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Mise au point
Mécanisme d’action comparé
des différents antipsychotiques
M. Bourin*
B
ien que les neuroleptiques classiques
(antipsychotiques typiques) se soient
révélés efficaces dans le traitement
de la schizophrénie, ils entraînent un
large éventail d’effets indésirables, d’où
la recherche de posologies minimales
efficaces et l’utilisation assez fréquente
de correcteurs antiparkinsoniens. Par
ailleurs, les neuroleptiques sont plus
e ff icaces sur la symptomatolog i e
p r o d u c t ive que sur les symptômes
déficitaires de la maladie, enfin 25 %
des patients y sont résistants.
Le développement de nouveaux médicaments dans le traitement de la schizop hrénie s’est alors orienté vers des
molécules ayant peu d’effets indésirables,
mais permettant aussi un meilleur traitement des symptômes déficitaires (1).
Les premières hypothèses reliaient les
symptômes positifs de la schizophrénie
à un hyperfonctionnement dopaminergique et les symptômes négatifs à un
hypofonctionnement dopaminerg i q u e .
Elles ont ensuite été complétées par
des études concernant d’autres neuromédiateurs : la sérotonine exerce un
rétrocontrôle négatif sur la sécrétion
de la dopamine dans certaines régions
cérébrales ; le glutamate inhibe l’activité
d o p a m i n e rgique sous-corticale ( 2 ).
L’hypothèse biochimique actuellement
retenue est un déficit de la transmission
dopaminergique nigrostriée et mésoc o rticale, contrastant avec un excès de neurotransmission dans l’aire mésolimbique.
Les stratégies de développement des
antipsychotiques qui en découlent visent
non plus seulement à développer des
* EA 3256, neurobiologie de l’anxiété
et de la dépression, faculté de médecine,
Nantes.
médicaments spécifiques d’un type
de récepteur dopaminergique, mais à
synthétiser des molécules possédant
des effets différents selon la région
anatomique cérébrale concernée.
Classification des nouvelles
molécules et conséquences
thérapeutiques
Antipsychotiques exerçant
un antagonisme des récepteurs
dopaminergiques
Pendant de nombreuses années, on
connaissait seulement deux types de
récepteurs dopaminergiques : les récepteurs D1, activateurs de l’adénylate cyclase,
et les récepteurs D2, inhibiteurs.
Désormais, on distingue cinq classes de
récepteurs : les récepteurs D1 et D5 sont
couplés à une protéine Gs et les récepteurs D2 et D4 à une protéine Gi, le
récepteur D3 est un autorécepteur présynaptique de rétrocontrôle négatif (3). Les
neuroleptiques classiques, comme l’halopéridol se fixent davantage sur le récepteur D2. Les benzamides substitués
exercent un blocage préférentiel D2-D3
(4). La sélectivité pour le récepteur D4
de la clozapine pourrait expliquer sa
supériorité d’action dans la schizop h r énie résistante (5).
L’abondance du récepteur D2 traduit
une expression ubiquitaire, en particulier
dans le néostriatum et l’hypophyse, où
son blocage est à l’origine des effets
indésirables moteurs et neuroendocriniens des neuroleptiques conventionnels.
Ce blocage au niveau du système limbique explique l’effet thérapeutique
des neuroleptiques conventionnels sur les
symptômes productifs et la réduction
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (21), n° 8, octobre 2004
des hallucinations et du délire. Mais ils
bloquent également la transmission
dopaminergique au niveau des autres
zones cérébrales, aggravant ainsi potentiellement les symptômes déficitaires et
pouvant contribuer au déve l o p p e m e n t
des dyskinésies tardives (6).
• Les antagonistes des récepteurs D1
L’intérêt pour le récepteur dopaminergique D1 s’est accru lors de l’analyse
de résultats d’études explorant l’interaction entre les récepteurs D1 et D2 ( 9 ).
Les dérivés du thioxantène (flupentixol
et zuclopenthixol) et la clozapine ont
une affinité plus forte pour ce récepteur
que les phénothiazines.
• Les antagonistes des récepteurs D2
et D3
Des recherches ont été effectuées sur
le développement d’antagonistes sélectifs
des récepteurs D2 avec des actions préférentielles sur le système dopaminergique
au niveau du système mésolimbique
comparé au système nigrostriatal. Le
récepteur D3 est localisé dans l’aire
limbique, et il est absent dans l’hypophyse et le striatum.
Les benzamides substitués exercent un
blocage assez sélectif des récepteurs D2
et D3 (7). De plus, certains d’entre eux,
comme le sulpiride, bloquent préférentiellement, à faible dose, l’autorécepteur
présynaptique D3, d’où son activité sur
les symptômes déficitaires. Des essais
cliniques ont démontré que le sulpiride est
un antipsychotique efficace ; cependant,
son profil d’effets indésirabl e s , e n
particulier les symptômes ex t r a py r a midaux et l’hyperprolactinémie, n’apparaît
pas lié à sa sélectivité au niveau des
récepteurs D2 (8).
201
Mise au point
• Les antagonistes des récepteurs D4
La répartition de l’ARNm codant pour
la synthèse de ce récepteur montre qu’il
prédomine dans les zones limbiques et
mésocorticales. L’antagonisme de ce
récepteur pourrait expliquer la supériorité
d’action de la clozapine et de l’olanzapine
dans le traitement de la schizophrénie
résistante. Des études post mortem ont
montré qu’il existait chez les schizophrènes une densité importante de ce soustype de récepteurs. À l’heure actuelle,
on ne peut toutefois faire le lien entre la
densité des récepteurs et la réponse au
traitement, ni dire s’il s’agit d’un facteur
prédisposant à la maladie (10).
Neuroleptiques exerçant un antagonisme simultané au niveau des
récepteurs 5 HT2 et D2
Des neurones sérotoninergiques, originaires des noyaux du raphé, exercent un
tonus inhibiteur sur la transmission
dopaminergique dans les zones nigrostriées et mésocorticales en limitant la
synthèse et la libération de la dopamine.
Chez le schizophrène, cette inhibition de
la dopamine par le contrôle sérotoninergique serait exagérée, expliquant en part i e
l’ hypo-activité dopaminergique nigrostriée
et mésocorticale. Cette inhibition peut
être levée par des molécules antagonistes
sérotoninergiques. Le primum movens
de la supériorité des nouveaux antipsychotiques par rapport aux neuroleptiques
conventionnels est leur propriété a n t a g oniste 5 HT2. L’antagonisme de l’activité
sérotoninergique dans les zones nigrostriées et frontales permet une amélioration
de la symptomatologie déficitaire et une
diminution des effets extrapyramidaux,
conduisant à une meilleure tolérance.
C e rtains neuroleptiques classiques,
comme les dérivés du thioxantène, exercent
une modeste activité antagoniste 5 HT2,
mais très inférieure à celle observ é e
pour la rispéridone ou la clozapine.
Dans le cas de cette dernière, l’occupation
5 HT2 est prédominante par rapport à
l’effet antagoniste D2.
La rispéridone est un dérivé de la fa m i l l e
du benzioxazole, avec des propriétés
antagonistes 5 HT2 aussi importantes que
ses propriétés antagonistes D2. Plusieurs
études en double aveugle versus halopéridol et placebo chez des schizophrènes
chroniques (11, 12) ont montré que la rispéridone a un effet antipsychotique puissant,
avec un effet thérapeutique optimal dans
la zone de 4 à 8 mg/j. Son efficacité est
supérieure sur la symptomatologie positive
et son action, plus rapide. Les résultats
concernant la symptomatologie négative,
contradictoires selon les études, ont été
méta-analysés, et on peut conclure que
la rispéridone produit une meilleure
amélioration des symptômes déficitaires
comparativement à l’halopéridol. Bien
que la rispéridone produise peu d’effets
ex t r a pyramidaux, elle n’en est pas
complètement exempte, et a éga l e m e n t
une action sur la sécrétion de prolactine.
Antipsychotiques exerçant
un antagonisme sélectif
sérotoninergique
• Les antagonistes 5 HT2
Bien que beaucoup de neuroleptiques,
dont la thioridazine et la clozapine,
soient potentiellement des antagonistes
5 HT2, des antagonistes sélectifs des
récepteurs 5 HT2 ont été récemment
développés (13).
• Les antipsychotiques bloquant
simultanément de nombreux
récepteurs
Les neuroleptiques actifs dans la
schizophrénie résistante se fixent sur de
nombreux récepteurs : dopaminergiques,
sérotoninergiques, α- a d é n e rg i q u e s, muscariniques, histaminiques H1, qu’ils
antagonisent. Le rapport 5 HT2/D2 est
supérieur à un et la fixation dopaminergique prédomine au niveau des récepteurs
limbiques et mésocorticaux D1 et D4.
La première molécule possédant ce
profil était la clozapine ; le profil de
l’olanzapine est identique.
La clozapine a été développée au début
des années 1960 comme un dérivé de la
famille des dibenzodiazépines. Il a été
démontré qu’elle avait des propriétés
antipsychotiques supérieures ou égales à
celles des neuroleptiques disponibles à
cette époque, mais avec moins de risques
de symptômes extrapyramidaux et d’hyperprolactinémie (14). Elle n’entraîne
pas de dyskinésies tardives, et pourrait
même avoir un effet curatif sur les
dyskinésies tardives, provoquées par
d’autres neuroleptiques.
Au milieu des années 1970, les essais
cliniques avec la clozapine en Amérique
du Nord ont été arrêtés parce qu’elle
induisait des agranulocytoses. L’intérêt
clinique de la clozapine a été récemment
retrouvé après qu’une étude clinique
importante avait pu démontrer que son
efficacité était supérieure dans le traitement des patients présentant une schizophrénie résistante (environ 30 % des ces
patients ont été améliorés). Récemment,
la clozapine a reçu une autorisation de
mise sur le marché aussi bien en
Amérique du Nord qu’en Europe, avec
des conditions restrictives à cause de ses
effets hématologiques gr aves, notamment
l’agranulocytose, qui est observée chez
0,8 % des sujets traités.
La seule indication approuvée, à l’heure
actuelle, est le “traitement de la schizophrénie résistante”, à condition qu’une
surveillance régulière et rapprochée des
paramètres hématologiques soit effectuée. De plus, une action sur les perturbations cognitives avec amélioration de
l’attention, de l’affluence verbale et de la
mémoire de rappel a été décrite, et on
connaît son efficacité sur le troubles
cognitifs du Parkinson idiopathique. À
côté des effets anticholinergiques décrits
ci-dessus, il faut noter la surve n u e
d’hypersialorrhées (33 % des sujets) et
de prises de poids, parfois i m p o rtantes
gênant les malades, ainsi que le risque
de convulsions dose-dépendant (1 % à
4,4 %) (15).
L’olanzapine possède une efficacité
supérieure à celle de l’halopéridol sur la
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Mise au point
symptomatologie à la fois positive et
négative. Les études menées contre halopéridol ont montré une efficacité supérieure de l’olanzapine sur la symptomatol ogie dépressive et les idées suicidaires
et une amélioration plus marquée de la
qualité de vie à 52 semaines, significative
dès les premiers mois de traitement (16).
La tolérance est bonne, avec peu d’effets
extrapyramidaux, pas de dyskinésie tardive
et pas d’agranulocytose ( 1 7 ).
• Les agonistes partiels des récepteurs
D2
Un nouveau médicament, l’aripiprazole
(Abilify®), va être lancé sur le marché
français dans les prochains mois, après
une première mise sur le marché, aux
États-Unis, en décembre 2002.
Ce produit est un agoniste partiel des
récepteurs dopaminergiques D2 de
haute affinité. Il est ainsi possible d’obtenir une activité agoniste en fonction
de la dose, au niveau présynaptique.
L’agoniste présynaptique empêche la
libération de la dopamine, quand la dose
est trop élevée. Au niveau postsynaptique, si la libération de dopamine est
fa i bl e, l e mé d i ca me n t s t im u l e l a
libération de dopamine.
En tant qu’agoniste partiel, l’aripiprazole
induit ainsi une réponse similaire, mais
d’intensité moindre par rapport à un
agoniste complet. De plus, il a une haute
affinité pour le récepteur. Ainsi, la liaison avec le récepteur, qu’il soit présynaptique ou postsynaptique, est plus
importante que la liaison de la dopamine
avec ce même récepteur. Cet agoniste
partiel, entrant cependant en compétition avec l’agoniste complet qu’est la
dopamine, peut être considéré selon les
cas comme agoniste ou comme antagoniste, en fonction de la quantité de dopamine dans la synapse. Un article récent
montre que la schizophrénie peut être
liée à un dysfonctionnement des récepteurs présynaptiques, ce qui pourrait
être un avantage de l’utilisation de
l’aripiprazole (18).
En présence de la réserpine, qui a tendance
à vider les granules de dopamine,
l’aripiprazole a l’avantage de continuer
à stimuler les récepteurs dopaminergiques,
même en présence d’une quantité très
importante de dopamine. Comme la
buspirone, l’aripiprazole joue en outre
le rôle d’agoniste partiel des récepteurs
5 HT1A. Sur le plan clinique, l’efficacité
de ce produit débute dès la dose de
10 mg. La meilleure efficacité est observée avec des doses de 15 et de 30 mg,
qui ne sont associées qu’à de faibles
effets indésirables (19). L’aripiprazole
agit en fonction de la pathologie du
malade, comme un agoniste présynaptique ou postsynaptique. Les doses n’ont
dès lors pas besoin d’être augmentées. Il
peut même être utile de les diminuer.
Le profil pharmacologique du produit
est donc le suivant :
– agoniste des récepteurs D2 et 5 HT1A ;
– antagoniste des récepteurs 5 HT2.
Il s’agit bien d’une nouvelle génération
d’antipsychotiques, puisque l’aripiprazole ne bloque pas les récepteurs, mais
peut bloquer l’activité dopaminergique
en cas d’excès de dopamine.
La sérotonine permet d’exercer une
action inhibitrice sur les récepteurs
d o p a m i n e rgiques centraux. Or, cette
interaction peut être antagonisée par les
récepteurs 5 HT2. Les neuroleptiques
classiques possèdent cette propriété,
mais ils sont par ailleurs des antagonistes des récepteurs D2.
Conclusion
C e rtaines preuves ex p é r i m e n t a l e s
p e rmettent aux neurobiologistes de
penser aujourd’hui que le système
d o p a m i n e rgique est certainement au
cœur du traitement de la schizophrénie
et qu’une multitude de réglages sont
possibles, probablement en fonction de
facteurs génétiques. Selon les structures
cérébrales, en effet, les interactions sont
plus ou moins importantes entre le
GABA, le sy stème dopaminergique et
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (21), n° 8, octobre 2004
la sérotonine. Cela peut expliquer le
syndrome d’hypofrontalité qui frappe les
malades atteints de schizophrénie, dont
l’intelligence s’éteint progressive m e n t
ou dont la démence se développe. Les
études menées sur le syndrome d’hypofrontalité montrent que les mécanismes
se situent à deux niveaux :
– des anomalies de la décarboxylase de
l’acide glutamique ;
– la perturbation de la balance DA/GABA/
Glu, résultant du blocage excessif des
récepteurs D2.
Il convient de rappeler que les troubles
c ognitifs peuvent être accentués par
l’action des antipsychotiques, qui agissent sur le signal intercellulaire de traduction. Il est ainsi préférable de prescrire
des médicaments qui agissent comme
des régulateurs plutôt que comme des
freins – ce qui peut constituer un avantage
pour l’aripiprazole.
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