Réunion génétique du 14 janvier 2009 A/ Analyse de dossiers cliniques 1) Famille Mahiet-Chamboissier (F.Bouissou) : Diabète insipide néphrogénique et IRA précoce à transmission AD Pr Bichet (Montreal)/D.Morin (Montpellier) : rechercher déshydratation à répétition (non) ; 2 maladies différentes ? Hypothèse de syndrome des gènes contigus évoquée (microdélétion emportant un gène du DI et un gène de NTIC ADominant). Récupérer l’ADN familial avec en particulier des frères ou sœurs sains. Envoi ADN de la famille à Rosa VARGAS (HEGP). En 1er tester AQP2 mais phénotype peu évocateur. Si négatif : « tour de génome » en collaboration Paris (C.Antignac)/Montreal (D.Bichet). 2) Famille Jego : pas de consanguinité Mère Hu micro permanente Père Hu intermittente ancienne, actuellement pas d’Hu 4 enfants : 3 Hu micro + Pu (1g/l) 1 fille (alice) : PBR Nle en MO ; pas de dépôts ; ME Génétique (C.Antignac) : Alport récessif mutation Col4A3 (hétérozygote composite) dont une mutation est non connue mais probablement pathogène 2 enfants avec 2 mutations (Hu et Pu mais pas d’IRC) 1 enfant avec 1 mutation (Hu seul) Discussion : Hu+Pu sans IRC à 22 ans ? 3) Famille Roman Homme 40 ans, roumain, dialysé depuis 4 ans en Roumanie. Pas de consanguinité évidente mais issus d’un même village Nxie G pour « kystes » Imagerie rénale : qq kystes (+/- tuberculose rénale), reins de taille normale Un enfant 8 ans (sur 10): IR avancée liée à une uropathie malformative (dg à 4 ans sur PNA : urétérohydronéphrose bilatérale -> RUV ou valves de l’urèthre ? Nxie G sur un rein non fonctionnel avec PNA à répétition. Incontinence mictionnelle. Vessie de lutte (obstacle bas) / rein D avec qq kystes corticaux. Préciser l’atteinte urologique du père. Pour le fils : anomalie « sous vésicale » probable. A posteriori : pas d’anomalie sous-vésicale, mutation TCF2+ chez le fils 4) Mme Roullier Virginie Sd Gitelman, mutation Scl… hétérozygote. 1 grossesse à 26 ans 2ème grossesse : torsade de pointe avec hypoK Fatigabilité musculaire malgré magnésémie normale (K 2.9 actuellement). Discussion : atteinte cardiaque rare dans le Gitelman. En pédiatrie : existence de fatigabilité extrême avec quasi-paralysie en coïncidence avec des diarrhées traitée par apport potassique. Non décrit chez l’adulte. 5) Julianna Bauer (19/07/1978) Tziganes 4ème d’une fratrie de 6. Consanguinité parentale (3 génération en amont) Famille paternelle : une tante en IRCT depuis l’âge de 50 ans ; une tante avec NXie (cause ?) ; un oncle avec hypoplasie rénale ; père indemne. Famille maternelle : pas de néphropathie. Julianna : cardiopathie cyanogène congénitale (CIA + sténose valvulaire pulmonaire) + retard mental + NTIC (Creat 250µmol/L à 30 ans, Pu 2-3g/j, pas d’Hu) + neuropathie périphérique (pieds creux, ROT vifs) + retard statural (1m37) avec obésité (réponse faible à la GH) Tractus génital : ? , règles régulières depuis l’âge de 12 ans , puberté précoce PBR : dédoublement des MBT +/- festonnées Caryotype et 22q11 normale A récupérer (ou à faire) : IRM cérébrale (anomalies hypophysaires / Rx vertébrales / fond d’œil Proposition de CGH array (fait à Toulouse et si – envoi à Bordeaux (meilleure définition): délai 1 an ; ADN au labo) 6) Puyaubreau jonathan (30/10/90) Association Hypoplasie rénale (IRC ClCr 72 Pu 1.9g/24h) + hernie inguinale Dte + polydactylie post-axiale (2 pieds + 2 mains) + syndactylie (4-5ème dgt des 2 pieds) + bronchites multiples + luette bifide. Pas de retard mental. Sœur de la grand-mère maternelle : luette bifide Sœur et mère du patient : polydactylie Pas de syndrome évident. Transmission autosomique dominante. Compléter le bilan avec fond d’œil /recherche d’une surdité/radiographie vertébrale et écho cœur. Avec ce bilan et si le patient est d’accord consultation avec Sophie Julia (Génétique médicale Purpan) pour préciser la dysmorphologie / photos. 7) Famille Ribeiro (Clermont-Ferrand) Délétion HNF1β connue. ? I ? II # 4 1 2 III 3 # IV 4 Fam.5 Deletion 5 Le patient III.4 présente un tableau étiqueté hypoplasie pulmonaire gauche + situs inversus. Récupérer les données rénales et pancréatiques de ce patient Récupérer les CR de pneumologie : situs inversus vrai ou dextrocardie? Regarder les gènes de la région délétée : rôle potentiel dans la différenciation de l’axe gauche-droite ? si oui, discuter séquençage de ce gène. Si non, demander à Corinne Antignac la pertinence de l’analyse de l’inversine/nphp2 ou de nphp3 chez ce patient (maladie digénique ?) B/ Partie recherche Le gène LHX1 (=Lim1) est un bon gène candidat. - - Localisé en 17q12, proche de HNF1β et emporté dans la délétion récurrente Rôle majeur dans le développement du mésonéphros et du canal de Wolff : o Souris avec invalidation conditionnelle induite par Pax2 (mesonephros) : hypoplasie rénale voire agénésie rénale, mégauretère ou urétéhydronéphrose et anomalies génitales (hypoplasie du tractus chez le male et anomalies (mal décrites) du canal de Wolff) Gènes de petite taille 5 exons Populations intéressantes à tester: o Patient(e)s avec anomalies génitales (utérus bicorne/agénésie utérine/absence des canaux déférents + agénésie rénale/hypoplasie/reflux) o Formes rénales et/ou génitales sévères des patients HNF1β muté (en particulier si délétion) : digénisme ? o Cohorte Hypodysplasie rénale, rein unique, reflux En pratique : mise au point du séquençage par cathie + élaboration du dossier pour le cpprb (cohorte rétrospective initialement testée pour HNF1β, stan). A terme : demande de PHRC régional (réponse en attente) centralisé par Bordeaux sur les CAKUT qui permettra de définir une politique d’analyse de gènes candidats en plus de l’analyse phénotypique/histoire naturelle. 2ème gène : CDH16 (=KSP-cadherin) - Gène cible d’HNF1β (souris et probablement homme) Expression uniquement rénale Perte d’expression à l’âge adulte via surexpression snail et inhibition HNF1β -> fibrose rénale Aucun modèle animal En pratique : gène à probablement étudier dans les néphropathies interstitielles chroniques familiales (AD ou AR ?). On temporise son analyse (problème de temps pour cathie entre les analyse HNF1β et la mise au point de LHX1). A discuter si un étudiant DEA/thèse est disponible/motivé (inserm purpan ou collaboration génétique purpan/inserm rangueil (S.Decramer, secteur fibrose rénale)) Prochaine réunion le 11 mars à 8h45 en salle de réunion du service de génétique.