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RADIOTHÉRAPIE
261
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
CANCER DU COL UTÉRIN
En début d’année sont parus quatre articles fondamentaux pour
le traitement du cancer du col utérin.
Un essai du RTOG (11) a porté sur les stades IIB à IVA
(atteinte vésicale ou rectale) ou IB-IIA avec un diamètre tumo-
ral > 5 cm ou N+ prouvé histologiquement. Les ganglions
para-aortiques étaient évalués chirurgicalement ou par une
lymphographie. Les patientes étaient randomisées entre une
irradiation étendue (pelvienne et lombo-aortique) ou une radio-
chimiothérapie avec 5-FU (4 000 mg/m2sur 96 h en perfusion
continue) et du cisplatine (75 mg/m2i.v.) toutes les trois
semaines pour trois cycles. Les résultats à 5 ans sont résumés
dans le tableau I.
Un essai du Gynecologic Oncology Group (15) a inclus les
stades IIB (avec atteinte paramétriale), III ou IV (envahisse-
ment vessie ou rectum), en excluant les patientes avec atteinte
lomboaortique (le bilan comportait une lymphadénectomie
lomboaortique extrapéritonéale). La radiothérapie consistait en
une irradiation pelvienne suivie d’une curiethérapie (40,8 Gy
en 24 fractions + 40 Gy par curiethérapie pour les stades IIB ;
51,0 Gy + 30 Gy par curiethérapie pour les stades III et IVB).
Les patients étaient randomisés entre trois régimes de chimio-
thérapie concomitante : hydroxyurée seule (3 g/m2per os deux
fois par semaine), cisplatine seul (40 mg/m2i.v. hebdoma-
daires, semaines 1 à 6), ou triple association cisplatine
(50 mg/m2J1 et J29), 5-FU (4 g/m2sur 4 jours en perfusion
continue J1 et J29) et hydroxyurée (2 g/m2per os deux fois par
semaine). La survie sans progression (PFS) est significative-
ment meilleure dans les bras cisplatine et triple association
(p < 0,001) que dans le bras hydroxyurée, avec des survies
sans progression à deux ans de respectivement 67 %, 64 % et
47 %. De même, la survie est significativement meilleure dans
ces deux bras, mais sans différence entre cisplatine seul et 5-
FU, cisplatine et hydroxyurée. Le bénéfice observé est dû à
une diminution à la fois des récidives locales (19 et 20 %
contre 30 % pour le bras hydroxyurée) et des métastases pul-
monaires (3 et 4 % contre 10 %). Bien évidemment, la toxicité
a été nettement plus fréquente pour la triple association, mais
similaire dans les deux autres bras.
Un second essai du GOG (9) a porté sur les stades IB (dia-
mètre du col ≥4 cm), et a randomisé les patientes entre radio-
thérapie (45 Gy par fractions de 1,8 à 2 Gy) suivie d’une curie-
thérapie (30 Gy) seule ou associée à du cisplatine
(40 mg/m2/semaine pour six semaines maximum). Toutes les
patientes étaient ensuite opérées. Les résultats sont résumés
dans le tableau II.
Le gain en survie était essentiellement dû à une amélioration
du contrôle local.
Un troisième essai du GOG (17) a comparé chez les patientes
stades IIB, III ou IVA une radiothérapie combinée à
l’hydroxyurée (80 mg/kg deux fois par semaine) ou à l’asso-
ciation 5-FU (4 g/m2J2 à J4 en perfusion continue)-cisplatine
(50 mg/m2J1) tous les 28 jours. Toutes les patientes ont eu une
lymphadénectomie lomboaortique et celles qui étaient N+
étaient non éligibles. On note une amélioration significative
tant de la survie sans récidive que de la survie brute pour les
patientes traitées de manière concomitante par du 5-FU et du
cisplatine. Le benéfice est dû tout autant à une amélioration du
contrôle local qu’à une diminution du nombre de métastases.
Ces quatre articles établissent un nouveau standard de traite-
ment : la radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine
pour les cancers du col de stade IB à IVA, que ce soit ceux trai-
tés par radiothérapie exclusive ou ceux secondairement opérés.
Plusieurs remarques s’imposent :
– La chimiothérapie néoadjuvante n’est en aucun cas un traite-
ment standard dans les cancers du col. Plusieurs essais rando-
misés ont démontré son inefficacité, voire sa nocivité ; cette
* Hôpital Saint-Louis, Paris.
Actualités en radiothérapie
● C. Hennequin*
RT/CT RT étendue p
n 195 193
Survie sans récidive 67 % 40 % < 0,001
Métastases 14 % 33 % < 0,001
Récidives locales 19 % 35 % < 0,001
Survie globale 73 % 58 % 0,004
RT/CT RT étendue p
Tableau I. Résultats à 5 ans.
RT RT/CT p
n 186 183
Hystérectomie 90 % 96 %
Rémissions complètes histologiques 41 % 52 % 0,04
Toxicité grades 3-4 13 % 35 %
Survie à 3 ans 74 % 83 % 0,008
RT RT/CT p
Tableau II.

situation est très similaire à celle qui est observée pour les can-
cers ORL.
– Même si le nombre de cycles de chimiothérapie est faible, un
effet positif sur la dissémination métastatique est observé.
Deux hypothèses : soit la chimiothérapie est elle-même active
sur les micrométastases, soit l’amélioration du contrôle local
permet de diminuer l’incidence de ces dernières.
– L’amélioration du contrôle local, constamment retrouvée,
peut être due tout autant à un effet direct de la chimiothérapie
(additivité), qui a été utilisée le plus souvent à doses cyto-
toxiques, qu’à un effet radiosensibilisant (supra-additivité) :
cette dernière hypothèse peut être évoquée pour les deux essais
utilisant le cisplatine à la dose de 40 mg/m2hebdomadaire.
Plusieurs questions restent posées :
– Pour les stades plus limités (stades IA), quel est le meilleur
traitement : chirurgie, radiothérapie ou bien association radio-
chirurgicale, en particulier curiethérapie préopératoire puis
Wertheim ?
– Pour les stades plus évolués, quels sont la faisabilité et l’inté-
rêt de l’irradiation lomboaortique prophylactique dans le cadre
d’une association radio-chimiothérapie ?
– Quelle est la meilleure chimiothérapie concomitante à envi-
sager ? Cisplatine hebdomadaire, association 5-FU-cisplatine ?
Quelle est la place des nouvelles drogues, en particulier des
taxanes ?
Il est clair que les prochains essais devront porter sur ces
questions.
CANCER BRONCHIQUE
Faisant suite à la publication, l’année dernière, de la méta-ana-
lyse sur la radiothérapie postopératoire (13), l’étude française de
Dautzenberg et coll. (3), qui en faisait partie, a été publiée in
extenso. Ses résultats sont superposables à ceux de la méta-ana-
lyse : 728 patients ont été randomisés entre une irradiation post-
opératoire (60 Gy) et une simple observation. On notait 221
stades I, 180 stades II et 327 stades III. La survie à 5 ans pour le
groupe contrôle est de 43 % et celle du groupe traité de 30 % (p
= 0,002), l’excès de mortalité dans le groupe irradié étant dû à
des affections cardiorespiratoires. Le risque de décès est signifi-
cativement accru par la radiothérapie dans les stades I et II, mais
pas dans les stades III. La radiothérapie n’améliore que peu le
risque de récidive locale (les survies sans rechutes locales étant,
à 2 et 5 ans, de 76 et 66 % dans le bras contrôle, et de 78 et 72 %
dans le bras irradié : différence non significative).
Plusieurs remarques :
– La dose d’irradiation (60 Gy) est élevée, et certains ont utilisé
des doses par fractions de 2,5 Gy. Cependant, si la surmortalité
apparaît clairement liée à la dose par fraction, elle ne semble pas
dépendre de la dose totale. En revanche, le risque de décès par
cancer paraît, lui, légèrement diminué en cas de dose élevée.
– Il ne faut plus irradier les stades I et II en postopératoire, en
cas de résection complète !
– Pour les stades III, le débat reste ouvert. On est quand même
surpris du taux relativement élevé de récidives thoraciques
(34 % à 5 ans dans le bras contrôle). Une analyse fine des
modalités de rechute des cancers bronchiques opérés et de nou-
veaux essais testant de nouvelles modalités d’irradiation, en
particulier la radiothérapie conformationnelle, sont impératifs !
Dans les stades IIIB, la radio-chimiothérapie séquentielle est
devenue le traitement de référence à la suite des essais de
Dillman et coll. et de Le Chevallier et coll. (5, 10). La question
qui reste ouverte est de savoir si la radio-chimiothérapie
concomitante donne de meilleurs résultats que la séquentielle.
L’essai de Furuse et coll. (6) posait directement cette question.
Il randomisait les patients porteurs d’un carcinome bronchique
de stade III en une radio-chimiothérapie concomitante (vindé-
sine : 3 mg/m2J1 et J8, cisplatine : 80 mg/m2J1 et mitomycine
C: 8 mg/m2J1, un cycle tous les 28 jours, deux cycles au
total ; radiothérapie : 28 Gy en 14 fractions et trois semaines,
10 jours d’arrêt, puis reprise à J28 pour à nouveau 28 Gy) ou
séquentielle (la même chimiothérapie et la même irradiation,
mais cette dernière délivrée sans split-course). Les résultats
sont résumés dans le tableau III.
La toxicité hématologique est plus fréquente dans le bras
concomitant, mais pas l’œsophagite, probablement du fait de
l’utilisation d’une irradiation en split-course.
Enfin, est parue cet été la méta-analyse (1) regroupant 7 essais
(sur 17) évaluant l’intérêt d’une irradiation prophylactique
cérébrale chez les patients en rémission complète d’un carci-
nome bronchique à petites cellules. Les dix essais éliminés de
l’analyse l’étaient pour les raisons suivantes : la radiothérapie
était débutée avant l’évaluation de la réponse à la chimiothéra-
pie ; le groupe contrôle recevait du mannitol ; la méthode de
randomisation était inadéquate ; inclusion de carcinomes non à
petites cellules. Au total, 987 patients sont inclus dans l’ana-
lyse. La dose d’irradiation variait de 24 à 40 Gy en 8 à 20 frac-
tions, avec une dose par fraction comprise entre 2 et 3 Gy. La
survie à trois ans a été de 15,3 % dans le bras contrôle contre
20,7 % dans le bras irradiation (p = 0,01). Le bénéfice en sur-
vie se poursuit après 5 ans, avec un suivi médian dépassant
5ans dans les deux bras. La fréquence des métastases céré-
brales passe de 58,6 % dans le bras contrôle à 33,3 % dans le
bras irradié. On note une tendance, à la limite de la significati-
vité, à une diminution plus importante des métastases céré-
brales en cas de doses élevées. De même, la précocité de l’irra-
diation semble favoriser son efficacité.
CANCER DE PROSTATE : LE PREMIER ESSAI RANDOMISÉ
DE RADIOTHÉRAPIE CONFORMATIONNELLE
Plusieurs essais d’escalade de dose par le biais de la radiothérapie
conformationnelle ont été publiés et nous avions rapporté, dans le
numéro de décembre 1998 de La Lettre du Cancérologue, le
bénéfice obtenu sur le taux de récidive biochimique pour les
tumeurs de pronostic intermédiaire ou défavorable (7, 18).
RADIOTHÉRAPIE
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
RT/CT séquentielle RT/CT concomitante p
n 156 158
Répondeurs 84 % 66,4 % 0,0002
Survie médiane 16,5 mois 13,3 mois 0,04
Survie à 2 ans 34,6 % 27,4 %
Survie à 5 ans 15,8 % 8,9 %
RT/CT séquentielle RT/CT concomitante p
Tableau III.

Un essai randomisé anglais (4) a cherché à savoir si la radiothé-
rapie conformationnelle permettait de diminuer la toxicité de
l’irradiation. Deux cent vingt-cinq patients ont été randomisés
entre irradiation conventionnelle (111 patients) et irradiation
conformationnelle (114 patients), avec une dose identique
(64 Gy, 2 Gy par fraction, par trois faisceaux, un antérieur et
deux faisceaux latéraux ou postéro-obliques). La même tech-
nique était utilisée dans le bras radiothérapie conformation-
nelle, mais des caches personnalisés étaient ajoutés autour du
volume cible (prostate et vésicules séminales formaient le
GTV ; le CTV consistait en le GTV plus une marge de 1 cm),
pour réaliser le PTV (CTV + une marge de 6 mm). Aucune dif-
férence en termes de contrôle de la maladie n’a été retrouvée.
En revanche, si la toxicité de grade 3 ou 4 est très rare dans les
deux groupes (un cas de rectite grave et un cas de cystite grade
3, les deux dans le bras conventionnel), le taux de rectite
radique de grade 1 ou 2 est significativement diminué dans le
bras conformationnel (rectite grade 2 : 3 % dans le bras confor-
mationnel contre 12 % ; rectite grade 1 : 34 % vs 51 % ; p =
0,004). Aucune différence, en revanche, sur la toxicité urinaire.
Cet essai confirme l’intérêt de la radiothérapie conformation-
nelle dans le cancer prostatique : elle pourrait être utile pour le
contrôle de la maladie, car elle permet de réaliser une escalade
de doses (7, 18), et elle diminue la toxicité à long terme.
Deviendra-t-elle bientôt le standard de traitement des cancers
prostatiques au stade précoce ?
RADIOTHÉRAPIE DES MÉTASTASES OSSEUSES :
LES HABITUDES FRANÇAISES SONT LOIN
DU CONSENSUS ANGLO-SAXON
Au mois d’août 1999, sont parus deux grands essais randomi-
sés européens sur le meilleur schéma d’irradiation des méta-
stases osseuses.
Un essai hollandais (16) a enregistré tous les patients adressés
pour irradiation antalgique de métastases osseuses à 17 des
21 centres de radiothérapie hollandais entre mars 1996 et sep-
tembre 1998. Les patients présentant un score de douleur sur
l’échelle EVA (échelle visuelle analogique de la douleur) au
moins supérieur à 2, dont les lésions osseuses étaient aisément
incluables dans un seul champ d’irradiation, qui n’avaient
jamais été irradiés auparavant ou qui ne nécessitaient pas de
chirurgie pour fixation d’une fracture pathologique ou com-
pression médullaire étaient éligibles. Il fallait également qu’il
ne s’agisse pas de lésions du rachis cervical, la moelle épinière
à ce niveau pouvant être plus sensible aux fractions élevées.
Enfin, les cancers du rein et les mélanomes étaient exclus, car
possédant peut-être un comportement radiobiologique différent.
Les patients étaient randomisés entre une fraction unique de
8Gy et 24 Gy en 6 fractions. Quatre mille quatre-vingt-quatre
patients ont été enregistrés, parmi lesquels 1 171 (29 %) ont été
randomisés. Les raisons pour ne pas randomiser les autres
étaient : pas de consentement éclairé (22 %), plus d’un volume
cible (24 %), compression médullaire ou fracture pathologique
(21 %), mélanome ou cancer du rein (6 %), métastases du rachis
cervical (6 %). Les caractéristiques des patients inclus dans les
deux groupes sont strictement similaires. L’analyse a porté sur
579 patients dans le groupe 8 Gy et 578 dans le bras 4 x 6 Gy.
On note 71 % d’amélioration de la douleur, avec une dispari-
tion complète dans 35 % des cas, le score moyen sur l’EVA
passant de 7 à 4. Aucune différence entre les deux bras n’a été
retrouvée en termes d’efficacité à 12 semaines, de diminution
de la consommation d’antalgiques ou de rapidité d’obtention de
la réponse. De plus, à un an, 98 patients étaient en vie dans le
bras 4 x 6 Gy, et 108 dans le bras dose unique : là encore,
aucune différence n’est observée entre les deux bras. Une réap-
parition de la douleur dans le site irradié est signalée dans 49 %
des cas ; la fréquence et le délai d’apparition de ces progres-
sions douloureuses sont strictement identiques dans les deux
bras. En revanche, les patients dans le bras 8 Gy ont fait plus
souvent l’objet d’une réirradiation (25 % contre 7 %), les radio-
thérapeutes n’hésitant pas à les réirradier plus tôt, dès la reprise
douloureuse. On note un peu plus de fractures pathologiques
dans le bras dose unique (4 % vs 2 % ; p < 0,05), laissant sup-
poser que la recalcification est moins bonne dans le bras 8 Gy.
La qualité de vie est identique dans les deux bras tout au long
de l’essai, et le coût de la fraction unique est moindre.
Un essai anglais (2) a comparé également une fraction unique
de 8 Gy à un schéma multifractionné (20 Gy/5 fractions ou
30 Gy/10 fractions au choix du radiothérapeute, mais seuls
2% des patients ont reçu 30 Gy). Cent quatre-vingt dix
patients ont été randomisés dans le bras dose unique et 205
dans le bras multifractionné. Là encore, on ne note aucune dif-
férence entre les deux bras pour l’efficacité antalgique, la rapi-
dité de l’effet et la diminution des antalgiques, avec 78 %
d’efficacité antalgique dans les deux bras, dont 57 et 58 % de
disparition complète de la douleur. Une réapparition de la dou-
leur est notée dans 32 % des cas en moyenne, 34 % dans le
bras dose unique, 30 % dans le bras multifractionné (différence
non significative). À nouveau, une seconde réirradiation a été
plus souvent réalisée dans le bras monofractionné (23 % contre
10 % ; p < 0,001), essentiellement du fait que les radiothéra-
peutes évitaient de réirradier après une dose de 5 x 4 Gy. Une
étude annexe sur la fréquence des nausées-vomissements après
l’irradiation n’a montré aucune différence entre les deux bras.
Par ailleurs, une étude de Jeremic et coll. (8) a montré, sur
109 patients, qu’il était tout à fait possible de réaliser une réir-
radiation à la dose de 4 Gy en une fraction unique sans pro-
blème, avec une efficacité antalgique dans 74 % des cas.
Les habitudes françaises sont encore éloignées de cette
approche, le classique “30 Gy en 10” restant très utilisé. Il faut
cependant dire que certains collègues américains restent égale-
ment sceptiques quant à l’intérêt de la dose unique (14). La
mise en évidence de sous-groupes de patients nécessitant, plu-
tôt qu’une fraction unique, une irradiation à dose plus élevée
multifractionnée devient le but des prochaines études. En
attendant, il semble cependant que l’attitude de routine devrait
être une irradiation unique de 8 Gy (12), et une réirradiation
dès la reprise des douleurs, ce qui ne semble utile que dans 25
à 40 % des cas, et réalisable sans toxicité. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999

RADIOTHÉRAPIE
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
QUE RETENIR...
Pr Eschwège
En examinant les principaux articles et faits nouveaux en radiothérapie cette année, on peut dire que :
La chimio-radiothérapie concomitante est devenue un standard de traitement des cancers du col utérin. C'est une nouvelle modalité d'ir-
radiation, qui souligne l'importance de la radiothérapie dans cette pathologie. Il importe cependant de poursuivre les études afin d'analy-
ser les effets tardifs de ces associations sur l'intestin grêle et les organes pelviens.
En ce qui concerne la radiothérapie conformationnelle du cancer prostatique: l'essai anglais n'est pas tout à fait le premier essai rando-
misé, mais effectivement le premier essai publié in extenso. Là encore, il faut être prudent avant d'affirmer le bénéfice définitif de l'irra-
diation conformationnelle, et avoir peut-être un peu plus de recul pour évaluer les effets tardifs. En ce qui concerne l'apport de l'escalade
de dose, rien n’est encore formellement démontré, et il ne s’agit pas d’une pratique qui doit devenir un standard de traitement. Avant
d'augmenter les doses, dans chaque centre, un contrôle de qualité de l'ensemble de la chaîne de conformation doit être mis en place. Il
faudra probablement la réserver à une sous-population sélectionnée.
Quoi qu'il en soit, c'est une technique délicate, complexe, nécessitant une bonne acquisition des images, une contention parfaite, un
contrôle de qualité rigoureux. Elle nécessite des investissements en homme et en matériel, et a donc un coût non négligeable.
En outre, si la radiothérapie postopératoire n'apparaît pas utile dans les carcinomes bronchiques de stades I et II, la surmortalité observée
est due à des problèmes techniques: dose par fraction trop élevée, dose totale élevée… Pour les stades III, le problème reste entier, car
le risque de récidive locale est élevé, même en cas de radiothérapie postopératoire. On ne peut pas se satisfaire de tels résultats. La chi-
mio-radiothérapie préopératoire est une option à envisager, et devrait faire l'objet de futurs essais.
De plus, sur les métastases osseuses, il importe de différencier les membres où la réalisation d'une ou deux fractions élevées n'entraîne
que peu d'effets secondaires immédiats, et les vertèbres lombaires où l'irradiation peut entraîner des troubles digestifs importants. Le
fractionnement doit donc dépendre de la localisation des métastases, de l'état général du patient, du volume traité.
Enfin, il importe de souligner les premières données positives publiées sur un radio-protecteur, l'amifostine, qui diminue la xérostomie
après irradiation des cancers ORL (Brizel, ASCO98, abstr. 1487). Elle diminuerait aussi l'incidence et l'importance des mucites. Ses indi-
cations pourrait être les patients ayant une longue durée de vie prévisible, une bonne qualité dentaire, et deux tiers des glandes sali-
vaires incluses dans le volume irradié. C'est par exemple le cas des tumeurs oropharyngées et des carcinomes du cavum.
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