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REVUE MÉDICALE SUISSE
Nouveaux traitements biologiques
et synthétiques de fond pour
les spondylarthropathies
Dr PASCAL ZUFFEREY a
Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 512-6
Les seuls traitements biologiques reconnus et remboursés pour
l’instant dans les spondylarthrites sont les anti-TNF. Les autres
agents biologiques efficaces dans la polyarthrite rhumatoïde se
sont avérés peu utiles dans cette indication. Heureusement, ces
dernières années sont apparues des molécules biologiques bloquant les cytokines impliquées dans de nouvelles voies de l’inflammation, en particulier celle de l’IL-17. Elles se sont montrées
très efficaces contre le psoriasis et à fort potentiel dans l’arthrite
psoriasique et les spondylarthrites. Parallèlement, des molécules
synthétiques de petite taille capables de moduler la production
de cytokines intracellulaires commencent à être commercialisées.
Elles aussi sont potentiellement actives dans les mêmes pathologies rhumatismales. Le but de cet article est de passer en revue ces
nouveaux médicaments, en particulier de faire le point sur l’état
d’avancement de leur développement et leur commercialisation.
New synthetic and biologic treatments
for spondyloarthritis
The only biological treatments recognized and reimbursed for
spondylarthritis in Switzerland are anti TNF. Other effective agents
in rheumatoid arthritis were found to be of little use in this indication.
Fortunately, in recent years appeared biological molecules blocking
cytokines involved in new pathways of inflammation in particular that
of IL17. They have been very effective against psoriasis and have a
high potential in psoriatic arthritis and spondylarthritis. In parallel,
synthetic small molecules capable of modulating the production of
intracellular cytokines begin to be marketed. They also are potentially active in the same rheumatic diseases. The purpose of this article is to review these new drugs, in particular to review the progress
of their development and commercialization status.
Introduction
Avant l’ère des biologiques, les traitements de fond des spondylarthrites étaient extrêmement limités. Lorsque les patients
ne répondaient pas aux AINS, seule la salazopyrine pouvait être
utile, et encore, essentiellement en cas d’atteinte périphérique.
Les anti-TNF ont changé la donne. Ils demeurent néanmoins,
jusqu’à récemment, les seuls traitements biologiques reconnus comme efficaces et remboursés dans la spondylarthrite.1
En effet, les biologiques visant les autres cibles de l’inflammation, utilisés avec succès dans le traitement de la polyarthrite
a Service de rhumatolgie, Département de l’appareil locomoteur,
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
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rhumatoïde comme les anti-IL-6 tocilizumab (Actemra), les
anti-CD20 (rituximab / Mabthera) ou les inhibiteurs de la co­
stimulation (abatacept / Orencia), n’ont pas prouvé leur effica­
cité lors des études initiales et n’ont donc pas été développés
dans cette indication.
De plus, même si les anti-TNF ont révolutionné le traitement
de la spondylarthrite permettant à de nombreux patients de
vivre avec cette maladie plus facilement, ils ne sont, soit pas
toujours efficaces d’emblée, soit perdent leur efficacité au cours
du temps. Dès lors, il est souhaitable d’obtenir de nouveaux
traitements agissant sur des autres cibles afin d’augmenter le
pourcentage de patients répondeurs et de pallier la perte d’efficacité des anti-TNF lorsque celle-ci survient.
Depuis quelques années, plusieurs autres cibles susceptibles
d’être impliquées dans l’inflammation liée aux spondylarthrites
ont été précisées, permettant le développement de nouvelles
thérapeutiques et donc de nouveaux médicaments. Certains
sont déjà commercialisés.2 Ils sont obtenus soit par des voies
biologiques et agissent alors essentiellement à l’extérieur ou à
la surface des cellules effectrices de l’inflammation, soit par
voie synthétique. Il s’agit alors plutôt de nouvelles petites
molécules qui modulent les mécanismes intracellulaires.
La voie la plus prometteuse en termes de cibles thérapeuti­
ques est celle de la différenciation des lymphocytes CD4 en
lymphocytes TH17 (figure 1). Ces lymphocytes, une fois stimulés après rencontre avec un antigène, sécrètent une cytokine, l’IL-17, impliquée dans la réponse aux bactéries et aux
virus. Cette voie peut être perturbée lors de certaines maladies auto-immunes. C’est particulièrement le cas dans le psoriasis cutané et / ou articulaire et probablement également
dans la spondyl­arthrite. La différenciation des lymphocytes
CD4 en lymphocytes TH17 est elle-même dépendante d’autres
cytokines, notamment l’IL-23, alors que la différenciation en
lymphocytes TH1 est en grand partie responsable de la production de TNF et est modulée par des cytokines différentes,
en particulier l’IL-12 (figure 1).
Ustékinumab
Le premier médicament testé avec succès dans le psoriasis est
un anticorps monoclonal bloquant à la fois l’lL-12 et l’IL-23.
Son nom générique est l’ustékinumab, son appellation commerciale le Stelara. Des études de phase III ont également
confirmé son efficacité dans l’arthrite psoriasique, permettant
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fig 1
Voie d’activation des TH17 avec des cibles pouvant être bloquées par des médicaments biologiques
Th1
Th1
IFN-γ
IL-12
Th1
IFN-γ
TNFa
Th1
T-bet
IL-12
Th0
IL-62
TGF-b
IL-1b
P40 antibodies
Ustekinumab
(briakinumab)
Th17
Th17
Th17
IL-23
Th17
IL-17A
IL-17F
CCL20
TGF-a
IL-21
IL-22
IL-17 and IL-17R antibodies
Brodalumab
Brekizumad
Secukinimab
IL-21
____ p40 antibodies
Ustekinumab
(briakinumab)
(Modifiée d’après réf.14).
son utilisation en Suisse dans cette indication. La dose recom­
mandée est de 45 mg sous-cutanés initialement à quatre semaines, puis tous les trois mois. Une sous-analyse de 256 patients, avec une atteinte axiale incluse dans ces études de
phase III, a également démontré son efficacité sur les paramètres d’activité clinique utilisés au cours des spondylarthrites,
validant dès lors son utilisation dans le rhumatisme psoriasi­
que avec manifestations axiales.
Une première étude de phase II, ouverte avec un seul bras, a
évalué son efficacité dans les spondylarthrites axiales pures.3 Le
nombre de patients était faible, mais les objectifs, à savoir une
diminution significative du BASDAI (Bath Ankylosing Spon­
dylitis Disease Activity Index), ont été obtenus de sorte que la
firme pharmaceutique a décidé de poursuivre le développement de ce médicament dans cette indication. Actuellement,
trois études de phase III sont en cours. Si elles s’avèrent positives, elles valideront l’indication de ce médicament dans les
spondylarthrites.
Sécukinumab
Trois molécules ciblant l’anti-17, qui sont toutes des anticorps
monoclonaux, sont en cours d’évaluation. Le premier est un
anticorps monoclonal qui se lie à l’IL-17 lui-même, le sécukinumab, commercialisé sous le terme de Cosentyx. Il s’est avéré
extrêmement efficace dans le psoriasis cutané et l’arthrite
psoriasique. Par contre, les études de phase II ont abouti à un
échec aussi bien dans la polyarthrite rhumatoïde que dans les
maladies inflammatoires du tube digestif.
Dans le rhumatisme psoriasique, plusieurs études de phase III
ont été publiées avec des résultats à 16, 52 et 104 semaines.4
Elles ont démontré une efficacité significative en termes d’ACR
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20, à 16, 52 et 104 semaines, aussi bien chez les patients TNF
naïfs qu’après anti-TNF.
Parallèlement, deux études de phase III ont été menées chez
des patients avec spondylarthrite.5 Elles ont également prouvé
que ce médicament était meilleur que le placebo en termes de
réponse ASAS 20 et 40 jusqu’à un an de suivi. De plus, un
nombre significatif de patients répondaient au Cosentyx même
après échec aux anti-TNF.
Suite à ces résultats, la firme pharmaceutique a déposé une
demande de reconnaissance et de remboursement du médicament dans le rhumatisme psoriasique et dans la spondylarthrite auprès de Swissmedic.
Ixekizumab et brodalumab
L’ixekizumab, comme le sécukinumab, bloque également direc­
tement l’IL-17, par contre le brodalumab se lie au récepteur
empêchant dès lors l’IL-17 d’agir. Ils ont été évalués dans le
psoriasis et le rhumatisme psoriasique avec une certaine efficacité dans de petits collectifs.6,7 Par contre, les données sur
l’atteinte axiale de ce rhumatisme ou sur la spondylarthrite ne
sont pas encore disponibles.
Nouveaux DMARD (disease modifying
antirheumatic drugs) synthétiques
Depuis quelques années, l’analyse approfondie des mécanismes
de production ou d’inhibition intracellulaire des cytokines a
permis de mieux comprendre les voies d’activation ou de modulation intracellulaires de ces cytokines (figure 2). On a pu
dès lors développer des molécules qui, par le biais d’interac-
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rhumatologie
fig 2
Voies de modulation intracellulaires, en particulier des cytokines, via des récepteurs transmembranaires
(Encadrés en blanc : voies ATP (adénosine triphosphate) et JAK (inhibiteurs des janus kinases) testées dans la spondylarthrite).
(Avec l’aimable autorisation de Pfizer, selon réf.15-20).
tions avec des récepteurs transmembranaires, agissent sur ces
voies d’activation ou de régulation intracellulaires. Contrairement aux biologiques, elles sont de très petite taille et pénè­
trent dès lors dans les cellules, sont obtenues par voie syn­
thétique, sont absorbées par le tube digestif et se comportent
sur le plan pharmacologique comme des médicaments classiques. Plusieurs ont vu le jour et sont déjà prescrites en
Suisse, notamment dans la polyarthrite, dans le psoriasis cutané et récemment dans l’arthrite psoriasique. Elles sont en
voie d’investigation dans les spondylarthrites.
Inhibiteurs des Janus kinases (JAK)
La voie JAK module la production de cytokines, comme l’IL-6,
mais aussi l’IL-23, dont on a parlé ci-dessus. Plusieurs médicaments qui bloquent cette voie de modulation intracellulaire
ont été ou sont en cours de développement. L’un d’entre eux
est déjà commercialisé, le tofacitinib (Xeljanz) qui, à la dose
de 2 x 5 mg / jour per os, s’est avéré aussi efficace que les biologiques dans la polyarthrite rhumatoïde.
Vu son effet sur l’IL-23, il paraissait intéressant de le tester
éga­lement dans les rhumatismes psoriasiques 8,9 et dans la
spondylarthrite. Des études de phase III sont en cours pour
les arthrites psoriasiques. Quant à la spondylarthrite ankylosante, malgré les résultats prometteurs d’une étude de phase
II présentée récemment au congrès américain de rhumatologie, la compagnie pharmaceutique semble avoir renoncé à
poursuivre le développement pour cette indication. Il est donc
peu probable que cette molécule finisse par faire partie des
nouvelles armes thérapeutiques du traitement de la spondyl­
arthrite. La voie JAK ne sera cependant pas abandonnée dans
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cette indication et d’autres molécules en cours de développement avancé (baracitinib) vont probablement être testées dans
un futur proche.
Bloqueurs des phosphodiestérases
Une autre voie de régulation, qui a donné lieu à des médicaments, est celle qui agit sur l’adénosine triphosphate (ATP)
intracellulaire (figure 2). Lorsque celle-ci augmente dans la
cellule, elle permet de réduire la production des cytokines proinflammatoires. L’enzyme qui dégrade l’ATP est une phosphodiestérase. En bloquant cette enzyme, on augmente l’ATP.
Plusieurs petites molécules bloquant cette enzyme ont été
synthétisées. L’une d’entre elles, l’aprémilast, commercialisée
sous le nom Otezla, a été testée avec succès dans le psoriasis
et l’arthrite psoriasique,9,10 indications reconnues depuis septembre 2015 en Suisse.
Plusieurs études ont démontré son utilité également dans les
spondylarthrites au cours d’études de phase II.11 L’étude de
phase III qui devait confirmer ces résultats n’a pas atteint les
objectifs attendus. Néanmoins, dans une sous-population de
spondylarthrites avec diagnostic récent, ce médi­cament a un
certain potentiel. Dès lors, il semble que la firme pharmaceutique a décidé de refaire des études afin de valider ce médi­ca­
ment pour certaines formes de spondylarthrites.
Futur
Une des complications de la spondylarthrite classique est
l’apparition de syndesmophytes évoluant parfois vers des an-
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kyloses qui grèvent le pronostic fonctionnel, voire vital d’un
certain nombre de patients. Les traitements biologiques à disposition ne semblent pas être très utiles pour prévenir cette
complication. D’autres mécanismes physiopathologiques que
l’inflammation entrent en ligne de compte. On commence à
mieux les cerner et même à développer les premières molécules
susceptibles d’agir sur les voies d’ossification ligamentaire12
(voie Wint avec ces inhibiteurs : DKK1, sclérostine). On en est
encore aux modèles expérimentaux et animaux13 et à notre
connaissance, aucune molécule n’a encore été testée chez
l’hom­me. Cependant, vu le dynamisme de le recherche biopharmacologique et le raccourcissement spectaculaire des
délais entre détection d’une cible thérapeutique, la fabrication d’une molécule efficace et le développement d’un traitement en prati­que clinique, des traitements seront disponibles
pour ce type de complication dans les cinq à dix ans à venir.
Conflit d’intérêts : L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec
cet article.
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10Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino
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phase III randomized, controlled trial of
516
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Implications pratiques
Pour l’instant, aucun biologique autre que les anti-TNF ou
nouvelles molécules synthétiques n’est reconnu et remboursé
sans autre dans l’indication de spondylarthrite
L’ustékinumab (Stelara) et l’aprémilast (Otzela) sont remboursés
dans le rhumatisme psoriasique sans restriction particulière pour
les atteintes axiales
Une demande de validation est en cours pour le sécukinumab
(Cosentyx) aussi bien dans l’indication d’arthrite psoriasique que
pour les spondylarthrites
Des développements sont en cours (études de phase II ou III)
pour l’ustékinumab (Stelara), le brodalumab, l’ixekizumab, le
tofacitinib (Xeljanz) dans les spondylarthrites avec ou sans psoriasis
cutané associé
D’autres mécanismes que les voies de l’inflammation devraient
aboutir à des cibles thérapeutiques visant notamment l’ankylose
compliquant certaines spondylarthites
apremilast in patients with psoriatic
­arthritis. J Rheumatol 2015;42:479-88.
11Pathan E, Abraham S, Van Rossen E, et
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