Modélisation par contraintes du métabolisme des écosystèmes

Laboratoire d’Informatique de
Nantes-Atlantique
UMR 6241
École doctorale STIM, n. 503
« Sciences et technologies
de l’information et des mathématiques »
Sujet de thèse pour 2013
Modélisation par contraintes du métabolisme des écosystèmes
microbiens
vers une optimisation multi-objectifs
Directeur de thèse
Nom, Prénom : Bourdon, Jérémie
Équipe d’accueil : ComBi
Unité de recherche : LINA (UMR 6241)
Unité de rattachement : Univ. Nantes
Courriel : jeremie.bourdon (at) univ-nantes.fr
Téléphone : (+33/0) 2 51 12 58 25
Taux d’encadrement : 50 %
Co-directeur de thèse
Nom, Prénom : Eveillard, Damien
Unité de recherche : LINA (UMR 6241)
Unité de rattachement : Univ. Nantes
Courriel : damien.eveillard (at) univ-nantes.fr
Téléphone : (+33/0) 2 51 12 59 85
Taux d’encadrement : 50 %
Financement prévu : MESR, CNRS-Région

Sujet de thèse pour 2013
Modélisation par contraintes du métabolisme des écosystèmes
microbiens
vers une optimisation multi-objectifs
Résumé. Le sujet proposé vise à modéliser les interactions microbiennes tels qu’elles existent
de manière naturelle dans l’environnement. Les interactions entre bactéries forment un réseau de
réactions biochimiques, qui régissent le comportement global d’un écosystème microbien. Cette
thèse a pour but de proposer une méthodologie à base de contraintes, pour (i) représenter ce ré-
seau ainsi que les différentes informations environnementales associées, et (ii) estimer l’activité de
chaque réactions biochimiques du réseau via une optimisation des flux de matières. L’originalité
de ces travaux sera dans un premier temps de poser proprement le système microbien comme
un système de contraintes, pour ensuite appliquer des techniques d’optimisation multi-objectifs,
jamais appliquées jusqu’alors, et ce pour mieux rendre compte de la complexité des systèmes mi-
crobiens qui font que plusieurs espèces cohabitent. Les perspectives de cette thèse sont le contrôle
des flux parcourant les écosystèmes microbiens, ce qui représente un enjeu industriel, notamment
pour la production de biocarburant.
Mots clés. contraintes, optimisation, bioinformatique et microbiologie environnementale
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Introduction
Contexte et problématique
Cette thèse s’inscrit dans le cadre bidisciplinaire de la bioinformatique et propose une alter-
native à la bioinformatique «classique», principalement orientée vers la biologie moléculaire,
pour aller vers une bioinformatique d’avant-garde, ou «systems biology», qui s’intéresse à
l’analyse et la simulation des comportements d’un système biologique contraint par son
environnement. La problématique est d’extraire, de manière automatique, les propriétés
émergentes d’un système dynamique, complexe par nature. Par exemple, cette biologie des
systèmes identifie le rôle d’un gène sur la croissance d’une cellule [BES11], ou le lien qui
existe entre le génome d’une bactérie et son métabolisme [BER11].
Parallèlement, la dernière décennie a vu l’émergence d’un nouveau domaine biologique
à l’interface de la génomique et de l’écologie : la génomique environnementale [RV04]. Un
défi majeur de ce domaine scientifique est l’élucidation, au niveau moléculaire, du fonc-
tionnement des communautés microbiennes dans leur environnement. Grâce aux récents
progrès biotechnologiques (i.e. séquençage massif de génomes et protéomique à haut débit),
il est possible aujourd’hui d’avoir une perception complète, voir hollistique, d’un écosys-
tème. Par exemple, les microbiologistes, grâce à ces nouvelles expériences, veulent com-
prendre pourquoi certaines nappes phréatiques se dénitrifient naturellement en présence
de communautés bactériennes, comment certaines communautés microbiennes produisent
du biocarburant à partir de polysaccharrides [WLW+12], comprendre la distribution des
micro-organismes marins en fonction des océans [KAB+11].
D’un point de vue informatique, répondre à ces questions revient à extraire les propriétés
émergentes d’un écosystème microbien modélisé, ouvrant un nouveau champ d’application
appelé «systems ecology» [KS11]. Comme en «systems biology», le rôle de l’informatique
est ici une fois de plus essentiel pour appuyer cette nouvelle thématique émergente, et ce
bien au-delà de ce qu’elle peut traditionnellement fournir (puissance de calcul, capacité de
stockage), notamment par ses capacités à formaliser et à extraire des informations avec
toutes leurs interdépendances et d’en inférer d’autres.
Problèmes et opportunités
Dans un écosystème, l’ensemble des individus et les populations d’individus interagissent
dans le temps et l’espace en fonction des fluctuations environnementales. Les interactions
forment des réseaux qui sont classiquement analysés de manière formelle par les écologues
(i.e. principalement par des systèmes d’équations différentielles ordinaires - ODEs). Ce-
pendant les approches traditionnelles écologiques sont rapidement limitées par le manque
d’information cinétique concernant les interactions entre individus.
Pour pallier à ce sous paramétrage, nous proposons de modéliser le problèmevia les
transformations de matière issue des interactions entre bactéries. En effet, chaque bactérie
produit des composés, les métabolites, qui sont consommés par d’autres bactéries. Ces
métabolites sont donc convertis par diverses réactions biochimiques, produisant un réseau.
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Figure 1 – Illustration de l’analyse à l’équilibre de flux. À partir d’un réseau métabolique
(gauche), il est possible rechercher les flux qui doivent parcourir le syst‘eme à l’équilibre
tel que la réaction représentée en rouge soit utilisée de manière optimale. Les résultats
de l’optimisation sont sur la partie droite. L’épaisseur des flèches associées aux réactions
correspond à l’intensité relative des différents flux après optimisation.
La structure de ce réseau est décrite par sa matrice stœchiométrique S∈Rm×n. Les
lignes de cette matrice correspondant aux métabolites, tandis que les colonnes sont les
réactions utilisant les métabolites avec une certaine stœchiometrie. À l’équilibre, les taux
de formation des métabolites sont égal à leurs taux de consommation, ce qui s’exprime par
l’équation des flux à l’équilibre
Sv = 0
avec v∈Rnétant le vecteur des flux métaboliques à l’équilibre. Ces flux sont par ailleurs
contraints par des critères thermodynamiques qui peuvent être modélisées par des inégalités
linéaires
vmin ≤v≤vmax
vmin et vmax étant respectivement les bornes inférieures et supérieures des capacités de flux
des réactions considérées.
Rechercher les flux qui maximisent le flux d’une réaction donnée (voir Figure 1) tout
en respectant les précédentes contraintes est appelé une analyse à l’équilibre de flux (Flux
Balance Analysis - FBA) [SKB+02]. Cette approche est aujourd’hui répandue pour analy-
ser les systèmes biologiques cellulaires [OTP10,BM09,RRC05]. Appliquer ces techniques
d’optimisation sur les systèmes environnementaux a récemment été posé comme prioritaire
pour la mise en application de la "systems ecology" [FR12,FD11]. Cependant cette tâche
reste difficile sur des communautés de bactéries ou des écosystèmes microbiens, et ce mal-
gré les enjeux économiques derrière le contrôle des systèmes microbiens (i.e. dépollution,
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production de métabolites à valorisation industrielle comme les antibiotiques ou le biocar-
burant...). Il faut en effet tenir compte de contraintes environnementales qui ne sont pour
l’instant par abordées par les études qui se focalisent sur les systèmes cellulaires.
Travail demandé
Objectifs
Pour développer une analyse de flux à l’équilibre dédiée à un cadre écologique, il faut
tenir compte des contraintes biochimiques (C) telles que déjà énoncées plus haut, mais
également d’autres contraintes qui font la spécificité du problème. Parmi celles-ci, on peut
citer l’énergie libre associée à chaque réaction ou la diversité des communautés microbiennes
en présence (ensemble de contraintes C1). Ces nouvelles contraintes sont autant d’inégalités
sur les entiers qui doivent compléter le système de contraintes biochimiques [HH10].
Deuxièmement, nous envisageons un autre système de contraintes modélisant les stra-
tégies déployées par les communautés microbiennes dans le milieu. En effet, les contraintes
sur les échanges entre espèces (ensemble de contraintes C2) peuvent conduire à différentes
stratégies de flux identifié par les écologues comme la symbiose, le parasitisme ou le com-
mensalisme [ZM12]. Ces stratégies sont autant de contraintes supplémentaires à prendre
en compte qui peuvent modifier le comportement global de l’écosystème.
Dernièrement, pour les deux systèmes de contraintes mentionnés ci-dessus, voire leurs
combinaison, l’optimisation suivant un unique critère (classiquement la production de ma-
tière biologique) n’est plus satisfaisante, et il faut envisager une optimisation du système
de flux dans la communauté qui maximise différents critères énergétiques. Par exemple,
on peut citer le besoin de prendre en compte la production d’énergie globale au sein de
l’écosystème et la maximisation du transfert d’énergie entre 2 espèces [SZZ+12]. La résolu-
tion de ce nouveau problème nécessite de mettre en oeuvre des techniques d’optimisation
multi-objectifs, jusqu’alors ignorées par la communauté des biologistes, et ce pour résoudre
les nouveaux problèmes de contraintes que propose de formaliser cette thèse.
Plan de travail prévisionnel de l’étude
•Mise en place d’un système de communauté microbienne de référence, d’après [ZM12].
•Simuler une analyse de flux standard sur le système référence et identifier grâce aux
données de la littérature et bases de données à disposition, le particularité inhérentes
à la microbiologie environnementale.
•Adapter le système de référence aux contraintes de diversité microbiennes C+C1, et
simuler une analyse de flux standard.
•Adapter le système de référence aux contraintes de stratégies d’échanges entre espèces
C+C2, et simuler une analyse de flux standard.
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