R evue de presse Quel est le risque de cancer de novo après transplantation hépatique ? apparition de cancers de novo est L’ l’une des principales causes de mortalité tardive après transplantation hépatique (TH). L’origine alcoolique ou virale C de la maladie ainsi qu’une immunosuppression forte sont des facteurs de risque connus de cancer de novo. Le présent travail a analysé de façon rétrospective le risque de cancer de novo dans une population de 187 patients transplantés entre 1990 et 2001, avec un suivi médian de 65 mois. Au total, 49 patients ont présenté 63 cancers. L’incidence globale était de 26,2 %. Le risque actuariel à 5 et 10 ans était de 25 ± 4 % et 39 ± 5 % respectivement. Il s’agissait de cancers cutanés chez 25 patients (risques actuariels à 5 et 10 ans : 14 ± 3 % et 24 ± 5 % respectivement). Le temps moyen d’apparition d’un cancer cutané était de 49,5 mois. Des cancers non cutanés sont apparus chez 27 patients (risques actuariels à 5 et 10 ans : 11 ± 3 % et 22 ± 4 % respectivement). Histologiquement, les tumeurs épidermoïdes étaient les plus fréquentes (10 cas : poumons 4 cas, tête et cou 4 cas, œsophage 2 cas), suivies par les lymphomes (7 cas) et les adénocarcinomes (7 cas : côlon 2 cas, pancréas un cas, estomac un cas, utérus un cas). Le délai moyen d’apparition de cancers non cutanés était de 44,5 mois. Trois patients avaient à la fois des cancers cutanés et non cutanés. En analyse multivariée, la consommation antérieure d’alcool (plus de 80 g d’alcool pendant au moins dix ans), un âge plus avancé et un stade A de ChildPugh au moment de la TH étaient les seuls facteurs indépendants associés au développement d’un cancer. Le risque relatif (hazard-ratio) était de 2,42 (p = 0,001), 3,07 (p = 0,009) et 2,87 (p = 0,02) respectivement pour ces trois facteurs de risque. Plus spécifiquement, le cancer cutané était associé de façon indépendante à l’âge et au stade A de Child-Pugh, tandis que les cancers non cutanés étaient associés à l’âge, à l’alcool et au tabac (plus de 10 paquetsannée). En termes de survie, quatre patients atteints de cancers cutanés sont décédés, mais aucun n’est décédé directement de son cancer ; 4 des 7 patients atteints de lymphome sont morts directement du cancer ou de complications du traitement et un cinquième est mort d’une récidive de carcinome hépatocellulaire, alors que le lymphome était en rémission complète ; 10 des 18 patients atteints de cancers solides sont directement décédés du cancer, 2 sont toujours vivants mais avec un cancer, et 6 patients sont vivants sans récidive tumorale. Au total, 15 des 27 patients atteints de cancers non cutanés sont décédés, après un suivi de 5 mois postérieur au diagnostic de tumeur. La survie actuarielle des patients atteints de cancers était significativement plus basse que celle des patients sans cancer. Toutefois, l’analyse des courbes actuarielles montre que seule la cohorte des patients atteints de cancers non cutanés avait une survie réduite, alors qu’il n’existait pas de différence significative de survie entre patients témoins et patients atteints de cancers cutanés. En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de décès étaient l’existence d’un cancer non cutané et l’interruption de l’azathioprine avant le sixième mois post-greffe. Le risque relatif était de 6,98 (IC95 : 2,45 à 19,91 ; p < 0,001) pour le cancer non cutané et 7,18 (IC95 : 2,22 à 23,22 ; p = 0,001) pour l’interruption de l’azathioprine. Les données de ce travail confirment la fréquence des cancers de novo : dans 243 cette série, un patient sur 4 survivant plus de trois mois a présenté un tel cancer. Comme dans les séries antérieures, les cancers cutanés, essentiellement spinocellulaires et basocellulaires, étaient les plus fréquents, avec un bon pronostic puisqu’il n’a pas été constaté de surmortalité dans le groupe des patients présentant seulement un cancer cutané. Le problème surgit bien sûr à l’apparition de cancers non cutanés : 14,4 % dans cette série, avec, en revanche, un impact important sur la survie des patients. Dans cette série, comme dans les séries françaises, une grande proportion de ces cancers non cutanés est apparue de façon prédominante chez les patients transplantés pour cirrhose alcoolique, et étaient des cancers liés à l’alcool et au tabac : cancer de l’œsophage et cancer de la sphère aérodigestive haute. Il est donc essentiel de proposer une évaluation extensive chez les patients en attente de TH pour cirrhose alcoolique, ainsi qu’un suivi post-greffe renforcé ; par ailleurs, les patients transplantés pour cirrhose alcoolique ont significativement moins de rejets que les autres, et sont probablement spontanément en excès d’immunosuppression. On peut donc imaginer de leur proposer un traitement immunosuppresseur réduit. Y. Calmus, Paris Herrero JI et al. De novo neoplasia after liver transplantation: an analysis of risk factors and influence on survival. Liver Transplant 2005;11:89-97. Association everolimusciclosporine après transplantation rénale everolimus et la ciclosporine L’ possèdent des propriétés immu- nosuppressives synergiques à la fois in vitro et in vivo. Les études de phase III en transplantation rénale et cardiaque Le Courrier de la Transplantation - Volume V - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2005 R evue de presse ont confirmé la synergie entre les deux molécules, mais montré, comme cela avait été le cas dans la combinaison sirolimus-ciclosporine, qu’il existait une interaction pharmacodynamique, responsable d’une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine. Le présent article est le résultat à trois ans d’une étude randomisée, ouverte, de phase II, réalisée chez des patients transplantés rénaux de novo, comparant l’efficacité et la tolérance de deux protocoles d’immunosuppression : l’un associant everolimus, basiliximab, corticoïdes, et une dose complète de ciclosporine, à un protocole associant les mêmes médicaments, mais avec une dose réduite de ciclosporine, dans le but de réduire la néphrotoxicité. Cinquante-trois patients sont entrés dans le premier bras et 58 dans le second. La dose d’everolimus a été de 3 mg/j en deux prises ; les patients ont reçu 20 mg de basiliximab à J0 et 20 mg à J4 après la greffe ; la dose de prednisone a été réduite à 20 mg/j à la quatrième semaine et maintenue pendant toute la durée de l’étude à une dose qui n’était pas inférieure à 5 mg/j. La dose de ciclosporine initiale a été de 6 à 8 mg/kg/j, ajustée ensuite pour obtenir des concentrations résiduelles de 150 à 300 ng/ml pendant les deux premiers mois, puis de 125 à 250 ng/ml pendant les mois 3 à 36, dans le bras pleine dose, et à la dose de 3 à 4 mg/kg/j initiale pour obtenir des concentrations résiduelles de 75 à 125 pendant les deux premiers mois, puis de 50 à 100 ng/ml pendant les mois 3 à 36 dans le bras ciclosporine à dose réduite. Du fait de la constatation d’une néphrotoxicité supérieure dans le groupe ciclosporine pleine dose à 12 mois (clairance de la créatinine 53,5 ± 12,1 versus 60,9 ± 11,3 ; p = 0,007), un amendement au protocole a été proposé aux patients recevant la pleine dose de ciclosporine, de façon à diminuer la ciclosporinémie résiduelle entre 50 et 75 ng/ml, en réduisant la dose sur une période de deux mois, et ce pour le reste de la durée de l’étude. La dose quotidienne de ciclosporine a été de 3,2 mg/kg versus 2 mg/kg dans le groupe 2 pendant la première année, puis, après l’amendement, la dose de ciclosporine est devenue similaire dans les deux groupes (1,7 mg/kg et 1,6 mg/kg, respectivement). Le critère principal de jugement (“taux d’efficacité”) était un critère composite associant rejet aigu histologiquement prouvé, perte du greffon, décès ou patient perdu de vue. L’incidence de ce critère composite était plus élevée dans le bras ciclosporine pleine dose que dans le bras ciclosporine à dose réduite à 6 mois (15,1 % versus 3,4 % ; p = 0,046) et à 12 mois (28,3 % versus 8,6 % ; p = 0,012) et restait significative à 36 mois (35,8 % versus 17,2 % ; p = 0,032). La différence entre les deux bras était expliquée, pour l’essentiel, par une incidence plus élevée de rejets dans le groupe pleine dose (15,1 % versus 3,4 % à 6 mois, 17, % versus 6,9 % à 12 mois et 18,9 % versus 12,1 % à 36 mois respectivement). Tous les épisodes de rejet ont été minimes ou modérés ; aucun n’a nécessité de traitement par des anticorps. Un nombre important de patients a interrompu le médicament et l’étude ; ce pourcentage était plus élevé dans le groupe pleine dose de ciclosporine (54,7 % versus 32,8 % ; p = 0,023). L’apparition d’effets indésirables était la principale cause d’interruption : 39,6 % dans le groupe pleine dose et 17,2 % dans le groupe dose réduite. Il n’y avait pas de différence significative en termes de décès des patients (9,4 % versus 3,4 % à 36 mois). Les effets indésirables graves non mortels étaient plus fréquents dans le groupe pleine dose (84,9 % versus 77,6 %). 244 L’incidence globale des complications infectieuses n’était pas significativement différente entre les deux groupes. Cependant, les infections graves survenaient plus souvent dans le groupe pleine dose (42 % versus 35 %), les plus fréquentes étant des pneumonies et des infections urinaires. Les infections virales étaient plus fréquentes dans le groupe pleine dose (11,3 % versus 3,4 %), ainsi que les thrombopénies (9 % versus 3 %). L’hypercholestérolémie était également plus fréquente dans le groupe pleine dose (52,8 % versus 32,8 % à 12 mois, et 56,6 % versus 32,8 % à 36 mois). En ce qui concerne la fonction rénale, la créatininémie n’était pas significativement différente à 6, 12 et 36 mois entre les deux bras. Cependant, la clairance de la créatinine était plus faible dans le bras pleine dose dès 6 mois (51,1 ± 15 ml/mn versus 59,7 ± 11,7 ml/mn ; p = 0,09). À 36 mois, du fait de l’amendement, la clairance était similaire dans les deux groupes (51,7 ± 13,1 ml/mn versus 56,6 ± 20,0 ml/mn ; p = 0,436). Ce travail montre que l’association de l’everolimus avec une dose réduite de ciclosporine, après un traitement d’induction par le basiliximab, donne d’excellents résultats après transplantation rénale. La constatation d’un taux de rejet aigu histologiquement prouvé de 3,4 % et 6,9 %, respectivement, à 6 et 12 mois dans le bras avec dose réduite de ciclosporine, est inhabituelle. L’utilisation d’une pleine dose de ciclosporine s’accompagne clairement d’une néphrotoxicité augmentée, comme en témoigne la réduction significative de la clairance de la créatinine à 12 mois. La production d’un amendement permettant de ramener la totalité des patients dans les modalités de doses réduites de ciclosporine a permis de corriger cette néphrotoxicité, avec une récupération de la fonction rénale, similaire à celle du bras d’emblée à pleine dose, à Le Courrier de la Transplantation - Volume V - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2005 R evue de presse 36 mois. L’apparition d’une fréquence plus élevée de rejets aigus dans le bras ciclosporine pleine dose reste inexpliquée. Y. Calmus, Paris Nashan B et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation 2004;78: 1332-40. Gastroparésies et transplantation pulmonaire : une solution thérapeutique originale u décours d’une transplantation car- A diopulmonaire, bipulmonaire ou pulmonaire, les gastroparésies surviennent dans 25 à 30 % des cas, voire plus dans certaines séries. Si ces complications digestives répondent le plus souvent au traitement médical, ces traitements sont inefficaces dans quelques cas. Douleurs abdominales par plénitude gastrique, vomissements, dénutrition et surtout pneumopathies de régurgitation imposent alors une solution chirurgicale ou la pose d’un stimulateur implantable gastrique. Ces pneumopathies menacent le pronostic vital et favorisent la survenue d’une bronchiolite oblitérante, et ce d’autant plus que les traitements immunosuppresseurs, noyés dans le bol alimentaire, ont une absorption des plus aléatoires. Cet article, s’il ne décrit que deux cas cliniques, est important par la simplicité de la solution thérapeutique préconisée par les auteurs. ✓ Le premier cas est celui d’un patient atteint de mucoviscidose et ayant eu une transplantation bipulmonaire compliquée d’une gastroparésie rebelle à tout traitement médicamenteux. À 18 mois de la transplantation, à l’occasion de douleurs musculaires de toute autre étiologie, une stimulation électrique transcutanée délivrée dans la région dorsale (20 mA-150 Hz) est effectuée à raison de 21 séances de 30 minutes chacune. Contre toute attente, les signes cliniques digestifs disparaissent dès le deuxième jour ; une semaine après, les traitements médicamenteux symptomatiques de la gastroparésie peuvent être arrêtés ; six mois plus tard, le patient ne se plaint plus de rien et a repris 8 kg. ✓ Le deuxième cas est celui d’une patiente transplantée pulmonaire, atteinte elle aussi de mucoviscidose et ayant une gastroparésie symptomatique objectivée par une scintigraphie de vidange gastrique. Cette gastroparésie n’étant améliorée par aucun traitement, 8 mois après la transplantation, les auteurs décident empiriquement de soumettre cette patiente au même protocole de stimulation électrique percutanée pendant 19 jours. Cette fois encore, l’amélioration est spectaculaire, et une scintigraphie de vidange gastrique de contrôle permet de vérifier l’efficacité de ce traitement. Cette amélioration persiste, puisqu’un an plus tard, cette patiente ne ressent plus aucun symptôme malgré l’arrêt de tout médicament. Cet article a donc le mérite de proposer en cas de gastroparésie sévère un traitement original, facile à mettre en œuvre, non chirurgical. La stimulation électrique percutanée pourrait ainsi apporter une solution thérapeutique majeure, même si d’autres observations sont évidemment nécessaires pour confirmer son efficacité. P. Chevalier, Paris Weinkauf JG et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation for severe gastroparesis after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005; 24:1444 .e1-1444.e3. 245 Angioplasties coronaires avec ou sans stent après transplantation cardiaque : devenir à long terme Le rejet chronique, ou maladie vasculaire du greffon, est la principale cause de mortalité tardive après transplantation cardiaque. Cette maladie atteint surtout le réseau distal des coronaires, et rares sont les lésions proximales qui peuvent être accessibles à un geste de revascularisation. Cet article, certes rétrospectif et monocentrique, a cependant l’intérêt de comparer le devenir à long terme des transplantés et l’évolution de ces patients selon qu’ils ont eu une angioplastie seule ou une angioplastie associée à la pose d’un stent, les publications sur ce sujet n’étant pas si nombreuses. Entre 1988 et 2003, 407 transplantations cardiaques ont été réalisées dans cette institution, et les patients porteurs d’une lésion coronaire supérieure à 60 % et accessible à une revascularisation étaient adressés pour angioplastie. Trente-trois patients ont ainsi bénéficié tout au long de leur suivi de 97 procédures d’angioplastie (2,9 angioplasties en moyenne par patient), dont 63 angioplasties isolées et 34 angioplasties associées à la pose d’un stent. Sur les 97 angioplasties, 67 ont porté sur des lésions de novo et 30 sur des lésions de resténose. Les artères les plus fréquemment dilatées ont été, par ordre décroissant de fréquence, l’interventriculaire antérieure, la circonflexe et/ou marginale, la coronaire droite et/ou l’interventriculaire postérieure. Le délai moyen séparant la première angioplastie de la transplantation était de 5 ± 3 ans. Ces angioplasties ont été couronnées de succès primaire dans 99 % des cas. Il n’existait pas de différence significative concernant le degré de sténose entre la Le Courrier de la Transplantation - Volume V - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2005 R evue de presse procédure angioplastie seule et celle incluant les stents. Quoique de manière non significative, il semble que le pourcentage de resténose (définie par la réapparition d’une sténose supérieure à 50 %) soit moindre durant les premiers mois dans le groupe stent que dans le groupe angioplastie seule (à 6 mois : 31 % versus 41 % ; p = 0,29, à 2 ans : 48 % versus 60 % ; p = 0,19). Cependant, à long terme, ce bénéfice disparaît totalement à 5 ans : 69 % versus 68 % ; p = 0,53. Sur les 33 patients, 13 sont décédés ou ont dû être retransplantés à 1,9 ± 2,29 ans après la première dilatation coronaire, les autres patients étant tation cardiaque. C’est dire l’importance de développer les explorations permettant un diagnostic précoce de cette complication afin de renforcer au maximum le traitement bien avant la survenue de lésions déjà étendues et constituées. Il aurait été intéressant de connaître, parmi la population de transplantés cardiaques, le nombre et le devenir des patients atteints de rejet chronique sans possibilité de revascularisation, mais ce n’était pas l’objectif de cet article. P. Chevalier, Paris vivants à 4,5 ± 2,99 ans après angioplastie. L’étude de la courbe de survie actuarielle (Kaplan-Meier) semblerait montrer une tendance à une meilleure survie après angioplastie plus stent qu’après angioplastie seule. Cependant, comme le soulignent les auteurs, le nombre de patients n’est pas suffisant pour tirer des conclusions définitives, et ce d’autant que les patients avec stent auraient eu une prise en charge médicale plus importante. Cette étude montre bien la gravité du rejet chronique, puisque le pourcentage de resténose est particulièrement élevé et que plus d’un tiers des patients décèdent ou doivent avoir une nouvelle transplan- Simpson L et al. Long-term results of angioplasty versus stenting in cardiac transplant recipients with allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant 2005;24:1211-7. ✂ O UI, À découper ou à photocopier J E M ’ A B O N N E A U T R I M E S T R I E L L e C o u r r i e r d e l a Tr a n s p l a n t a t i o n Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité : ............................................................................... ABONNEMENT : 1 an ÉTRANGER (AUTRE FRANCE/DOM-TOM/EUROPE ❐ ❐ ❐ à l’attention de .............................................................................. 80 € collectivités 64 € particuliers 40 € étudiants* *joindre la photocopie de la carte ❏ Particulier ou étudiant Pratique : ❏ hospitalière ❏ libérale *joindre la photocopie de la carte + M., Mme, Mlle ................................................................................ Prénom .......................................................................................... QU’EUROPE) ❐ 100 € collectivités ❐ 84 € particuliers ❐ 60 € étudiants* ET POUR 10 € DE PLUS ! 10 €, accès illimité aux 22 revues de notre groupe de presse disponibles sur notre ❐ site vivactis-media.com (adresse e-mail gratuite) ❏ autre.......................... + RELIURE Adresse e-mail ............................................................................... ❐ 10 € avec un abonnement ou un réabonnement Adresse postale ............................................................................. Total à régler ...................................................................................................... MODE Code postal ........................Ville …………………………………… ❐ carte Visa, Eurocard Mastercard Pays................................................................................................ 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