L Cancers des voies aéro- digestives supérieures DOSSIER THÉMATIQUE

34 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Cancers des voies aéro-
digestives supérieures
Head and neck cancers
C. Le Tourneau*
* Unité d’investigation clinique, dépar-
tement d’oncologie médicale, Institut
Curie, Paris.
L
orsqu’on fait le point sur les publications de
l’année 2010 en oncologie ORL, on peut avoir
le sentiment d’une dérive schizophrène, en
particulier pour les carcinomes épidermoïdes des
voies aéro-digestives supérieures (CEVADS). En effet,
alors que la communauté scientifique est maintenant
unanime sur le fait qu’il existe 2 types de cancer bien
distincts selon la présence ou non d’une infection par
le papillomavirus humain (HPV), aucune des études
rapportées ces derniers temps n’a tenu compte de
cette distinction. Cela s’explique simplement par
le fait que tous ces essais ont été mis en place bien
avant que cette distinction ne soit clairement établie.
Il faudra donc attendre quelques années avant que ne
soient publiés des essais réalisés dans telle ou telle
entité. En revanche, des résultats tout à fait encoura-
geants ont été rapportés dans les carcinomes médul-
laires de la thyroïde grâce au ciblage thérapeutique.
HPV, un facteur
de stratification devenu
incontournable
L’existence de 2 entités distinctes de CEVADS est
maintenant bien établie, comme le confirme la
publication récente de K.K. Ang et al. (MD Anderson
Cancer Center, Houston) dans le New England
Journal of Medicine (1). Les CEVADS associés à
l’HPV sont essentiellement les carcinomes épider-
moïdes de l’oropharynx et de la base de la langue.
Dans l’analyse rétrospective de l’essai de phase III
RTOG 0129 comparant radiothérapie convention-
nelle et radiothérapie accélérée potentialisée par
cisplatine, 206 (64 %) patients sur 323 avaient une
tumeur de l’oropharynx liée à l’HPV. Ces patients
ont été traités entre 2002 et 2005. Le pronostic
des patients ayant une tumeur liée à l’HPV était
nettement supérieur à celui des patients ayant une
tumeur non liée à l’HPV, avec un taux de survie
globale à 3 ans de 82 % pour les premiers versus
57 % pour les seconds. Des résultats similaires ont
été obtenus lorsque la dichotomisation portait
sur p16 au lieu de HPV (2). La protéine p16 est
un marqueur d’infection par HPV dans la mesure
où l’oncoprotéine E7 de l’HPV conduit à la surex-
pression de p16 à la suite de sa liaison à la protéine
Rb qui induit à un relargage du facteur de trans-
cription E2F (3). Dans 10 à 20 % des cas, il existe
une discordance entre absence de détection d’HPV
et surexpression de la protéine p16. Personne ne
sait actuellement s’il s’agit d’un simple problème
technique ou si ces cas de figure correspondent à une
réalité biologique. Les tumeurs liées à l’HPV et celles
qui ne le sont pas diffèrent aussi très largement par
leurs caractéristiques biologiques, ce qui renforce la
nécessité d’étudier ces 2 entités de façon séparée.
Par ailleurs, l’équipe du MD Anderson Cancer
Center, V. Papadimitrakopoulou et al., a rapporté
les résultats de la comparaison du statut HPV de
patients atteints de cancer de l’oropharynx lié
à l’HPV à celui de leur partenaire (4). Dix-sept
(58,6 %) des 29 partenaires des 29 patients ayant
un cancer lié à l’HPV avaient un écouvillon buccal
positif pour HPV, ce qui suggère un taux de trans-
mission important. Pour les 17 paires patient-parte-
naire HPV+, il existait une concordance de 100 % du
génotype de HPV. Ces données sont en faveur de la
vaccination des hommes contre l’HPV. Gardasil®,
l’un des 2 vaccins contre l’HPV, est approuvé par la
Food and Drug Administration depuis octobre 2009,
non seulement chez les femmes de 9 à 26 ans mais
aussi chez les hommes de cette même tranche d’âge.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 35
Résumé
Il est désormais clairement établi que les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures
associés au papillomavirus humain représentent une entité distincte de ceux qui ne le sont pas, avec des
pronostics et profils biologiques uniques. La communauté scientifique reconnaît que ces 2 entités doivent
être étudiées séparément. En situation localement avancée, la tendance est toujours à l’intensification
thérapeutique, avec des schémas incorporant radiothérapie, chimiothérapie et thérapeutiques moléculaires
ciblées. En situation métastatique ou de récidive, les agents les plus prometteurs en cours de développe-
ment sont les inhibiteurs irréversibles pan-HER. Le ciblage de RET et de l’angiogenèse semble être une
stratégie efficace pour le traitement des carcinomes médullaires de la thyroïde.
Mots-clés
Papillomavirus
humain
Inhibiteur irréversible
pan-HER
IGF-1R
Carcinome médullaire
de la thyroïde
Highlights
It is now clearly established
that human papillomavirus
(HPV) associated and HPV
non-associated squamous cell
carcinomas of the head and
neck are 2 distinct entities
with unique prognostics and
biologic profiles. The scientific
community acknowledges
that these 2 entities need to
be separately evaluated. In
the locally advanced setting,
there is still a trend toward
therapeutic intensification with
strategies incorporating radio-
therapy, chemotherapy and
molecularly targeted agents.
In the metastatic or recurrent
setting, most promising agents
under clinical development are
irreversible pan-HER inhibitors.
The targeting of RET and angio-
genesis appears to be a effec-
tive strategy for the treatment
of medullary thyroid carcinoma.
Keywords
Human papillomavirus
Irreversible pan-HER inhibitor
IGF-1R
Medullary thyroid carcinoma
Situation localement
avancée
Les essais présentés au cours de l’année 2010 ont
été débutés avant la mise en évidence de la valeur
pronostique du statut HPV. Le pronostic des CEVADS
localement avancés en général étant mauvais, toutes
ces études étaient essentiellement des essais d’inten-
sification thérapeutique ; intensification qui a surtout
porté sur l’ajout d’une thérapeutique moléculaire
ciblée à la chimiothérapie et/ou à la réalisation d’une
chimiothérapie d’induction.
Le cétuximab étant approuvé en association avec une
radiothérapie exclusive en cas de contre-indication
à une chimiothérapie par composé du platine (5),
ce sont naturellement les inhibiteurs de l’EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor), qui ont le plus
été étudiés dans ces stratégies d’intensification. Des
essais de phase II randomisés ont évalué l’ajout du
lapatinib (6) ou de l’erlotinib (7) à une radiochimio-
thérapie par cisplatine. Ces essais concluent que la
toxicité n’est pas augmentée par l’ajout de la théra-
peutique moléculaire ciblée, ce qui est surprenant au
vu des données obtenues avec la triple association
radiothérapie, cisplatine et cétuximab, durant
laquelle le cisplatine ne pouvait être administré à
pleine dose pour cause de toxicité (8). Les résultats
préliminaires en termes d’efficacité présentés avec
le lapatinib sont encourageants mais nécessitent
d’être confirmés. Les résultats de l’essai RTOG 0522,
qui évalue l’ajout de cétuximab à une radiochimio-
thérapie concomitante par cisplatine, sont attendus
avec impatience.
La chimiothérapie d’induction reste au cœur des
débats en oncologie ORL, puisque toute une session
lui a été consacrée. L’utilisation d’une chimio thérapie
par TPF (docétaxel, cisplatine, 5-FU [5 fluoro-
uracile]) en situation néo-adjuvante est devenue
de plus en plus courante depuis la publication des
essais TAX 323 (européen) et TAX 324 (américain) qui
comparaient TPF et PF (cisplatine, 5-FU) avant radio-
thérapie (seule pour TAX 323 et associée à du carbo-
platine ASC 1,5 hebdomadaire pour TAX 324) [9, 10].
La chimiothérapie d’induction, malgré sa capacité
d’évaluation de la chimiosensibilité (et donc de la
radiosensibilité) en vue d’une préservation d’organe
chez des patients opérables, n’est pas adoptée de
façon uniforme, en raison de l’absence de compa-
raison à l’heure actuelle du traitement considéré
comme standard (une radiothérapie avec cisplatine
à haute dose) avec une chimiothérapie d’induction
suivie d’un traitement à base de radiothérapie. Seul
un essai italien de phase II randomisé a été publié
cette année (11). Les patients étaient randomisés
entre un traitement par radiochimiothérapie conco-
mitante seule (radiothérapie standard et 2 cycles
de chimiothérapie par cisplatine [20 mg/m² de J1
à J4] et 5-FU [800 mg/m² en continu pendant 4 jours
aux première et sixième semaines de radiothérapie])
versus le même traitement précédé par 3 cycles de
chimiothérapie par TPF (docétaxel : 75 mg/m² à J1 ;
cisplatine : 80 mg/ m² à J1 ; 5-FU : 800 mg/m² en
continu de J1 à J4). Ces doses de chimiothérapie se
rapprochent plus des doses moins élevées utilisées
dans l’essai européen que de celles plus élevées
utilisées dans l’essai américain, en particulier en ce
qui concerne celles de cisplatine (100 mg/ m²) et de
5-FU (1 000 mg/m²) [9, 10]. Le critère de jugement
principal était le taux de réponse complète radio-
logique établi entre 6 et 8 semaines après la fin de
la radiochimiothérapie par scanner ou imagerie par
résonance magnétique (IRM). Un taux de réponse
complète radiologique statistiquement plus élevé
a été rapporté dans le bras expérimental (50 versus
21 % ; p = 0,004). Les survies sans progression et
globale médianes étaient aussi meilleures (30 versus
20 mois et 40 versus 33 mois), bien que ces résultats
soient à confirmer dans des essais de phase III. Les
essais de phase III DECIDE (schéma de l’équipe de
Chicago ; hydroxyurée, 5-FU et docétaxel conco-
mittant à la radiothérapie) et SWOG 0427 (cisplatine
et 5-FU en concomitant) permettront de répondre
définitivement à la question de la chimiothérapie
d’induction par TPF, l’essai PARADIGM ayant été
interrompu prématurément pour difficultés de
recrutement. Rappelons que les résultats de l’essai
espagnol, mené par R. Hitt et al. – seule étude de
phase III rapportée à avoir comparé TPF versus PF
versus pas de chimiothérapie d’induction, suivis de
radiothérapie avec cisplatine haute dose –, présentés
à l’ASCO 2009, ne sont pas interprétables étant
donné des biais majeurs utilisés, en particulier
une analyse per protocole et non en intention de
traiter (12).

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Cancers des voies aéro-digestives supérieures
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2010
Bien que la chimiothérapie d’induction ne puisse pas
être considérée comme un traitement standard des
CEVADS localement avancés, 3 essais de phase II
comportant une composante d’induction et un
inhibiteur de l’EGFR ont été présentés à l’ASCO
en 2010 (13-15). Les auteurs de ces communica-
tions ont tous conclu que les profils de toxicité de
ces traitements sont tout à fait acceptables, ce qui
est surprenant lorsque l’on sait que l’essai de phase I
ayant étudié la quadruple association TPF-cétuximab
avait montré que le 5-FU ne pouvait être administré
à dose pleine étant donné la toxicité muqueuse (16).
Les résultats en termes de réponse, de survie sans
progression et de survie globale sont encourageants,
bien que seuls des essais randomisés permettront
de conclure définitivement quant à l’intérêt de ces
stratégies par rapport au TPF. Par ailleurs, il n’est pas
certain que ces stratégies d’intensification théra-
peutique soient pertinentes pour les tumeurs liées à
l’HPV, qui ont un meilleur pronostic. Ce sont même
probablement des stratégies de désescalade théra-
peutique qu’il faudrait envisager pour ces patients.
Situation métastatique
ou de récidive
En dehors des inhibiteurs de l’EGFR, les thérapeu-
tiques moléculaires ciblées évaluées en situation
métastatique se sont avérées décevantes. En 2010,
les résultats des essais évaluant des inhibiteurs de
l’EGFR de deuxième génération et des inhibiteurs
de l’IGF-1R (Insulin-like Growth Factor-1 Receptor)
ont été communiqués.
Les résultats de l’étude EXTREME avaient montré
que le cétuximab permet d’améliorer la survie
des patients atteints de CEVADS en situation
localement avancée et en situation métastatique
ou de récidive (17). Cependant, une proportion
importante de patients sont d’emblée résistants
à ce traitement ou le deviennent. De nombreux
mécanismes de résistance au cétuximab ont été
identifiés, dont des crosstalks (interférences)
avec les autres membres de la famille HER. Deux
essais ont évalué des inhibiteurs de l’EGFR de
seconde génération ayant pour particularité de
non seulement inhiber d’autres membres de la
famille HER que l’EGFR mais aussi d’être irréver-
sibles. Ces molécules seraient actives sur le variant
EGFRvIII, contrairement au géfitinib ou à l’erlo-
tinib. Ce variant a été retrouvé dans 40 à 50 %
des CEVADS. Les résultats d’un essai de phase II,
randomisé et comparant BIBW 2992 – un inhibiteur
irréversible oral de EGFR et HER2 – au cétuximab
chez des patients ayant un CEVADS métastatique
ou en récidive et ayant échappé aux composés du
platine, ont été rapportés à l’ASCO 2010 (18). Les
cross over étaient autorisés. Le profil de tolérance de
BIBW 2992 était acceptable, même si la tolérance
digestive était un peu moins bonne qu’avec le
cétuximab. Le taux de réponse objective était de
21 % dans le bras BIBW 2992 versus 15 % dans le
bras cétuximab, ce dernier taux correspondant à
ce qui est observé dans la littérature. De même, la
survie sans progression était de 16 semaines dans
le bras BIBW 2992 versus 10 semaines dans le bras
cétuximab. Un patient, échappant au cétuximab,
a ensuite répondu au BIBW 2992. À l’inverse, un
autre patient échappant au BIBW 2992 a ensuite
répondu au cétuximab. Ces résultats, bien qu’en-
courageants, sont très préliminaires et néces-
sitent d’être confirmés dans un essai de phase III.
Par ailleurs, les résultats d’un essai simple bras
avec le PF-00299804 (un inhibiteur oral irréver-
sible de EGFR, HER2 et HER4) en première ligne
chez des patients ayant un CEVADS métastatique
ou en récidive ont également été présentés à
l’ASCO 2010 (19). Le profil de toxicité était similaire
à celui du BIBW 2992. Le taux de réponse objective
était de 10,5 % et la survie sans progression était
estimée à 3,4 mois, ces données étant du même
ordre que celles observées avec du cétuximab ou
d’autres inhibiteurs de l’EGFR dans ce contexte. Au
final, il est trop tôt pour dire si ces inhibiteurs de
l’EGFR de seconde génération sont plus efficaces
que le cétuximab pour le traitement des CEVADS. Il
est à espérer que les résultats des analyses pharma-
codynamiques permettront d’identifier un sous-
groupe de patients répondant particulièrement à
ce type de thérapeutiques.
IGF-1R est souvent exprimé dans les CEVADS
et le ciblage de ce récepteur dans des modèles
de xénogreffes s’est avéré efficace. L’essai
GORTEC 2008-02 a évalué le figitumumab, un
anticorps monoclonal ciblant IGF-1R, dans un essai
de phase II simple bras chez 17 patients ayant un
CEVADS métastatique ou en récidive ayant progressé
après un traitement par composé du platine (20).
Aucune réponse objective n’a été observée. De plus,
les 3 patients ayant une maladie stable avaient une
augmentation de taille des lésions cibles. Enfin, les
survies sans progression et globale étaient particu-
lièrement courtes, de 52 et 63 jours respectivement.
Les études pharmacodynamiques détaillées sur
prélèvements sanguins et tumoraux avant et après
traitement ont montré que la voie de l’IGF-1R était

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier 2011 | 37
DOSSIER THÉMATIQUE
non seulement bien activée avant traitement mais
aussi inhibée par le traitement, ce qui suggère que la
voie de l’IGF-1R n’est probablement pas une voie de
signalisation prépondérante dans les CEVADS. Des
essais sont actuellement en cours en association
avec un inhibiteur de l’EGFR ou avec des agents
cytotoxiques.
Carcinomes médullaires
de la thyroïde
Les carcinomes médullaires de la thyroïde sont des
tumeurs rares, puisqu’ils ne représentent que 3
à 5 % des cancers de la thyroïde. Ils peuvent être
héréditaires ou sporadiques. Les agents de chimio-
thérapie cytotoxique donnent des taux de réponse
de 10 à 20 % de courte durée. Les agents les plus
actifs sont les anthracyclines, la dacarbazine, le 5-FU
et la streptozocine. Le gène RET semble être un gène
clé dans la pathogenèse de ces cancers. Ce gène est
muté dans 100 % des formes héréditaires et dans
environ 50 % des formes sporadiques. Logiquement,
des thérapeutiques moléculaires ciblant RET ont
été évaluées dans ce contexte. Trois essais ont été
présentés à l’ASCO 2010.
➤ La première présentation était issue d’un essai de
phase I portant sur toutes les tumeurs avec XL184,
un inhibiteur de tyrosine kinase oral ciblant RET mais
aussi MET et VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth
Factor Receptor 2) [21] : 85 patients ont été inclus.
La dose recommandée pour les essais de phase II
a été établie à 175 mg/j. Les principales toxicités
étaient la fatigue et les syndromes main-pied. L’essai
a été enrichi par l’inclusion de 37 patients ayant
un carcinome médullaire de la thyroïde. Dix des
34 patients évaluables pour la réponse ont eu une
réponse partielle (29 %). Les réponses ont eu lieu
chez des patients avec ou sans mutation de RET ;
15 autres (41 %) ont eu une stabilisation tumorale
de plus de 6 mois.
➤ Un second essai a été présenté en session
orale avec sunitinib administré selon son schéma
classique, c’est-à-dire pendant 4 semaines toutes les
6 semaines (22). Le sunitinib inhibe RET, mais aussi
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β (Platelet-
Derived Growth Factor Receptor β) et c-Kit. Seuls
les patients ayant un carcinome médullaire de la
thyroïde progressant durant les 6 derniers mois
selon les RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) [88 % des cas] ou biologiquement (12 %
des cas) pouvaient être inclus dans l’essai. Parmi
les 24 patients inclus, 8 (33 %) ont eu une réponse
partielle d’une durée médiane de 41 semaines et
13 (54 %) ont connu une stabilisation tumorale
d’une durée médiane de 34 semaines. La survie
sans progression médiane était de 49 semaines.
Là encore, les réponses ont été observées chez des
patients ayant ou pas des mutations de RET.
➤Enfin, les résultats de l’essai ZETA, de phase III,
randomisé et comparant vandétanib et placebo, ont
été présentés (23). Le vandétanib est un inhibiteur
oral de tyrosine kinase ciblant RET, VEGFR et EGFR.
Plus de 300 patients ont été inclus dans cet essai.
À la progression, les patients du bras placebo
avaient la possibilité de recevoir le vandétanib.
Celui-ci était administré à la dose de 300 mg/j. Le
critère de jugement principal était la survie sans
progression. Environ la moitié des patients avaient
une mutation de RET, alors que ce statut n’était pas
décrit pour environ 40 % des patients. Le taux de
réponse objective était de 45 % dans le bras vandé-
tanib versus 13 % dans le bras placebo (et ce essen-
tiellement au moment du crossover) [p < 0,0001]. La
survie sans progression était aussi statistiquement
plus élevée dans le bras vandétanib (non atteinte
versus 19,3 mois ; p = 0,0001).
Au final, il apparaît que l’inhibition de RET est une
stratégie efficace pour le traitement des carci-
nomes médullaires de la thyroïde métastatiques,
ce qui confirme les résultats déjà publiés avec
sorafénib et mosétanib, qui inhibent aussi RET et
VEGFR. Il est cependant impossible de savoir si
l’activité antiangiogénique de ces composés n’a
pas participé à l’efficacité antitumorale observée,
en particulier chez les patients n’ayant pas de
mutation de RET.
Conclusion
Le développement des thérapeutiques moléculaires
ciblées est actuellement au cœur de la recherche
en oncologie ORL. Depuis la mise en évidence des
2 entités bien distinctes de CEVADS en termes
de pronostic et de profil biologique que sont les
CEVADS liés à l’HPV et ceux qui ne le sont pas, il est
temps, et ce plus que jamais, de mettre en place des
essais de stratégie. Pour les CEVADS liés à l’HPV dont
l’incidence augmente, il est impératif d’envisager
des désescalades thérapeutiques malgré la difficulté
de mettre en place de tels essais. Les carcinomes
médullaires de la thyroïde seront très probablement
traités par une thérapeutique moléculaire ciblant
RET et/ou l’angiogenèse dans un avenir proche. ■
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www.edimark.fr

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J Clin Oncol 2010;28(15s):abstr. 5503.
Références bibliographiques (suite de la p. 37)