Biomarqueurs et insuffisance cardiaque DOSSIER THÉMATIQUE Biomarkers and heart failure

DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs
et insuffisance cardiaque
Biomarkers and heart failure
Damien Logeart*
Les peptides natriurétiques :
un biomarqueur incontournable
de l’insuffisance cardiaque
* Département de cardiologie et
INSERM U942, hôpital Lariboisière,
Paris.
Les peptides natriurétiques forment une famille
dont les deux principaux membres sont l’ANP
(atrial natriuretic peptide ou peptide natriurétique de
type A) et le BNP (peptide natriurétique de type B).
Ces peptides sont synthétisés essentiellement par les
myocytes cardiaques (et probablement aussi par les
fibroblastes cardiaques) sous forme de précurseurs
(figure 1). Le proANP est synthétisé, en situation
Pré-proBNP
Myocyte
cardiaque
proBNP
Sang
proBNP
+
NT-proBNP1-76
Insuffisance cardiaque
– volémie
– catécholamines
– angiotensine
– cytokines
Figure 1. Synthèse et sécrétion du peptide natriurétique de type B.
16 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 BNP77-108
Effet
vasodilatateur
et natriurétique
normale, essentiellement dans l’oreillette (et dans
le ventricule en cas d’insuffisance cardiaque). Le
pré-proBNP est synthétisé essentiellement dans la
paroi ventriculaire et sécrété sans stockage. Cette
synthèse est faible dans un cœur normal, et ce n’est
qu’en situation pathologique, avec une mise en
tension anormale de la paroi ventriculaire, qu’elle
devient importante (1). Dans des expériences sur
cardiomyocytes isolés, divers stimuli hormonaux
(angiotensine II, endothéline 1, catécholamines) et
l’hypoxie stimulent sa sécrétion. Le pré-proBNP est
transformé en proBNP par clivage d’un petit fragment, et c’est lors de sa sécrétion dans la circulation
que le proBNP est clivé par une furine en deux fragments : le fragment N terminal, ou NT-proBNP1-76,
b i o l o g i q u e m e n t i n a c t i f, e t l e B N P 7 7 - 1 0 8 ,
doué d’une activité biologique. Du proBNP non clivé
est également relargué dans la circulation (2). Le
BNP produit deux effets physiologiques, un effet
natriurétique et un effet vasodilatateur, par le biais
d’un récepteur NPR-A et par la voie du GPM cyclique.
Ces peptides sont épurés de la circulation par trois
mécanismes : internalisation dans les cellules par un
récepteur NPR-C, dégradation par une endopeptidase neutre ancrée à la surface des cellules endothéliales, et élimination par voie rénale. Le NT-proBNP
n’est pas dégradable par l’endopeptidase neutre et
est éliminé par le rein. La demi-vie du BNP n’est
que de 20 minutes, contre 120 minutes pour le
NT-proBNP.
Les dosages du BNP et du NT-proBNP présentent
de nombreux atouts qui en font des biomarqueurs
majeurs des pathologies cardiovasculaires : notamment, leurs taux sanguins augmentent dans l’insuffisance cardiaque congestive (3). Plusieurs facteurs
influent sur la synthèse de BNP et NT-proBNP, tels la
masse ventriculaire, le degré d’étirement de la paroi
Résumé
Le dosage sanguin des peptides natriurétiques – BNP et NT-proBNP – est utile au diagnostic de l’insuffisance
cardiaque et à sa stratification, et son utilisation est approuvée dans les recommandations des sociétés
savantes. De nombreux autres biomarqueurs sont en cours d’étude, avec des approches combinées ou
multibiomarqueurs. Il existe des besoins incomplètement satisfaits, comme la validation de marqueurs qui
puissent servir de critères de substitution aux critères usuels de morbi-mortalité dans les essais cliniques.
L’étude des biomarqueurs permet aussi de découvrir, ou redécouvrir, différentes pistes physiopathologiques,
voire thérapeutiques.
ventriculaire, l’angiotensine et les catécholamines.
Les taux sont corrélés à la sévérité de l’insuffisance
cardiaque, notamment celle de la dysfonction
ventriculaire gauche, et à l’augmentation des pressions de remplissage et des contraintes pariétales
ventriculaires gauches (1). Si les dosages du BNP
et du NT-proBNP se sont développés, contrairement à celui de l’ANP (qui fut pourtant le premier
peptide natriurétique à être dosé), c’est principalement en raison de la moindre stabilité biologique
de ce dernier et aussi de la supériorité du BNP/­NTproBNP en termes de corrélation avec la sévérité de
l’insuffisance cardiaque. Ce point doit être nuancé
par le développement actuel du dosage du proANP,
qui semble en effet plus stable et d’une pertinence
clinique identique, voire supérieure, à celle des
dosages du BNP ou du NT-proBNP (4).
Aide au diagnostic
De nombreuses études ont validé la place du dosage
du BNP ou du NT-proBNP chez le patient suspect
d’insuffisance cardiaque, contexte où les doutes et
les erreurs diagnostiques sont fréquents. La dyspnée
est un symptôme banal dont l’analyse sémiolo-
gique est en pratique plus difficile, notamment
au lit d’un patient âgé, que dans les manuels. Ce
dosage permet de réduire le taux d’imprécision
diagnostique (5). Dans l’étude princeps BNP Study,
sur 586 patients dyspnéiques se présentant aux
urgences (6), le seul dosage du BNP s’avérait plus
précis que les scores cliniques classiques ! Un taux
de BNP de 80 pg/ml avait une valeur prédictive
négative de 96 %, et un taux de 150 pg/ml avait
une sensibilité et une spécificité de 85 %. L’analyse
a posteriori de la combinaison de l’examen clinique
et du dosage du BNP montrait que ce dernier réduisait le taux d’imprécision diagnostique de 74 %.
Par ailleurs, ce dosage, effectué à l’admission
des patients dyspnéiques, a un impact médicoéconomique positif (7), encore que cela mérite de
nouvelles vérifications. Au-delà des valeurs seuils
statistiquement optimales, il faut insister sur la
vraie place de ces dosages : une aide pertinente à
l’appui du jugement clinique.
Plusieurs limites doivent être soulignées. La plus
importante est l’existence d’une “zone grise” (de
100 à 400 pg/ml pour le BNP, de 300 à 1 800 pg/­ml
pour le NT-proBNP) [figure 2], où le dosage ne
permet pas de conclure sur l’origine de la dyspnée.
L’explication est liée à plusieurs facteurs :
Mots-clés
Biomarqueurs
Peptides
natriurétiques
Insuffisance cardiaque
Highlights
Natriuretic peptide testing
– BNP and NT-proBNP – is
useful for both diagnosis and
stratification of heart failure,
and is recommended in current
guidelines. On-going studies try
to validate a number of other
biomarkers as well as multimarker strategies. There is lack
of evidence in some fields such
as biomarkers which could be
used as surrogate end-points
in clinical trials. Research on
biomarkers can also points
out different pathways of heart
failure as well as therapeutic
targets.
Keywords
Biomarkers
Natriuretic peptides
Heart failure
Dyspnée, symptômes suspects
BNP < 100 pg/ml
NT-proBNP < 300 pg/ml
BNP : 100-400 pg/ml
NT-proBNP : 300-1 800 pg/ml
BNP > 400 pg/ml
NT-proBNP > 1 800 pg/ml
Zone
grise
Insuffisance cardiaque
éliminée
Insuffisance cardiaque
très probable
Figure 2. Algorithme pour l’utilisation du dosage du BNP et du NT-proBNP dans le diagnostic étiologique d’une
symptomatologie aiguë suspecte d’insuffisance cardiaque.
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 17 DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs
et insuffisance cardiaque
– la synthèse et la sécrétion des peptides nécessitent
un délai de quelques heures, d’où le risque de faux
négatifs en cas d’œdèmes aigus du poumon (OAP)
hypertensifs “flash” ;
– ces peptides sont sécrétés par le ventricule droit.
En cas d’embolie pulmonaire sévère, d’hypertension
artérielle pulmonaire ou d’emphysème décompensé,
des taux modérément élevés ne sont pas rares, indépendamment de toute dysfonction ventriculaire
gauche associée ;
– éliminés en partie par le rein, les taux sanguins
augmentent dans l’insuffisance rénale. Cela n’annule
pas la valeur diagnostique du dosage mais doit être
pris en compte ;
– les taux sanguins augmentent avec l’âge et de façon
plus marquée chez les femmes, pour des raisons
peu claires. Une étude a montré que plus de 25 %
des femmes âgées de plus de 75 ans, indemnes de
pathologies cardiovasculaires, avaient des taux de
BNP supérieurs à 100 pg/ml (8) ;
– les taux varient avec les modifications hémodynamiques induites par le traitement. Cela impose
de prendre en compte le moment où le dosage a
été effectué ;
– enfin, le seul facteur interférant négativement est
l’obésité, mais cela modifie peu la valeur diagnostique du dosage.
Finalement, l’intérêt diagnostique du dosage réside
essentiellement dans sa forte valeur prédictive
négative, avec un seuil de BNP de 100 pg/ml. Pour
le NT-proBNP, le seuil d’exclusion est à 300 pg/
ml en cas de dyspnée ; en ambulatoire, chez les
patients à facteurs de risque cardiovasculaire ou
en dyspnée chronique, les seuils d’exclusion sont
de 125 pg/ml (âge < 75 ans) et de 450 pg/ml (âge
≥ 75 ans). Dans la zone grise, il faut reprendre
l’ensemble des données cliniques et paracliniques,
sachant que le taux de BNP ou de NT-proBNP reste
informatif.
Le dosage du BNP est préconisé dans l’algorithme
décisionnel de la Société européenne de cardiologie comme un examen de première intention,
pour exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque
décompensée (9).
Le dosage des peptides natriurétiques est potentiellement intéressant dans le dépistage de la dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (10). Les
limites précédemment décrites, associées à des taux
qui seront souvent peu augmentés, imposent beaucoup de prudence dans l’interprétation des résultats.
À l’échelon individuel, l’intérêt est modeste, sauf
dans des populations ciblées, jeunes et sans comorbidité excessive, car les valeurs discriminantes sont
18 | La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 basses dans ce contexte de dépistage (< 30-50 pg/
ml pour le BNP).
Stratification pronostique
Comme pour le diagnostic, l’examen clinique est
facilement mis en défaut dans cette stratification,
et divers scores cliniques et examens apportent
une aide. Parmi les nombreux marqueurs pronostiques, le dosage du BNP ou du NT-proBNP s’est
imposé comme un outil de premier choix. De
nombreuses études ont montré qu’il s’agit du
marqueur le plus puissant, au même titre que la
mesure de la consommation en oxygène, mesure
beaucoup moins aisée que le dosage du BNP (11).
La valeur seuil de BNP ou NT-proBNP a sensiblement évolué au fil des publications : les dernières
études dans l’insuffisance cardiaque modérément
à moyennement sévère associent au taux de BNP
supérieur à 250 pg/­ml un pronostic particulièrement péjoratif.
Aide au suivi et à l’ajustement
thérapeutique individuel
En s’appuyant sur les précédentes données, il est
tentant de doser de façon répétée ces marqueurs
chez un patient, dans l’espoir d’affiner le suivi et de
mieux ajuster sa prise en charge
Au cours d’une hospitalisation pour décompensation (12), la cinétique de décroissance du peptide
ou le taux de peptide obtenu avant la sortie du
patient est un marqueur pronostique très puissant
du devenir à court terme (risque relatif multiplié par
5 pour un taux de BNP allant de 350 à 700 pg/­ml
et par 15 pour un taux supérieur à 700 pg/ml).
Ce marqueur est d’autant plus pertinent qu’une
évaluation fonctionnelle des patients hospitalisés
et affaiblis est difficile. Au cours d’une hospitalisation pour décompensation, on peut imaginer que le
suivi de la cinétique du peptide, ou de son dosage
avant la sortie, peut inciter le clinicien à renforcer
le traitement ou le suivi immédiat chez les patients
à haut risque et, à l’inverse, à autoriser peut-être
une sortie plus rapide chez les autres. Cela reste à
prouver.
L’utilité de répéter ces dosages au cours du suivi
a été évaluée dans plusieurs études randomisées,
prospectives et multicentriques comparant un suivi
classique à un suivi incluant un dosage répété du
BNP ou du NT-proBNP sur des périodes de suivi de
DOSSIER THÉMATIQUE
18 à 36 mois. Dans les études STARS, Battle-Scared
et TIME-CHF (13, 14), une valeur cible, “idéale”,
était proposée, au-dessus de laquelle le traitement
devait être majoré. Dans STARS, le risque de décès
ou de réadmission diminuait de 56 % dans le bras
biomarqueur, essentiellement via la réduction des
réadmissions. Dans les études Battle-Scared et TIMECHF, ce risque ne diminuait pas significativement,
mais, dans une analyse préspécifiée en fonction
de l’âge, un bénéfice significatif apparaissait chez
les patients de moins de 75 ans. En fait, l’utilité
du dosage semble résider dans sa valeur incitative
à majorer le traitement chez des patients a priori
stables sur le plan clinique, afin d’atteindre ainsi plus
fréquemment des doses thérapeutiques optimales.
Par exemple, les bêtabloqueurs et les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion (IEC) sont prescrits à
doses progressives, mais qui, pour diverses raisons
(patient considéré comme stable souvent à tort,
crainte des effets indésirables, etc.), restent souvent
insuffisantes.
Certaines études thérapeutiques essaient d’intégrer
ces dosages comme critère de jugement d’efficacité – “critères de substitution” – en lieu et place de
critères cliniques “durs” telle la mortalité. Dans l’insuffisance cardiaque aiguë, des essais ont néanmoins
montré un net découplage entre une forte baisse des
taux de peptides natriurétiques et l’absence de bénéfice clinique (15). En revanche, dans l’insuffisance
cardiaque chronique, les mêmes données suggèrent
que les peptides natriurétiques se rapprochent d’un
vrai critère de substitution.
conduire à d’autres pistes de recherche. Par exemple,
le suivi des taux d’angiotensine ou d’aldostérone
dans l’insuffisance cardiaque, sous traitement par
inhibiteur de l’enzyme de conversion, avait pointé
un phénomène d’échappement au traitement, ce qui
avait favorisé l’idée d’une polythérapie de blocage
maximal du système rénine-angiotensine-aldostérone, aujourd’hui bien validée. Très récemment, un
lien puissant a été montré entre le taux d’aldostérone
à la phase aiguë d’un infarctus et le pronostic (18).
Si son utilité clinique comme biomarqueur n’est
pas certaine, ce résultat souligne le rôle délétère de
l’aldostérone (relativement négligé dans ce contexte
de pathologie athérothrombotique) et peut motiver
des essais thérapeutiques avec des antialdostérones
dans le syndrome coronaire aigu (SCA).
➤➤ Remodelage ventriculaire : le remodelage inclut
des processus de mort myocytaire, d’hypertrophie
et de modifications du phénotype myocytaire, ainsi
qu’un renouvellement excessif de la matrice extracellulaire. Les biomarqueurs de nécrose sont exprimés
dans l’insuffisance cardiaque, indépendamment de
toute coronaropathie, et sont notamment corrélés
à l’importance du stress hémodynamique. L’augmentation du taux de troponines est un marqueur
important signalant un mauvais pronostic (19). Le
remodelage de la matrice extracellulaire est gouverné
par les métalloprotéases (MMP) et leurs inhibiteurs
(TIMP), avec un déséquilibre de leur balance en
faveur des MMP. Les taux sanguins de plusieurs MMP
– notamment MMP-9 et MMP-2 – sont constam-
TNFα, IL-6
adiponectine
Gal-3, ST2
CRP(us),
MPO
Autres biomarqueurs
L’augmentation des connaissances sur les bases
moléculaires de l’insuffisance cardiaque conduit
à de nouveaux marqueurs moléculaires (figure 3).
Aucun n’a accumulé un niveau de preuve suffisant
pour une utilisation clinique ; certains ouvrent des
pistes thérapeutiques nouvelles (16).
➤➤ Activation neuro-hormonale : divers systèmes
hormonaux jouent un rôle clé, notamment dans la
progression de l’insuffisance cardiaque (17), et leurs
taux sanguins se sont tous révélés liés au pronostic :
c’est le cas pour les peptides natriurétiques, dont
l’urodilatine (système natriurétique rénal), les
catécholamines, l’angiotensine, l’aldostérone,
l’endothéline, la vasopressine et, plus récemment,
l’adrénomédulline et l’apeline. À côté des peptides
natriurétiques, le dosage de ces multiples autres
hormones semble offrir un intérêt limité, mais peut
Inflammation
Stress oxydatif Uricémie
Activation
neuro-humorale
ET-1, adolstérone, AgII
NE, vasopressine,
copeptine, apeline
Fonction rénale
Cystacine C
NAG
Insuffisance
cardiaque
Remodelage Collagène PIII
VG matriciel MMP, TIMP
Ostéopontine
Nécrose
myocytaire
Troponine (us)
Stress
myocardique
BNP, NT-proBNP, proBNP, proANP, urotensine 2
Figure 3. Illustration des mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’insuffisance
cardiaque et des biomarqueurs associés, actuellement développés.
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 2009 | 19 DOSSIER THÉMATIQUE
Biomarqueurs en pathologie
cardiovasculaire
Biomarqueurs
et insuffisance cardiaque
ment élevés dans l’infarctus aigu et augmentent à
divers stades de l’insuffisance cardiaque ; ils sont aussi
corrélés au degré d’activation neuro-hormonale (20).
Le taux de MMP-2 semble être un prédicteur plus
puissant que MMP-9 ou TIMP-1. Des variations
existent en fonction de l’étiologie, ischémique ou
non. Les taux sanguins de produits de dégradation
du collagène, comme le peptide de type III aminoterminal (PIIINP), pourraient également refléter ce
remodelage ; F. Zannad et al. ont montré que l’efficacité de la spironolactone (supposée avoir une
action antifibrosante) dans l’insuffisance cardiaque
sévère était associée à la présence initiale d’un taux
plus élevé de ces produits de dégradation, puis à
une diminution plus importante en comparaison
des patients non répondeurs (21).
➤➤ Inflammation et stress oxydatif : la progression
de l’insuffisance cardiaque implique des mécanismes
d’activation immunitaire et inflammatoire. Il a été
clairement démontré que le TNFα l’interleukine-6
et, plus récemment, la cardiotropine 1, l’interleukine-18 et surtout ST2 (22) avaient une forte valeur
pronostique. Ces cytokines semblent activées plus
précocement que les systèmes neuro-hormonaux.
La myéloperoxydase (MPO) a montré une valeur
supérieure à celle du NT-proBNP dans le dépistage
de la dysfonction VG (spécificité de 74 %, contre
40 %) ; ce marqueur d’inflammation, impliqué dans
la maladie athéromateuse, était présent alors qu’une
majorité des patients n’avait pas de cause ischémique, ce qui suggère un rôle de l’inflammation
dans les stades précoces du remodelage ventriculaire (23). Aussi intéressants que soient ces résultats,
leur utilisation clinique risque d’être limitée par une
variabilité biologique importante, par l’interférence
d’autres protéines plasmatiques et d’autoanticorps,
l’absence de standardisation des dosages et la perte
de spécificité en présence d’autres comorbidités
comme une infection. Le stress oxydatif est également impliqué (24). Divers marqueurs de ce stress,
tels ceux de la peroxydation lipidique – byopyrines
urinaires, isoprostanes urinaires, malonyldialdéhyde
plasmatique –, sont corrélés à d’autres biomarqueurs
de sévérité dans des études très préliminaires. De
façon plus consistante, le taux d’acide urique est
corrélé positivement à la gravité de l’insuffisance
cardiaque.
Stratégies multibiomarqueurs
Il paraît simpliste d’imaginer qu’un seul biomarqueur
puisse donner une information suffisante sur une
pathologie cardiovasculaire aux mécanismes pathophysiologiques complexes, multiples et évolutifs.
L’accumulation de biomarqueurs validés ou potentiels
impose l’idée de stratégies multibiomarqueurs (25).
Diverses publications ont montré que la combinaison
de biomarqueurs affine la stratification des SCA (26)
et pourrait être aussi intéressante dans l’insuffisance
cardiaque. Par exemple, dans une étude de dépistage des FEVG < 40 %, un panel de 3 biomarqueurs
(protéine C-réactive [CRP], NT-proBNP et MPO)
était testé (27). Chaque marqueur était associé à
une surface sous la courbe ROC importante (0,82,
0,84 et 0,90 respectivement) et à une valeur diagnostique indépendante (corrélation minime entre chaque
marqueur). L’association des trois augmentait la
performance de chaque marqueur isolé (surface sous
ROC à 0,95), notamment grâce à l’amélioration de
la spécificité, et faisait mieux que les autres modèles
statistiques, incluant divers paramètres cliniques.
Cette stratégie multimarqueur semblait avantageuse
d’un point de vue médico-économique. ■
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MEDECINE
Complications cardiovasculaires
des traitements anticancéreux
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Ouverture d’un
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d’université
Responsables :
Dr R. Dorent, Pr JP. Lotz,
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Calendrier :
De septembre 2009 à juin
2010
Validation :
- Présence aux enseignem
- Soutenance d’un mémo ents,
ire.
Tarif :
1 200 euros pour les sala
nes dont la formation est riés et les personprise en charge par
l’employeur
600 euros pour les non
sonnes engagées dans -salariés et les perla vie professionnelle
s’inscrivant à titre individ
uel
300 euros pour les inte
rnes.
Inscription :
Après le 14 septembre
se feront en fonction des2009, les inscriptions
places diponibles.
Inscription pédagogique :
Dr R. Dorent - Hôpital Tenon
Service de cardiologie
4, rue de la Chine, 75020 Paris
Tél : 01 56 01 67 22 ou 01 56 01 60 23 - Fax : 01 56 01 72 08
Email [email protected]
Inscription administrative :
Faculté de médecine Pierre et Marie Curie
15, rue de l’école de médecine, Esc. H - RDC, 75006 Paris
Dossier d’inscription téléchargeable :
www.chups.jussieu.fr/programmes/T3/tc.html
UPMC - Formation Continue - www.fp.upmc.fr
4, place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05
Tél. : 01 53 10 43 20 - Fax : 01 53 10 43 30
La Lettre du Cardiologue • n° 427 - septembre 200916/07/09
| 21 JUILLET 2009
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