. Compte tenu du rôle de la
dopamine dans les phénomènes de
dépendance, l’activité tonique de ces
neurones pour les situations incertaines
pourrait rendre compte du caractère
addictif des jeux et des paris.
SV
> Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Discrete
coding of reward probability and uncertainty by
dopamine neurons. Science 2003; 299: 1898-
1902.
cette étude. Cela fait du tréhalose un
bon candidat pour les premiers essais
cliniques en douceur.
SV
> Tanaka M et al. Trehalose alliviates poly-
glutamine-mediated pathology in a mouse
model of Huntington disease. Nat Med 2004;
10: 148-54.
L’
équipe de W. Schultz a déjà montré
l’implication des neurones dopa-
minergiques mésencéphales dans le
codage de la prédiction d’une récom-
pense (codage phasique : activation si la
récompense est meilleure que prévue,
dépression dans le cas contraire). Ces
résultats sont confirmés ici, dans un
protocole où les auteurs font varier la
probabilité d’occurrence de cette récom-
pense : chaque stimulus prédit l’occur-
rence d’une récompense avec une pro-
babilité de 0,025, 0,5, 0,75 ou 1. Les
auteurs montrent que l’amplitude de
l’activation phasique des neurones dopa-
minergiques au moment du stimulus est
d’autant plus importante que ce stimulus
permet de prédire la récompense. Mais,
outre cette activation phasique, ils
notent une activation tonique pour les
situations les plus incertaines (0,25,
0,5 et 0,75). Ce second type d’activité
n’avait jamais été montré ; elle semble
coder pour l’incertitude de la situation.
Les neurones dopaminergiques coderaient
donc pour deux types d’information :
– une activation phasique pour un
stimulus permettant de prédire une
récompense ;
– une activation tonique entre le sti-
mulus et la récompense codant pour
l’incertitude de survenue de cette récom-
pense. Cette activation tonique, qui varie
avec l’importance de la récompense,

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8
Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
tion de l’activité cholinergique hippo-
campique, pendant les phases de som-
meil lent, favorise la communication
hippocampocorticale. La mise en jeu de
ce circuit serait nécessaire au stockage
néocortical des informations initiale-
ment traitées par l’hippocampe (mémoire
déclarative). Afin de tester cette hypo-
thèse, après plusieurs épreuves d’appren-
tissage (déclaratives et procédurales), les
auteurs induisent une augmentation de
l’activité cholinergique (par injection
périphérique de physostigmine) chez
des sujets éveillés ou en phase de som-
meil lent. Testés dans une épreuve de
mémoire procédurale (épreuve de des-
sin en miroir), les deux groupes mon-
trent une restitution équivalente. En
revanche, dans une épreuve de mé-
moire déclarative (rappel de mots), les
sujets traités pendant le sommeil lent
sont significativement déficitaires. La
sélectivité de cette atteinte montre,
d’une part, que le sommeil lent consti-
tue une phase critique pour la conso-
lidation des informations déclaratives,
et d’autre part, que conformément à
l’hypothèse initiale, cette consolidation
n’est possible que si l’activité choliner-
gique de l’hippocampe diminue pendant
cette phase de sommeil.
Commentaire I
Cette étude est une remarquable valida-
tion d’un modèle théorique, développé
par G. Buszaki, issu à la fois de l’expéri-
mentation animale et de la modélisation.
Elle confirme le rôle essentiel de l’acétyl-
choline dans le dialogue hippocampo-
cortical, nécessaire à la consolidation de
nos souvenirs déclaratifs. Elle suggère,
par ailleurs, que le traitement de patients
atteints de la maladie d’Alzheimer par
des inhibiteurs de cholinestérase, avant
le sommeil, doit être utilisé avec pré-
cautions.
LC
la prise d’information. Nader et al. ont
récemment montré, chez le rat, que ce
phénomène se produit non pas une seule
fois, mais à chaque “réactivation” de ce
qui a été appris (reconsolidation). Dans
cette étude consacrée à la consolidation,
Walker et al. observent que ce phéno-
mène de reconsolidation se produit éga-
lement chez l’homme. Ils montrent dans
un premier temps, qu’il existe deux
phases nécessaires à la consolidation
d’un apprentissage moteur : une phase
de stabilisation de l’information, se pro-
duisant immédiatement après acquisi-
tion, et une seconde phase nécessitant
une période de sommeil. Enfin, ils obser-
vent que, si cet apprentissage théori-
quement consolidé (après 24 heures)
est “réactivé” immédiatement avant un
second apprentissage (interférence), il
est alors perturbé. Cette interférence
rétroactive prouve que l’information
réactivée est à nouveau labile et ne
sera stable qu’après “reconsolidation”.
Commentaire I
L’ensemble de ces données montre que la
réactivation est susceptible de perturber
un souvenir. Toutefois, dans notre pra-
tique quotidienne, il est probable que
nous connaissions de nombreuses “réac-
tivations” et interférences sans pour
autant avoir des épisodes amnésiques
répétés. Cette notion de réactivation
nécessite donc d’être précisée.
SV
> Walker MP et al. Dissociable stages of human
memory consolidation and reconsolidation.
Nature 2003; 425: 616-20.
Rôle de l’acétylcholine
dans la consolidation
de souvenirs déclaratifs
>
U
n modèle développé par Buzsaki et
Hasselmo suggère qu’une diminu-
U
ne lignée “dépressive” élaborée par
El Yacoubi et al. constitue le premier
modèle génétique de dépression chez
la souris. Cette lignée a été élaborée
en isolant, au sein d’une souche, deux
groupes d’animaux présentant un com-
portement opposé dans le test de sus-
pension par la queue (immobilité versus
agitation normale). Sur cette base, les
auteurs obtiennent deux populations,
dont ils mesurent le caractère “dépressif”.
Ils soumettent donc ces animaux à des
tests classiquement utilisés dans l’éva-
luation d’antidépresseurs potentiels (test
de suspension par la queue, nage forcée),
et observent des déficits comportemen-
taux significatifs. Ces animaux présentent,
par ailleurs, une altération du sommeil,
ainsi que des perturbations neuro-
chimiques (niveau élevé de corticosté-
rone sérique, perturbations du système
sérotoninergique). Cela permet de consi-
dérer cette lignée comme un bon modèle
génétique pour l’étude de la dépression.
Commentaire I
Ces animaux, dont le phénotype “dépres-
sif” est ici décrit, restent à caractériser
sur différents plans (aptitudes mnésiques,
attentionnelles, etc.). Ce modèle demeure
toutefois très intéressant à deux titres :
– il constitue un nouvel outil dans l’éva-
luation d’agents pharmacologiques ;
– il pourrait contribuer à la détection
d’éventuelles susceptibilités génétiques
à la dépression.
LC
> Gais S, Born J. Low acetylcholine during
slow-wave sleep is critical for declarative memory
consolidation. PNAS 2004; 7: 2140-4.
Un modèle génétique
de la dépression
>
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Les Actualités en Neurologie - n° 1, vol. I - mars 2004 9
> El Yacoubi et al. Behavioral, neurochemical
and electrophysiological characterisation of a
genetic mouse model of depression. Proc Natl
Acad Sci 2004; 10: 6227-32.
L
a L-dopa constitue actuellement
le principal traitement pour la
maladie de Parkinson. Or, si cette molé-
cule améliore considérablement la vie
des patients à court terme, elle pré-
sente des effets indésirables importants
à long terme (dyskinésies). Chez des
singes rendus parkinsonien (MPTP),
traités à la L-dopa (6 à 8 mois), Bezart
et al. observent effectivement l’appa-
rition de symptômes dyskinétiques. Les
analyses biochimiques suggèrent que
ces symptômes pourraient être dus à
une suractivité des récepteurs D3 des
ganglions de la base. Afin de limiter
cette activité, tout en conservant les
effets bénéfiques de la L-dopa, les
auteurs testent l’effet d’un agoniste
partiel de ce récepteur, sur des animaux
dyskinétiques. Ils observent alors une
diminution significative des dyskinésies
(induites par le traitement à la L-dopa)
sans réapparition des symptômes de la
maladie.
Commentaires I
Ce modèle expérimental reproduit avec
une grande précision les symptômes
humains de la maladie de Parkinson. Il
suggère que la molécule BP897 pourrait
être un candidat sérieux pour lutter
contre la dyskinésie. Si des études
cliniques viennent conforter ces pre-
mières données, le BP897 pourrait
contribuer, de manière significative, à
Diminuer les dyskinésies
induites par la prise de L-dopa,
traitement de la maladie
de Parkinson
>
l’amélioration de la qualité de vie des
patients atteints par la maladie de
Parkinson.
LC
> Bezard E et al. Attenuation of levodopa-
induced dyskinesia by normalizing dopamine
D3 receptor function. Nat Med 2003; 9: 762-7.
D
ans le but de comprendre les méca-
nismes cérébraux de l’effet placebo,
Wager et al. enregistrent l’activité céré-
brale de sujets auxquels ils administrent
des décharges électriques de faible
intensité. Si, au cours de l’observation,
l’auteur applique au sujet un traitement
dont il vante les effets analgésiques
(en réalité placebo), il observe que les
sujets “contrôles” disent ressentir des
douleurs plus fortes que les sujets “pla-
cebo”. Cet effet analgésique du placebo
est corrélé à une baisse d’activité des
régions cérébrales répondant à la dou-
leur (cortex cingulaire antérieur rostral,
insula et thalamus). Par ailleurs, les
auteurs observent une corrélation néga-
tive entre cette baisse et l’activation
des cortex orbitofrontal et préfrontal
dorsolatéral mesurée pendant la période
d’attente du stimulus douloureux. Cela
les conduit à conclure que si l’effet pla-
cebo résulte bien, pour partie, d’une
inhibition des afférences sensorielles
(activation du diencéphale), il suppose
également l’implication du cortex pré-
frontal dans la préparation, ainsi que
dans le traitement cognitif des stimuli
douloureux.
Commentaire I
Il apparaît ici que les perceptions
douloureuses d’un individu sont à
Imagerie fonctionnelle
de l’effet placebo
>
rapprocher de ses autres perceptions
sensorielles (auditives, visuelles) en ce
sens qu’elles sont susceptibles d’être
influencées par ses connaissances et
ses croyances. Ce phénomène dit “top-
down” vient conforter l’idée que la
douleur est à la fois un événement
physiologique et psychologique.
SV
> Wager TD et al. Placebo-induced changes in
fMRI in the anticipation and experience of pain.
Science 2004; 303: 1162-7.
G
énéralement, l’apprentissage est un
phénomène incrémentiel qui pro-
cède par essais et erreurs. D’abord étudié
chez le singe dans les années trente par
Kohler, “l’insight” est au contraire la
“découverte” soudaine de la solution à
un problème. Ainsi, de “l’illumination”
après “incubation”, dont parlent les cher-
cheurs en mathématiques, aux décou-
vertes de la neurotransmission chimique
ou de la classification périodique des
éléments, ce phénomène constitue une
voie d’accès souvent méconnue (sinon
anecdotique) à la connaissance. Dans
cet article, les auteurs montrent qu’une
période de sommeil de 8 heures consé-
cutive à l’exposition brève à une tâche
comportant une règle abstraite cachée,
multiplie par près de trois la probabilité
pour que cette règle soit “découverte ”.
Dans leur démonstration, Wagner et al.
utilisent une épreuve dans laquelle les
sujets ont à transformer en une autre
série chacune des séries de 8 chiffres
présentées en utilisant une règle très
simple qui leur est fournie. L’utilisation
de cette règle explicite est associée à
une amélioration progressive mais limitée
(habileté) des performances, alors qu’avec
la découverte (et/ou l’utilisation) de la
Le sommeil rend perspicace
>

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Commentaires I
De nombreux travaux ont montré que
le sommeil est un puissant modulateur
favorisant la consolidation des appren-
tissages. Au cours de la dernière décen-
nie, des études d’imagerie fonctionnelle
chez l’homme et de neurophysiologie
chez l’animal ont montré qu’à l’état
hypnique le cerveau “rejoue” ce qu’il a
appris à l’état vigile. Les résultats rap-
portés dans cet article montrent que le
sommeil ne serait pas simplement asso-
règle cachée (“insight”), l’amélioration est
soudaine et importante. La facilitation
observée ici au réveil chez des sujets
qui se sont endormis après avoir effectué
quelques essais, n’est pas observée si
aucun essai n’a été effectué avant l’en-
dormissement ; cela montre bien que
le sommeil agirait en restructurant les
connaissances associées à l’épreuve pour
en extraire la “règle cachée” et non en
prédisposant le sujet à découvrir de
telles règles.
cié à un retraitement des informations
favorable à leur “fixation”, mais qu’il per-
mettrait de les réorganiser afin d’opti-
miser leur utilisation. Sultan, le singe de
Kohler, n’avait-il pas été inspiré par une
sieste quand il a décroché sa banane ?
R. Jaffard,
LNC, CNRS UMR 5 106, Talence.
> Wagner U et al. Sleep inspires insight. Nature
2004; 427: 352-5.
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