de presse R e v u e

Le Courrier de la Transplantation - Volume V - n
o
4 - oct.-nov.-déc. 2005
243
Revue
de presse
Quel est le risque
de cancer de novo après
transplantation hépatique ?
L’
apparition de cancers de novo est
l’une des principales causes de
mortalité tardive après transplantation
hépatique (TH). L’origine alcoolique ou
virale C de la maladie ainsi qu’une
immunosuppression forte sont des fac-
teurs de risque connus de cancer de
novo. Le présent travail a analysé de
façon rétrospective le risque de cancer
de novo dans une population de
187 patients transplantés entre 1990 et
2001, avec un suivi médian de 65 mois.
Au total, 49 patients ont présenté
63 cancers. L’incidence globale était de
26,2 %. Le risque actuariel à 5 et 10 ans
était de 25 ± 4 % et 39 ± 5 % respecti-
vement. Il s’agissait de cancers cutanés
chez 25 patients (risques actuariels à 5 et
10 ans : 14 ± 3 % et 24 ± 5 % respecti-
vement). Le temps moyen d’apparition
d’un cancer cutané était de 49,5 mois.
Des cancers non cutanés sont apparus
chez 27 patients (risques actuariels à 5 et
10 ans : 11 ± 3 % et 22 ± 4 % respecti-
vement).
Histologiquement, les tumeurs épider-
moïdes étaient les plus fréquentes
(10 cas : poumons 4 cas, tête et cou
4cas, œsophage 2 cas), suivies par les
lymphomes (7 cas) et les adénocarci-
nomes (7 cas : côlon 2 cas, pancréas
un cas, estomac un cas, utérus un cas).
Le délai moyen d’apparition de cancers
non cutanés était de 44,5 mois. Trois
patients avaient à la fois des cancers
cutanés et non cutanés.
En analyse multivariée, la consomma-
tion antérieure d’alcool (plus de 80 g
d’alcool pendant au moins dix ans), un
âge plus avancé et un stade A de Child-
Pugh au moment de la TH étaient les
seuls facteurs indépendants associés au
développement d’un cancer. Le risque
relatif (hazard-ratio) était de 2,42
(p = 0,001), 3,07 (p = 0,009) et 2,87
(p = 0,02) respectivement pour ces trois
facteurs de risque. Plus spécifiquement,
le cancer cutané était associé de façon
indépendante à l’âge et au stade A de
Child-Pugh, tandis que les cancers non
cutanés étaient associés à l’âge, à l’al-
cool et au tabac (plus de 10 paquets-
année).
En termes de survie, quatre patients
atteints de cancers cutanés sont décédés,
mais aucun n’est décédé directement de
son cancer ; 4 des 7 patients atteints de
lymphome sont morts directement du
cancer ou de complications du traite-
ment et un cinquième est mort d’une
récidive de carcinome hépatocellulaire,
alors que le lymphome était en rémis-
sion complète ; 10 des 18 patients
atteints de cancers solides sont directe-
ment décédés du cancer, 2 sont toujours
vivants mais avec un cancer, et
6patients sont vivants sans récidive
tumorale. Au total, 15 des 27 patients
atteints de cancers non cutanés sont
décédés, après un suivi de 5 mois posté-
rieur au diagnostic de tumeur. La survie
actuarielle des patients atteints de can-
cers était significativement plus basse
que celle des patients sans cancer.
Toutefois, l’analyse des courbes actua-
rielles montre que seule la cohorte des
patients atteints de cancers non cutanés
avait une survie réduite, alors qu’il
n’existait pas de différence significative
de survie entre patients témoins et
patients atteints de cancers cutanés. En
analyse multivariée, les facteurs prédic-
tifs de décès étaient l’existence d’un
cancer non cutané et l’interruption de
l’azathioprine avant le sixième mois
post-greffe. Le risque relatif était de
6,98 (IC
95
:2,45 à 19,91 ; p < 0,001)
pour le cancer non cutané et 7,18 (IC
95
:
2,22 à 23,22 ; p = 0,001) pour l’inter-
ruption de l’azathioprine.
Les données de ce travail confirment la
fréquence des cancers de novo : dans
cette série, un patient sur 4 survivant
plus de trois mois a présenté un tel can-
cer. Comme dans les séries antérieures,
les cancers cutanés, essentiellement
spinocellulaires et basocellulaires,
étaient les plus fréquents, avec un bon
pronostic puisqu’il n’a pas été constaté
de surmortalité dans le groupe des
patients présentant seulement un cancer
cutané. Le problème surgit bien sûr à
l’apparition de cancers non cutanés :
14,4 % dans cette série, avec, en
revanche, un impact important sur la
survie des patients. Dans cette série,
comme dans les séries françaises, une
grande proportion de ces cancers non
cutanés est apparue de façon prédomi-
nante chez les patients transplantés pour
cirrhose alcoolique, et étaient des can-
cers liés à l’alcool et au tabac : cancer
de l’œsophage et cancer de la sphère
aérodigestive haute. Il est donc essentiel
de proposer une évaluation extensive
chez les patients en attente de TH pour
cirrhose alcoolique, ainsi qu’un suivi
post-greffe renforcé ; par ailleurs, les
patients transplantés pour cirrhose
alcoolique ont significativement moins
de rejets que les autres, et sont pro-
bablement spontanément en excès
d’immunosuppression. On peut donc
imaginer de leur proposer un traitement
immunosuppresseur réduit.
Y. Calmus, Paris
Herrero JI et al. De novo neoplasia after liver
transplantation: an analysis of risk factors and
influence on survival. Liver Transplant
2005;11:89-97.
Association everolimus-
ciclosporine
après transplantation
rénale
L’
everolimus et la ciclosporine
possèdent des propriétés immu-
nosuppressives synergiques à la fois in
vitro et in vivo. Les études de phase III
en transplantation rénale et cardiaque

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Revue
de presse
ont confirmé la synergie entre les deux
molécules, mais montré, comme cela
avait été le cas dans la combinaison
sirolimus-ciclosporine, qu’il existait
une interaction pharmacodynamique,
responsable d’une augmentation de la
néphrotoxicité de la ciclosporine. Le
présent article est le résultat à trois ans
d’une étude randomisée, ouverte, de
phase II, réalisée chez des patients
transplantés rénaux de novo, compa-
rant l’efficacité et la tolérance de deux
protocoles d’immunosuppression :
l’un associant everolimus, basilixi-
mab, corticoïdes, et une dose complète
de ciclosporine, à un protocole asso-
ciant les mêmes médicaments, mais
avec une dose réduite de ciclosporine,
dans le but de réduire la néphrotoxici-
té. Cinquante-trois patients sont entrés
dans le premier bras et 58 dans le
second. La dose d’everolimus a été de
3mg/j en deux prises ; les patients ont
reçu 20 mg de basiliximab à J0 et
20 mg à J4 après la greffe ; la dose de
prednisone a été réduite à 20 mg/j à la
quatrième semaine et maintenue pen-
dant toute la durée de l’étude à une
dose qui n’était pas inférieure à
5mg/j. La dose de ciclosporine initiale
a été de 6 à 8 mg/kg/j, ajustée ensuite
pour obtenir des concentrations rési-
duelles de 150 à 300 ng/ml pendant les
deux premiers mois, puis de 125 à
250 ng/ml pendant les mois 3 à 36,
dans le bras pleine dose, et à la dose de
3 à 4 mg/kg/j initiale pour obtenir des
concentrations résiduelles de 75 à 125
pendant les deux premiers mois, puis
de 50 à 100 ng/ml pendant les mois 3
à 36 dans le bras ciclosporine à dose
réduite. Du fait de la constatation d’une
néphrotoxicité supérieure dans le groupe
ciclosporine pleine dose à 12 mois
(clairance de la créatinine 53,5 ± 12,1
versus 60,9 ± 11,3 ; p = 0,007), un
amendement au protocole a été propo-
sé aux patients recevant la pleine dose
de ciclosporine, de façon à diminuer la
ciclosporinémie résiduelle entre 50 et
75 ng/ml, en réduisant la dose sur une
période de deux mois, et ce pour le
reste de la durée de l’étude. La dose
quotidienne de ciclosporine a été de
3,2 mg/kg versus 2 mg/kg dans le
groupe 2 pendant la première année,
puis, après l’amendement, la dose de
ciclosporine est devenue similaire
dans les deux groupes (1,7 mg/kg et
1,6 mg/kg, respectivement).
Le critère principal de jugement (“taux
d’efficacité”) était un critère composite
associant rejet aigu histologiquement
prouvé, perte du greffon, décès ou
patient perdu de vue. L’incidence de ce
critère composite était plus élevée dans
le bras ciclosporine pleine dose que dans
le bras ciclosporine à dose réduite à
6mois (15,1 % versus 3,4 % ; p = 0,046)
et à 12 mois (28,3 % versus 8,6 % ;
p=0,012) et restait significative à 36 mois
(35,8 % versus 17,2 % ; p = 0,032).
La différence entre les deux bras était
expliquée, pour l’essentiel, par une
incidence plus élevée de rejets dans le
groupe pleine dose (15,1 % versus
3,4 % à 6 mois, 17, % versus 6,9 % à
12 mois et 18,9 % versus 12,1 % à
36 mois respectivement). Tous les épi-
sodes de rejet ont été minimes ou
modérés ; aucun n’a nécessité de traite-
ment par des anticorps. Un nombre
important de patients a interrompu le
médicament et l’étude ; ce pourcentage
était plus élevé dans le groupe pleine
dose de ciclosporine (54,7 % versus
32,8 % ; p = 0,023).
L’apparition d’effets indésirables était
la principale cause d’interruption :
39,6 % dans le groupe pleine dose et
17,2 % dans le groupe dose réduite. Il
n’y avait pas de différence significative
en termes de décès des patients (9,4 %
versus 3,4 % à 36 mois). Les effets
indésirables graves non mortels étaient
plus fréquents dans le groupe pleine
dose (84,9 % versus 77,6 %).
L’incidence globale des complications
infectieuses n’était pas significative-
ment différente entre les deux groupes.
Cependant, les infections graves surve-
naient plus souvent dans le groupe pleine
dose (42 % versus 35 %), les plus fré-
quentes étant des pneumonies et des
infections urinaires. Les infections
virales étaient plus fréquentes dans le
groupe pleine dose (11,3 % versus
3,4 %), ainsi que les thrombopénies
(9 % versus 3 %). L’hypercholestérolé-
mie était également plus fréquente dans
le groupe pleine dose (52,8 % versus
32,8 % à 12 mois, et 56,6 % versus
32,8 % à 36 mois). En ce qui concerne
la fonction rénale, la créatininémie
n’était pas significativement différente à
6, 12 et 36 mois entre les deux bras.
Cependant, la clairance de la créatinine
était plus faible dans le bras pleine dose
dès 6 mois (51,1 ± 15 ml/mn versus
59,7 ± 11,7 ml/mn ; p = 0,09). À 36 mois,
du fait de l’amendement, la clairance
était similaire dans les deux groupes
(51,7 ± 13,1 ml/mn versus 56,6 ±
20,0 ml/mn ; p = 0,436).
Ce travail montre que l’association de
l’everolimus avec une dose réduite de
ciclosporine, après un traitement d’in-
duction par le basiliximab, donne d’ex-
cellents résultats après transplantation
rénale. La constatation d’un taux de
rejet aigu histologiquement prouvé de
3,4 % et 6,9 %, respectivement, à 6 et
12 mois dans le bras avec dose réduite
de ciclosporine, est inhabituelle.
L’utilisation d’une pleine dose de ciclo-
sporine s’accompagne clairement d’une
néphrotoxicité augmentée, comme en
témoigne la réduction significative de la
clairance de la créatinine à 12 mois. La
production d’un amendement permet-
tant de ramener la totalité des patients
dans les modalités de doses réduites de
ciclosporine a permis de corriger cette
néphrotoxicité, avec une récupération
de la fonction rénale, similaire à celle
du bras d’emblée à pleine dose, à

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Revue
de presse
36 mois. L’apparition d’une fréquence
plus élevée de rejets aigus dans le bras
ciclosporine pleine dose reste inexpli-
quée. Y. Calmus, Paris
Nashan B et al. Everolimus and reduced-exposure
cyclosporine in de novo renal-transplant reci-
pients: a three-year phase II, randomized, multi-
center, open-label study. Transplantation 2004;78:
1332-40.
Gastroparésies
et transplantation
pulmonaire :
une solution
thérapeutique originale
A
u décours d’une transplantation car-
diopulmonaire, bipulmonaire ou pul-
monaire, les gastroparésies surviennent
dans 25 à 30 % des cas, voire plus dans
certaines séries.
Si ces complications digestives répon-
dent le plus souvent au traitement médi-
cal, ces traitements sont inefficaces
dans quelques cas. Douleurs abdomi-
nales par plénitude gastrique, vomisse-
ments, dénutrition et surtout pneumopa-
thies de régurgitation imposent alors
une solution chirurgicale ou la pose
d’un stimulateur implantable gastrique.
Ces pneumopathies menacent le pro-
nostic vital et favorisent la survenue
d’une bronchiolite oblitérante, et ce d’au-
tant plus que les traitements immuno-
suppresseurs, noyés dans le bol alimen-
taire, ont une absorption des plus aléa-
toires.
Cet article, s’il ne décrit que deux cas
cliniques, est important par la simplicité
de la solution thérapeutique préconisée
par les auteurs.
✓Le premier cas est celui d’un patient
atteint de mucoviscidose et ayant eu une
transplantation bipulmonaire compli-
quée d’une gastroparésie rebelle à tout
traitement médicamenteux. À 18 mois
de la transplantation, à l’occasion de
douleurs musculaires de toute autre
étiologie, une stimulation électrique
transcutanée délivrée dans la région
dorsale (20 mA-150 Hz) est effectuée à
raison de 21 séances de 30 minutes cha-
cune. Contre toute attente, les signes
cliniques digestifs disparaissent dès le
deuxième jour ; une semaine après, les
traitements médicamenteux symptoma-
tiques de la gastroparésie peuvent être
arrêtés ; six mois plus tard, le patient ne
se plaint plus de rien et a repris 8 kg.
✓Le deuxième cas est celui d’une
patiente transplantée pulmonaire,
atteinte elle aussi de mucoviscidose et
ayant une gastroparésie symptomatique
objectivée par une scintigraphie de
vidange gastrique. Cette gastroparésie
n’étant améliorée par aucun traitement,
8mois après la transplantation, les
auteurs décident empiriquement de sou-
mettre cette patiente au même protocole
de stimulation électrique percutanée
pendant 19 jours. Cette fois encore,
l’amélioration est spectaculaire, et une
scintigraphie de vidange gastrique de
contrôle permet de vérifier l’efficacité
de ce traitement. Cette amélioration per-
siste, puisqu’un an plus tard, cette
patiente ne ressent plus aucun symptôme
malgré l’arrêt de tout médicament.
Cet article a donc le mérite de proposer
en cas de gastroparésie sévère un traite-
ment original, facile à mettre en œuvre,
non chirurgical. La stimulation élec-
trique percutanée pourrait ainsi apporter
une solution thérapeutique majeure,
même si d’autres observations sont évi-
demment nécessaires pour confirmer
son efficacité.
P. Chevalier, Paris
Weinkauf JG et al. Transcutaneous electrical nerve
stimulation for severe gastroparesis after lung
transplantation. J Heart Lung Transplant 2005;
24:1444 .e1-1444.e3.
Angioplasties coronaires
avec ou sans stent
après transplantation
cardiaque : devenir à long terme
Le rejet chronique, ou maladie vasculaire
du greffon, est la principale cause de
mortalité tardive après transplantation
cardiaque. Cette maladie atteint surtout
le réseau distal des coronaires, et rares
sont les lésions proximales qui peuvent
être accessibles à un geste de revascula-
risation.
Cet article, certes rétrospectif et mono-
centrique, a cependant l’intérêt de com-
parer le devenir à long terme des trans-
plantés et l’évolution de ces patients
selon qu’ils ont eu une angioplastie
seule ou une angioplastie associée à la
pose d’un stent, les publications sur ce
sujet n’étant pas si nombreuses.
Entre 1988 et 2003, 407 transplanta-
tions cardiaques ont été réalisées dans
cette institution, et les patients porteurs
d’une lésion coronaire supérieure à
60 % et accessible à une revascularisa-
tion étaient adressés pour angioplastie.
Trente-trois patients ont ainsi bénéficié
tout au long de leur suivi de 97 procé-
dures d’angioplastie (2,9 angioplasties
en moyenne par patient), dont 63 angio-
plasties isolées et 34 angioplasties asso-
ciées à la pose d’un stent. Sur les
97 angioplasties, 67 ont porté sur des
lésions de novo et 30 sur des lésions de
resténose. Les artères les plus fréquem-
ment dilatées ont été, par ordre décrois-
sant de fréquence, l’interventriculaire
antérieure, la circonflexe et/ou marginale,
la coronaire droite et/ou l’interventricu-
laire postérieure. Le délai moyen sépa-
rant la première angioplastie de la trans-
plantation était de 5 ± 3 ans.
Ces angioplasties ont été couronnées de
succès primaire dans 99 % des cas. Il
n’existait pas de différence significative
concernant le degré de sténose entre la

Revue
de presse
procédure angioplastie seule et celle
incluant les stents.
Quoique de manière non significative, il
semble que le pourcentage de resténose
(définie par la réapparition d’une sténose
supérieure à 50 %) soit moindre durant
les premiers mois dans le groupe stent
que dans le groupe angioplastie seule (à
6mois : 31 % versus 41 % ; p = 0,29, à
2ans : 48 % versus 60 % ; p = 0,19).
Cependant, à long terme, ce bénéfice
disparaît totalement à 5 ans : 69 % ver-
sus 68 % ; p = 0,53.
Sur les 33 patients, 13 sont décédés ou
ont dû être retransplantés à 1,9
±2,29 ans après la première dilatation
coronaire, les autres patients étant
vivants à 4,5 ± 2,99 ans après angio-
plastie. L’étude de la courbe de survie
actuarielle (Kaplan-Meier) semblerait
montrer une tendance à une meilleure
survie après angioplastie plus stent
qu’après angioplastie seule. Cependant,
comme le soulignent les auteurs, le
nombre de patients n’est pas suffisant
pour tirer des conclusions définitives, et
ce d’autant que les patients avec stent
auraient eu une prise en charge médicale
plus importante.
Cette étude montre bien la gravité du
rejet chronique, puisque le pourcentage
de resténose est particulièrement élevé et
que plus d’un tiers des patients décèdent
ou doivent avoir une nouvelle transplan-
tation cardiaque. C’est dire l’importance
de développer les explorations permet-
tant un diagnostic précoce de cette com-
plication afin de renforcer au maximum
le traitement bien avant la survenue de
lésions déjà étendues et constituées. Il
aurait été intéressant de connaître, parmi
la population de transplantés cardiaques,
le nombre et le devenir des patients
atteints de rejet chronique sans possibilité
de revascularisation, mais ce n’était pas
l’objectif de cet article.
P. Chevalier, Paris
Simpson L et al. Long-term results of angioplasty
versus stenting in cardiac transplant recipients
with allograft vasculopathy. J Heart Lung Trans-
plant 2005;24:1211-7.
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❐
CT VOL. V - N° 4