Nouvelles cibles moléculaires dans le cancer bronchique non à

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Nouvelles cibles moléculaires dans le
cancer bronchique non à petites
cellules (hors EGFR et KRAS):
description bio clinique d’une cohorte
régionale
Mémoire de DES d’Oncologie Médicale
Faculté de Médecine de Lille Henri Warembourg
Soutenance : 20 juin 2014
Nathalie LEMOINE
Tuteur : Dr Eric DANSIN

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REMERCIEMENTS
Je souhaite remercier très sincèrement :
- Le Pr Marie Christine Copin et le Dr Fabienne Escande qui m’ont
autorisé à réaliser le relevé de tous les patients pour lesquels
une mutation a été identifiée et qui ont toujours été à l’écoute
de mes questions.
- L’ensemble des cliniciens de la région et leurs secrétaires qui
m’ont permis d’avoir accès rapidement aux données épidémio-
cliniques des patients.
- Le Pr Bonneterre qui m’a accordé sa confiance et le soutien du
RRC.
- Me Céline Bremeault et Me Laetitia Gallois, les attachées de
recherche clinique du RRC qui m’ont aidé dans le recueil des
données.
- Me Emmanuelle Tresch pour son aide précieuse au cours de
l’étude statistique.
- Et surtout le Dr Eric Dansin qui m’a épaulé tout au long de ce
travail et a toujours répondu présent lors des questions
scientifiques et des difficultés pratiques. Merci pour votre
soutien.

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SOMMAIRE
REMERCIEMENTS ........................................................................................................................ 2
GLOSSAIRE .................................................................................................................................. 5
INTRODUCTION .......................................................................................................................... 6
1. Généralités ..................................................................................................................... 6
1.1 Epidémiologie ......................................................................................................... 6
1.2 Segmentation moléculaire ..................................................................................... 6
1.2.1 EGFR ................................................................................................................ 7
1.2.2 KRAS .............................................................................................................. 11
1.2.3 ALK ................................................................................................................ 13
1.2.4 ROS1 ............................................................................................................. 14
1.2.5 BRAF .............................................................................................................. 15
1.2.6 HER2 ............................................................................................................. 16
1.2.7 PIK3CA........................................................................................................... 17
1.2.8 EGFR T790M de novo ................................................................................... 18
2. Objectifs de l’étude ...................................................................................................... 20
METHODES ............................................................................................................................... 22
1. Patients ......................................................................................................................... 22
2. Recueil de données....................................................................................................... 22
3. Techniques utilisées pour la recherche des anomalies moléculaires .......................... 23
3.1 Recherche des réarrangements de ALK et ROS1 .................................................. 23
3.2 Recherche des mutations BRAF, HER2, PIK3CA et EGFR T790M .......................... 24
4. Analyse statistique........................................................................................................ 24
RESULTATS ................................................................................................................................ 26
1. Population générale ..................................................................................................... 26
2. Tumeurs transloquées ALK ........................................................................................... 26
3. Tumeurs mutées HER2 ................................................................................................. 30
4. Tumeurs mutées BRAF ................................................................................................. 31
5. Tumeurs mutées PIK3CA .............................................................................................. 31
6. Tumeurs mutées EGFR T790M de novo ....................................................................... 32
7. Translocation de ROS1 .................................................................................................. 32
8. Coexistence de plusieurs mutations ............................................................................. 33
DISCUSSION .............................................................................................................................. 34
BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................................................... 39

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ANNEXES ................................................................................................................................... 49
Annexe 1: Courrier d’appel pour signalement des patients mutés dont le diagnostic
moléculaire aurait été fait hors de la plateforme de biologie moléculaire de Lille. ........... 49
Annexe 2 : Lettre d’information et de demande d’accord pour le recueil des données
cliniques adressée aux onco-pneumologues de la région NPdC. ......................................... 50
Annexe 3 : Lettre d’information et de demande d’accord pour le recueil des données
cliniques adressée aux directeurs des établissements prenant en charge les patients
identifiés de la région NPdC via le réseau régional de cancérologie. .................................. 51
Annexe 4 : Curriculum vitae ................................................................................................. 52

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GLOSSAIRE
- ADK : Adénocarcinome
- ALK : Anaplastic lymphoma kinase
- AMM : Autorisation de mise sur le marché
- ASCO : American society of clinical oncology
- ATP : Adénosine triphosphate
- CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules
- CE : Carcinome épidermoïde
- CPC : Cancer bronchique à petites cellules
- CTC : Comité de thérapies ciblées
- EBUS : Echo-endoscopie bronchique
- EGFR : Epidermal growth factor receptor
- EML4 : Echinoderm microtubule associated protein like 4
- EMRC : Equipes mobiles de recherche clinique
- ERK : Extracellular signal-regulated kinase
- FISH : Hybridation in situ en fluorescence
- HER : Human epidermal growth factor receptor
- HR : Hazard ratio
- IC 95% : Intervalle de confiance à 95%
- IHC : Immunohistochimie
- INCa : Institut national du cancer
- MAPK : Mitogen-activated protein kinase
- mTOR : mammalian target of rapamycin
- NA : Non atteinte
- NPdC : Nord-Pas-De-Calais
- OMS : Organisation mondiale de la santé
- PCR : Polymerase chain reaction
- PIK3CA : Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase, Catalytic Subunit Alpha
- PLCγ : Phospholipase Cγ
- PS : Performans status
- PTB : Phosphotyrosine binding
- RO : Réponse objective
- RRC : Réseau régional de cancérologie
- SH2 : SRC homology domain 2
- SG : Survie globale
- SSP : Survie sans progression
- STAT : Signal transducer and activator of transcription
- TKI : Inhibiteur de tyrosine kinase
- WCLC : World conference on lung cancer