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Mise au point
Traitement médicamenteux
des psychoses : données récentes
P.M. Llorca*
L
es stratégies médicamenteuses dans les psychoses ont été
définies par différentes recommandations. Les nouveaux
antipsychotiques, dont le chef de file est la clozapine, modifient, du fait des caractéristiques de leur efficacité clinique,
les perspectives thérapeutiques dans la prise en charge des
schizophrénies. Leur tolérance neurologique mais aussi leur
action sur la symptomatologie dépressive sont des apports
essentiels. L’action sur la symptomatologie négative est également une avancée par rapport aux neuroleptiques classiques, mais elle reste controversée. L’effet cognitif de ces
nouvelles molécules représente une voie de recherche fructueuse et porteuse d’avenir en termes d’intérêt clinique pour
les patients schizophrènes.
Les stratégies thérapeutiques médicamenteuses, dans le traitement des psychoses, sont définies par diverses recommandations :
– celles de la conférence de consensus
qui a porté sur les stratégies thérapeutiques à long terme dans les psychoses
schizophréniques (1), et qui a précisé, à
côté des multiples aspects de la prise en
charge au long cours des schizophrènes,
l’importance des traitements neuroleptiques et leurs conditions d’utilisation, en
* CH Sainte-Marie, Clermont-Ferrand.
particulier la nécessité d’une précocité
d’emploi de ces molécules, l’intérêt de
leur emploi de façon continue et la difficulté de préciser la pertinence des associations de neuroleptiques ;
– celles de l’Association des psychiatres
américains (2), qui fixent des lignes de
conduite balayant le champ thérapeutique, en matière de psychoses.
Pour les auteurs, le contenu de ces
recommandations doit être considéré
comme une simple base permettant
d’élaborer une stratégie thérapeutique
spécifique pour chaque patient.
Ces recommandations définissent un
cadre thérapeutique consensuel fondé
181
tant sur les données récentes de la littérature que sur l’expérience clinique de
leurs auteurs ou de certains experts.
Toutefois, bien que récentes, elles n’accordent que peu d’importance aux antipsychotiques atypiques. Ainsi, ces molécules sont quasiment absentes des
conclusions de la conférence de consensus, et, en ce qui concerne les recommandations de l’Association des psychiatres américains, elles n’apparaissent
que de façon relativement marginale et
pour un emploi mal précisé dans les stratégies thérapeutiques en première ou
deuxième intention.
Les stratégies thérapeutiques se modifient à l’heure actuelle du fait de l’apparition et de l’emploi de plus en plus
important de ces antipsychotiques, qui
tendent à rendre les recommandations
peu opératoires.
Les neuroleptiques atypiques
Il s’agit d’une notion parfois floue qui
recouvre à la fois :
– une définition pharmacologique, en
fonction de l’interaction préférentielle avec
certains systèmes de neurotransmission ;
– et une définition clinique, avec en particulier une faible induction, pour certaines molécules, de symptômes neurologiques.
Elles sont toutefois souvent insatisfaisantes : la catégorie des antipsychotiques
atypiques est en effet un vaste fourretout. Le seul point commun entre toutes
ces molécules est probablement leur
meilleure tolérance (essentiellement neurologique) par rapport aux neuroleptiques dits “classiques”. Parmi les molécules concernées, on peut citer : la clozapine, la rispéridone, l’olanzapine, le sertindole, la quétiapine, la ziprazidone.
L’apparition de molécules dites “atypiques” est associée aux progrès de la
recherche réalisés dans trois directions :
Mise au point
– l’amélioration de nos connaissances
sur les mécanismes d’action de ces molécules et, en particulier, en ce qui concerne
l’interaction avec les systèmes de neurotransmission ;
– la mise au point de nouvelles stratégies
en psychopharmacologie préclinique, qui
permettent d’identifier des molécules
actives dans la schizophrénie, dont le
mécanisme d’action est différent de celui
des neuroleptiques dits “classiques” ;
– la mise au point de nouvelles stratégies
en psychopharmacologie clinique, passant en particulier par la définition de
cibles thérapeutiques plus spécifiques et
plus limitées, et par l’étude de l’effet de
ces molécules au niveau sémiologique,
cognitif, social, ou du vécu subjectif.
C’est à partir de ce dernier point que
nous allons évoquer l’intérêt et la spécificité des nouveaux antipsychotiques
dans le cadre de leur tolérance neurologique, mais aussi celui de leur impact sur
les symptomatologies négative, thymique
(dans le cas de la schizophrénie) et
cognitive.
Antipsychotiques et tolérance
neurologique
L’induction d’effets secondaires neurologiques est un élément de la définition
princeps du concept de neuroleptique.
Toutefois, certains auteurs (3) ont souligné l’importance majeure de la tolérance
neurologique, dès la première prise de
traitement, sur le plan du vécu subjectif,
qui conditionne la compliance du sujet à
la prise en charge et à la thérapeutique.
Dans différentes études menées en comparaison avec des neuroleptiques classiques (en particulier l’halopéridol), la
clozapine, la rispéridone et l’olanzapine
induisent significativement moins de
manifestations extrapyramidales (4-6),
telles que l’akathisie et les manifesta-
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (16) - n° 6 - juin 1999
tions de parkinsonisme. Elles ne semblent pas induire de dyskinésies tardives.
Cet aspect devra être confirmé par les
données de la pharmacovigilance,
lorsque ces molécules auront été
employées en condition de prescription
naturaliste sur de plus larges populations.
Plus spécifiquement, la clozapine posséderait une action thérapeutique sur les
dyskinésies tardives, qui doit être confirmée (7).
Quand on veut calculer le rapport bénéfice/
risque en ce qui concerne l’utilisation de
ces nouvelles molécules, il faut tenir
compte, au regard de cette bonne tolérance
neurologique, de l’existence d’autres
effets indésirables gênants (comme la
prise de poids pour l’olanzapine), voire
graves (comme l’agranulocytose pour la
clozapine).
Antipsychotiques
et symptomatologie négative
La symptomatologie négative présentée
par les patients au cours de l’évolution
des schizophrénies a des conséquences
majeures sur le pronostic. Comme le soulignent certains auteurs (8), il faut distinguer la symptomatologie négative primaire, qui représente une des dimensions
essentielles de la maladie, et la symptomatologie négative secondaire, conséquence des symptômes positifs, thymiques, voire de l’akinésie induite par
les neuroleptiques classiques.
Les symptômes négatifs primaires sont
très peu améliorés par les neuroleptiques.
Les antipsychotiques posséderaient une
potentialité d’action plus intéressante sur
cette cible symptomatique.
• Clozapine et symptomatologie
négative
Les données de la littérature sont contradictoires. Pour Carpenter et coll. (9) ainsi
que Breier et coll. (10), la clozapine pré-
182
senterait un intérêt dans le traitement des
symptômes négatifs secondaires, mais
n’aurait aucune efficacité spécifique
dans le traitement des symptômes négatifs primaires.
Ces résultats sont contestés par Meltzer
(11), pour lequel on observerait une efficacité directe de cette molécule sur la
symptomatologie négative primaire.
Il faut souligner les nombreuses difficultés méthodologiques rencontrées dans
toutes ces études, notamment en ce qui
concerne la taille des échantillons étudiés
mais également les outils employés pour
l’identification des symptômes négatifs
primaires et secondaires. Si l’étude de
Breier et coll. (10) utilise des critères
rigoureux pour définir la population présentant des symptômes négatifs primaires, l’échantillon étudié est, en
revanche, très réduit et le comparateur
employé – l’halopéridol – est utilisé à
une dose probablement trop élevée
(20 mg/j) pour évaluer un effet sur la
symptomatologie négative.
• Rispéridone et symptomatologie
négative
En utilisant la technique statistique dite
de “Path analysis” pour étudier l’action
de la rispéridone sur la symptomatologie
négative dans une population de
523 patients schizophrènes chroniques,
en phase d’exacerbation aiguë, par comparaison à l’halopéridol, Möller et coll.
(12) ont retrouvé un effet direct de la rispéridone sur la symptomatologie négative
(évaluée à l’aide de la PANSS), significativement supérieur à celui de l’halopéridol.
Ces résultats ne font que souligner une
tendance, ils restent insuffisants sur le
plan méthodologique, notamment en ce
qui concerne la définition de la symptomatologie négative. Par ailleurs, le problème de la dose employée pour obtenir
une efficacité significative sur cette
symptomatologie n’est pas traité.
• Olanzapine et symptomatologie
négative
Tollefson et coll. (13) ont employé la
même technique statistique de “Path
analysis” pour étudier l’action de l’olanzapine sur la symptomatologie négative
dans une population de 335 patients schizophrènes chroniques en phase d’exacerbation aiguë, par comparaison à l’halopéridol (durée du traitement : 52 semaines).
Ils retrouvent un effet direct de l’olanzapine sur la symptomatologie négative
(évaluée à l’aide de la SANS), significativement supérieur à celui de l’halopéridol.
Comme pour la rispéridone, les mêmes
réserves méthodologiques peuvent être
faites et ces résultats doivent être utilisés
avec précaution.
L’action de ces molécules sur la symptomatologie négative semble donc intéressante. Une difficulté persiste dans la définition mais aussi dans l’évaluation de la
symptomatologie négative. En effet, du
fait de leur faible induction d’effets secondaires neurologiques, voire de leur action
sur la symptomatologie dépressive rencontrée dans la schizophrénie, ces molécules ont une action sur la symptomatologie négative secondaire. Toutefois, comme
nous l’évoquions plus haut, la définition
et surtout les modalités d’évaluation de la
symptomatologie négative dite “primaire”
ne font pas l’objet d’un consensus entre
les différents auteurs. Dans ces conditions,
l’impact des antipsychotiques reste pour
l’instant sujet à controverses et insuffisamment documenté.
Antipsychotiques
et troubles de l’humeur
La pathologie dépressive s’observe avec
une fréquence élevée au cours de l’évolution schizophrénique (25 à 75 %) (14, 15).
La fréquence de survenue d’une dépression post-psychotique serait de 25 %, il
est toutefois difficile d’évaluer, en particulier de manière prospective, la survenue de telles manifestations.
Si la survenue de symptômes dépressifs
constituait pour certains un facteur de
bon pronostic (16), la plupart des auteurs
s’accordent à penser à l’heure actuelle
qu’il s’agit au contraire d’un facteur de
mauvais pronostic en ce qui concerne
l’évolution au long cours de ces patients
schizophrènes. Le risque évolutif principal est le risque suicidaire, qui représente
une des principales causes de mortalité
chez les patients schizophrènes. Dix à
13 % des patients schizophrènes meurent
par suicide (17).
Dès 1959, ainsi que le souligne Lambert
(18), on évoque le “syndrome de passivité” comme étant soit une conséquence
du traitement neuroleptique, soit un résidu de l’état pathologique. C’est à partir
de l’essor des traitements neuroleptiques
d’action prolongée que la notion de syndrome dépressif iatrogène chez les
patients schizophrènes traités a été véritablement développée (19).
L’action dépressogène directe des neuroleptiques classiques est difficile à démontrer. Durant la phase psychotique aiguë,
ces molécules ont une action positive sur
la symptomatologie dépressive rencontrée. Par contre, l’induction de manifestations dépressives semble plus probable
pendant un traitement au long cours (20).
Les neuroleptiques atypiques présenteraient un intérêt en raison de la moindre
induction de manifestations dépressives,
voire en raison de l’existence d’une véritable action antidépressive spécifique sur
la symptomatologie dépressive observée
au cours de l’évolution des schizophrénies.
• Clozapine et troubles de l’humeur
Différentes études montrent une modification de la symptomatologie dépressive
au cours de l’évolution chez des patients
schizophrènes traités par clozapine (4).
Il existe peu d’études spécifiques :
183
– Miller et coll. (21) utilisent l’HDRS et
mettent en évidence une amélioration
non significative des symptômes dépressifs dans une population de patients schizophrènes ;
– Meltzer et Okayli (22) montrent une
amélioration de la suicidalité sur une
population de patients traités par clozapine
par comparaison aux neuroleptiques
classiques.
Par ailleurs, plusieurs études de cas (23,
24) mettent en évidence une activité de la
clozapine chez des patients présentant
des dépressions résistantes, ou chez des
patients schizoaffectifs présentant une
symptomatologie dépressive marquée.
• Rispéridone et troubles de l’humeur
Marder et coll. (25) rapportent une efficacité significative de la rispéridone sur
le facteur anxiété-dépression de la
PANSS dans une population de
513 patients schizophrènes, en phase
d’exacerbation aiguë, traités par rispéridone (durée huit semaines).
Il s’agit toujours d’une tendance qui doit
être confirmée.
• Olanzapine et troubles de l’humeur
Tollefson et coll. (26) ont mené une étude
en double aveugle, portant sur
1 996 patients schizophrènes présentant
des troubles schizophréniformes et schizoaffectifs, et qui a comparé l’olanzapine
(n = 1 336) à l’halopéridol (n = 660)
(durée six semaines). Ils ont utilisé pour
cela la MADRS.
Ils observent une amélioration significativement supérieure induite par l’olanzapine, comparativement à l’halopéridol,
sur la symptomatologie dépressive, avec
une efficacité spécifique dans le sousgroupe de patients présentant une symptomatologie dépressive avec score de la
MADRS supérieur à 16. Cet effet se
maintient à 52 semaines.
De façon plus anecdotique, Weisler et
coll. (27) ont rapporté l’efficacité specta-
Mise au point
culaire de l’adjonction de l’olanzapine
aux traitements en cours, chez deux
patients présentant une symptomatologie
dépressive chronique résistante.
• Au total, ces molécules semblent posséder une efficacité sur la symptomatologie dépressive observée au cours des
schizophrénies, elles présentent également une absence de potentiel dépressogène. Cela représente un de leurs intérêts
par rapport aux neuroleptiques classiques. Toutefois, des difficultés méthodologiques, notamment liées au recouvrement symptomatique existant entre
symptômes dépressifs, symptômes négatifs et manifestations akinétiques, doivent nous conduire à une certaine prudence quant à l’utilisation des résultats
des différentes études.
Aspects cognitifs
Les altérations cognitives observées lors
de la schizophrénie sont associées au
pronostic fonctionnel du sujet (car elles
interfèrent notamment avec les capacités
d’apprentissage), au même titre que les
manifestations symptomatiques.
Ces atteintes sont aussi importantes lors
des premiers épisodes que pendant l’évolution chronique.
L’action des neuroleptiques classiques
sur ces altérations reste difficile à évaluer
et semble malgré tout insatisfaisante, certains auteurs évoquant un rôle délétère de
ces molécules sur les fonctions cognitives des patients schizophrènes.
• Clozapine et cognition
Les données de la littérature sont controversées (28, 29).
La clozapine posséderait un effet positif
sur :
– l’attention,
– la fluence verbale.
L’apparition de l’effet pourrait être
retardée de six mois et serait maintenue
Act. Méd. Int. - Psychiatrie (16) - n° 6 - juin 1999
à un an. Toutefois, les variations méthodologiques entre les différentes études
altèrent leur comparabilité.
• Rispéridone et cognition
La rispéridone (30, 31) posséderait un
effet positif sur :
– la mémoire de travail,
– la distractibilité,
– les fonctions exécutives,
– l’apprentissage moteur chez les patients
schizophrènes.
Une étude (32) portant sur 20 patients
schizophrènes résistants, comparant
halopéridol et rispéridone, montre après
huit semaines de traitement une amélioration de la capacité de perception des
émotions dans le groupe traité par rispéridone. Cette étude portant sur un petit
échantillon ne concerne pas directement
l’impact cognitif de la rispéridone, elle
illustre toutefois l’intérêt fonctionnel de
ce type de traitement. Ces données
devront être confirmées par de nouvelles
études.
• Olanzapine et cognition
Purdon et coll. (33), dans une étude portant sur 65 patients schizophrènes traités
en ambulatoire, ont mis en évidence un
effet supérieur de l’olanzapine sur une
batterie de tests cognitifs par rapport à
l’halopéridol et à la rispéridone, en particulier sur l’attention, les capacités d’apprentissage, mais aussi les aspects
moteurs. Cet effet s’observe à partir de la
sixième semaine et se maintient jusqu’à
la cinquante-quatrième semaine. Il semble
indépendant de l’action de l’olanzapine
sur la symptomatologie positive ou négative. De même, cet effet ne serait pas
relié à la tolérance neurologique du produit.
• L’efficacité de ces molécules sur les
manifestations cognitives observées chez
des patients schizophrènes reste à préciser. Les difficultés méthodologiques de
ces études (nécessité de populations
importantes et reproductibilité de cer-
184
tains tests) rendent parfois les résultats
incertains. Toutefois, il s’agit d’une voie
de recherche pouvant s’avérer fructueuse
et permettant de caractériser la spécificité d’action de ces molécules. De même,
il s’agit d’un des atouts majeurs de ces
molécules, qui conditionne grandement
le pronostic des patients traités.
Conclusion
Les recommandations concernant l’élaboration des stratégies thérapeutiques
permettent aux praticiens d’agir consensuellement quant à la prise en charge au
long cours des patients schizophrènes.
L’apparition des antipsychotiques modifie considérablement la manière dont on
peut envisager les thérapeutiques médicamenteuses dans la schizophrénie. Il
faut souligner le rôle grandissant des
neuroleptiques atypiques, et en particulier de la rispéridone et de l’olanzapine,
en ce qui concerne les traitements de première intention, du fait de leur tolérance
et de leurs caractéristiques d’efficacité.
Ces molécules auraient un impact thérapeutique – en particulier sur la sphère
cognitive – susceptible de modifier la
perspective au long cours de la prise en
charge des patients.
Mots-clés : Schizophhrénie,
Antipsychotiques, Effet cognitif.
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