Réunion génétique du 14 janvier 2009
A/ Analyse de dossiers cliniques
1) Famille Mahiet-Chamboissier (F.Bouissou) : Diabète insipide néphrogénique
et IRA précoce à transmission AD
Pr Bichet (Montreal)/D.Morin (Montpellier) : rechercher déshydratation à répétition
(non) ; 2 maladies différentes ? Hypothèse de syndrome des gènes contigus
évoquée (microdélétion emportant un gène du DI et un gène de NTIC ADominant).
Récupérer l’ADN familial avec en particulier des frères ou sœurs sains. Envoi
ADN de la famille à Rosa VARGAS (HEGP). En 1
er
tester AQP2 mais phénotype
peu évocateur. Si négatif : « tour de génome » en collaboration Paris
(C.Antignac)/Montreal (D.Bichet).
2) Famille Jego :
pas de consanguinité
Mère Hu micro permanente
Père Hu intermittente ancienne, actuellement pas d’Hu
4 enfants : 3 Hu micro + Pu (1g/l)
1 fille (alice) : PBR Nle en MO ; pas de dépôts ; ME
Génétique (C.Antignac) : Alport récessif mutation Col4A3
(hétérozygote composite) dont une mutation est non connue mais
probablement pathogène
2 enfants avec 2 mutations (Hu et Pu mais pas d’IRC)
1 enfant avec 1 mutation (Hu seul)
Discussion : Hu+Pu sans IRC à 22 ans ?
3) Famille Roman
Homme 40 ans, roumain, dialysé depuis 4 ans en Roumanie. Pas de consanguinité
évidente mais issus d’un même village
Nxie G pour « kystes »
Imagerie rénale : qq kystes (+/- tuberculose rénale), reins de taille normale
Un enfant 8 ans (sur 10): IR avancée liée à une uropathie malformative (dg à 4 ans
sur PNA : urétérohydronéphrose bilatérale -> RUV ou valves de l’urèthre ? Nxie G sur
un rein non fonctionnel avec PNA à répétition. Incontinence mictionnelle. Vessie de
lutte (obstacle bas) / rein D avec qq kystes corticaux.
Préciser l’atteinte urologique du père. Pour le fils : anomalie « sous vésicale »
probable.
A posteriori : pas d’anomalie sous-vésicale, mutation TCF2+ chez le fils
4) Mme Roullier Virginie
Sd Gitelman, mutation Scl… hétérozygote.
1 grossesse à 26 ans
2
ème
grossesse : torsade de pointe avec hypoK
Fatigabilité musculaire malgré magnésémie normale (K 2.9 actuellement).
Discussion : atteinte cardiaque rare dans le Gitelman. En pédiatrie : existence
de fatigabilité extrême avec quasi-paralysie en coïncidence avec des
diarrhées traitée par apport potassique. Non décrit chez l’adulte.
5) Julianna Bauer (19/07/1978)
Tziganes
4
ème
d’une fratrie de 6. Consanguinité parentale (3 génération en amont)
Famille paternelle : une tante en IRCT depuis l’âge de 50 ans ; une tante avec NXie
(cause ?) ; un oncle avec hypoplasie rénale ; père indemne.
Famille maternelle : pas de néphropathie.
Julianna : cardiopathie cyanogène congénitale (CIA + sténose valvulaire
pulmonaire) + retard mental + NTIC (Creat 250µmol/L à 30 ans, Pu 2-3g/j, pas d’Hu) +
neuropathie périphérique (pieds creux, ROT vifs) + retard statural (1m37) avec
obésité (réponse faible à la GH)
Tractus génital : ? , règles régulières depuis l’âge de 12 ans , puberté précoce
PBR : dédoublement des MBT +/- festonnées
Caryotype et 22q11 normale
A récupérer (ou à faire) : IRM rébrale (anomalies hypophysaires / Rx
vertébrales / fond d’œil
Proposition de CGH array (fait à Toulouse et si envoi à Bordeaux (meilleure
définition): délai 1 an ; ADN au labo)
6) Puyaubreau jonathan (30/10/90)
Association Hypoplasie rénale (IRC ClCr 72 Pu 1.9g/24h) + hernie inguinale Dte +
polydactylie post-axiale (2 pieds + 2 mains) + syndactylie (4-5
ème
dgt des 2 pieds) +
bronchites multiples + luette bifide. Pas de retard mental.
Sœur de la grand-mère maternelle : luette bifide
Sœur et mère du patient : polydactylie
Pas de syndrome évident. Transmission autosomique dominante. Compléter le
bilan avec fond d’œil /recherche d’une surdité/radiographie vertébrale et
écho cœur. Avec ce bilan et si le patient est d’accord consultation avec
Sophie Julia (Génétique médicale Purpan) pour préciser la dysmorphologie /
photos.
7) Famille Ribeiro (Clermont-Ferrand)
Délétion HNF1β connue.
?
?
Fam.5
Deletion
#
123
5
4
#
I
II
III
IV
Le patient III.4 présente un tableau étiqueté hypoplasie pulmonaire gauche + situs
inversus.
Récupérer les données rénales et pancréatiques de ce patient
Récupérer les CR de pneumologie : situs inversus vrai ou dextrocardie?
Regarder les gènes de la région délétée : rôle potentiel dans la différenciation
de l’axe gauche-droite ? si oui, discuter séquençage de ce gène. Si non,
demander à Corinne Antignac la pertinence de l’analyse de
l’inversine/nphp2 ou de nphp3 chez ce patient (maladie digénique ?)
4
B/ Partie recherche
Le gène LHX1 (=Lim1) est un bon gène candidat.
- Localisé en 17q12, proche de HNF1β et emporté dans la délétion récurrente
- Rôle majeur dans le développement du mésonéphros et du canal de Wolff :
o Souris avec invalidation conditionnelle induite par Pax2 (mesonephros) :
hypoplasie rénale voire agénésie rénale, mégauretère ou
urétéhydronéphrose et anomalies génitales (hypoplasie du tractus
chez le male et anomalies (mal décrites) du canal de Wolff)
- Gènes de petite taille 5 exons
- Populations intéressantes à tester:
o Patient(e)s avec anomalies génitales (utérus bicorne/agénésie
utérine/absence des canaux déférents + agénésie
rénale/hypoplasie/reflux)
o Formes rénales et/ou génitales sévères des patients HNF1β muté (en
particulier si délétion) : digénisme ?
o Cohorte Hypodysplasie rénale, rein unique, reflux
En pratique : mise au point du séquençage par cathie + élaboration du dossier pour
le cpprb (cohorte rétrospective initialement testée pour HNF1β, stan). A terme :
demande de PHRC régional (réponse en attente) centralisé par Bordeaux sur les
CAKUT qui permettra de définir une politique d’analyse de gènes candidats en plus
de l’analyse phénotypique/histoire naturelle.
2
ème
gène : CDH16 (=KSP-cadherin)
- Gène cible d’HNF1β (souris et probablement homme)
- Expression uniquement rénale
- Perte d’expression à l’âge adulte via surexpression snail et inhibition HNF1β ->
fibrose rénale
- Aucun modèle animal
En pratique : gène à probablement étudier dans les néphropathies interstitielles
chroniques familiales (AD ou AR ?). On temporise son analyse (problème de temps
pour cathie entre les analyse HNF1β et la mise au point de LHX1). A discuter si un
étudiant DEA/thèse est disponible/motivé (inserm purpan ou collaboration
génétique purpan/inserm rangueil (S.Decramer, secteur fibrose rénale))
Prochaine réunion le 11 mars à 8h45 en salle de réunion du service de génétique.
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