L’ Agents stimulant l’érythropoïèse et prise en charge de l’anémie chimio-

MISE Au PoInT
Agents stimulant
l’érythropoïèse et prise
en charge de l’anémie chimioinduite : point d’actualité
Agents stimulating erythropoiesis and management
of chemo-induced anaemia
M. Pérol1, P. Fournel2, G. Robinet3, E. Dansin4, J.F. Morère5
L’
anémie est une conséquence fréquente de
la maladie cancéreuse. Elle est retrouvée
dans environ 30 % des cas de cancer au
diagnostic. Elle est défi nie par un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dl. Elle est qualifiée de
mineure ou légère entre 10 et 12 g/dl (grade 1
NCI-CTC), de modérée entre 8 et 10 g/dl (grade 2
CTC) et de sévère au-dessous de 8 g/dl (grades 3
CTC au-dessus de 6,5 g/dl et 4 au-dessous). Elle
peut se caractériser aussi par une hypoplasie de la
lignée érythrocytaire médullaire, une diminution
de la durée de vie des hématies, des dysfonctionnements dans le métabolisme du fer avec hyposidérémie mais hyperferritinémie. Chez les malades
atteints de cancer, l’anémie s’accompagne d’une
diminution du taux d’érythropoïétine endogène liée
à l’activation du système immunitaire secondaire
à la prolifération tumorale.
L’anémie a un impact majeur sur la qualité de vie
des patients atteints de cancer. Elle est un facteur
pronostique de la survie et peut influer sur l’efficacité et la tolérance des traitements par chimiothérapie et par radiothérapie (1). Sa correction est
donc primordiale. Sa prise en charge peut s’effectuer selon deux modalités thérapeutiques : la
transfusion de culots globulaires et le traitement
par les érythropoïétines recombinantes, ou agents
stimulant l’érythropoïèse (ASE) [2]. L’emploi de ces
derniers permet de réduire le recours à la transfusion
et les risques associés. En outre, l’étude pharmacoéconomique réalisée par J.J. Zambrowski et E. Fabre-
Guillevin (3) conclut à un meilleur rapport coût/
efficacité des érythropoïétines. L’avantage principal
du traitement transfusionnel réside dans son action
immédiate ; mais celle-ci est courte, c’est pourquoi
il devrait être réservé aux cas d’anémie sévère (taux
d’hémoglobine < 8 g/dl).
H. Ludwig et al. ont mené une étude prospective dans 24 pays européens, incluant plus de
15 000 patients atteints de pathologies malignes,
tumeurs solides ou hématologiques (4). L’anémie
était retrouvée chez plus d’un tiers des patients
(39,3 %) et chez plus de la moitié (53,7 %) de ceux
traités par chimiothérapie ou radiothérapie. Au cours
des 6 mois de suivi, 68 % des patients ont présenté
un épisode anémique, avec une fréquence variable
selon le type de tumeur et le type de traitement. En
ce qui concerne la population des patients atteints
de cancer du poumon, 37,6 % présentaient une
anémie, et 83,3 % ont eu un épisode anémique au
cours de l’étude. L’incidence de l’anémie progressait
de 23,5 % lors du premier cycle à 77,3 % lors du
sixième cycle de traitement par cisplatine, versus
32,9 % à 57,7 % lorsqu’il s’agissait de traitement
sans cisplatine (5). La prévalence de l’anémie chez
les patientes atteintes de cancers du sein ou de
cancers gynécologiques était, respectivement, de
30,4 % et de 49,1 % (6).
En France, la prévalence de l’anémie, toutes pathologies malignes confondues, était de 49,4 % : de
66 % chez les patients atteints d’hémopathies
malignes et de 46 % chez ceux atteints de tumeurs
1 Service de pneumologie, unité
d’oncologie thoracique, hôpital de
La Croix-Rousse, Lyon.
Service de pneumologie, CHU de
Saint-Étienne.
2
3 Service de cancérologie, CHU de
Brest.
4 Département
de cancérologie
générale, centre Oscar-Lambret,
Lille.
5 Service d’oncologie médicale,
hôpital Avicenne, Bobigny.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 6 - juin 2009 |
305
Résumé
Mots-clés
Anémie
Érythropoïèse
Cancer
Cancer du poumon
ASE
EPO
Highlights
It is important to treat anaemia
in cancer patients since it has a
direct impact on their quality of
life. In patients with lung cancer,
the incidence of anaemia is
37.6%, increasing to nearly 50%
when it is chemo-induced.
Since 2006, a number of recommendations regarding the use
of erythropoiesis stimulating
agents (ESA) have been
published by various authorities, both in Europe and the
United States, in response to the
possible negative impact of ESA
on overall survival of treated
patients. The ODAC for the
FDA and CHMP for the EMEA
based their recommendations
on a meta-analysis of 60 clinical
studies including more than
150,000 patients. The EMEA
reaffirmed the importance of
using ESA in strict accordance
with their registered indications and dosages, recalling
their positive benefit/risk ratio.
This is highlighted in CBNPC
and CBPC in view of the highly
anaemic nature of these cancers
which is increased further by the
side-effects of treatment with
platin-based derivatives, with
a decrease in use of transfusions. Nevertheless, it should be
remembered that ESA are associated with an increased risk of
thromboembolic accidents.
It seemed to us timely to return
to the management of chemoinduced anaemia in patients
with lung cancer and to highlight these recommendations.
Keywords
Anaemia
Erythropoiesis
Cancer
Lung cancer
ESA
EPO
L’incidence de l’anémie chez les patients atteints de cancer du poumon est de 37,6 %, et de près de 50 %
lorsqu’elle est chimio-induite. Ayant une incidence considérable sur la qualité de vie de ces patients, elle
nécessite d’être corrigée.
Parmi les traitements disponibles, les agents stimulant l’érythropoïèse ont démontré leur efficacité, notamment en termes d’épargne transfusionnelle et d’amélioration de la qualité de vie. L’EMEA a jugé favorable le
rapport bénéfice/risque de ces traitements lorsqu’ils sont utilisés dans le strict respect de leurs indications,
soit la prise en charge de l’anémie symptomatique des patients adultes atteints de pathologies malignes non
myéloïdes et recevant une chimiothérapie. Leur intérêt a été souligné dans les CBNPC et des CBPC du fait du
caractère particulièrement anémiant de ces cancers, auquel s’ajoutent les conséquences de leur traitement à
base de dérivés du platine. Cependant, il convient de rester vigilant quant aux risques éventuels d’accidents
thrombo-emboliques.
Il nous est apparu opportun de faire le point sur ces recommandations et de revenir sur la prise en charge de
l’anémie chimio-induite des patients atteints de cancer du poumon.
solides. Dans les cas de cancer du poumon, la prévalence de l’anémie était de 50,2 % (7). L’incidence
de l’anémie chimio-induite était de 58 %, celle de
l’anémie radio-chimio-induite de 46 % et celle de
l’anémie radio-induite de 14,3 %. Une prévalence et
une incidence à prendre en considération, d’autant
plus qu’il existe une forte corrélation entre l’anémie
et la qualité de vie, ainsi qu’entre l’anémie et le
pronostic de nombreux cancers.
Évolution
des recommandations
d’utilisation des agents
stimulant l’érythropoïèse
et prise en charge de l’anémie
En 2006, l’European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) a actualisé ses recommandations relatives à l’utilisation des ASE dans le
traitement de l’anémie chez les patients atteints
de cancer, émises en 2004 (8), confirmant un taux
d’hémoglobine cible de 12-13 g/dl (9).
En septembre 2007, ces recommandations ont
connu une nouvelle mise à jour, portant sur deux
points : le premier concernait le taux d’hémoglobine cible, alors ramené à 12 g/dl, et le second
rappelait l’impérieuse nécessité d’utiliser les ASE
dans le strict cadre de leur AMM, tant en termes
d’indications que de posologies et de durée de
traitement (10).
En 2007 également, la Fédération nationale des
centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) actualisait ses Standards, options et recommandations
(SOR), publiés pour la première fois en 1998 et
déjà mis à jour en 1999 et 2003 (11-13). Ainsi, en
matière de prévention de l’anémie chez l’adulte
atteint de cancer, les SOR interdisent la prescription
des ASE si le taux d’hémoglobine est supérieur à
12 g/dl. En ce qui concerne le traitement curatif,
les SOR concluent à l’absence d’effet délétère des
ASE sur la survie, en dépit des résultats de l’essai
BEST (14) et de l’étude de M. Henke (15). Rappelons
que ces études, classées niveau de preuve C, ont mis
en évidence des effets délétères des ASE avec des
taux cibles supérieurs à 12 g/dl et en l’absence de
306 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 6 - juin 2009
traitement par chimiothérapie. Les SOR concluent
par ailleurs à l’effet positif des ASE sur l’augmentation du taux d’hémoglobine, sur la diminution des
besoins transfusionnels et sur l’amélioration de la
qualité de vie.
Une méta-analyse portant sur 53 études ­cliniques, soit
plus de 13 000 patients, vient d’être publiée (16).
Huit de ces études, incluant un peu plus de
3 000 patients, qui montrent un effet délétère des
ASE sur la survie globale, ont eu un impact majeur.
Notons que ces études utilisaient les ASE dans des
situations particulières (hors AMM ou avec des taux
cibles d’hémoglobine anormalement élevés). Deux
d’entre elles, ENHANCE (15) et DAHANCA-10 (17),
concernaient des patients atteints d’un cancer de
la tête et du cou traités par radiothérapie avec
un taux d’hémo­globine cible de 14 à 15 g/dl. Une
autre, rapportée par J.R. Wright et al., concernait
des patients atteints de cancer du poumon non à
petites cellules, pour lesquels aucun traitement
n’était envisagé pendant la durée de l’essai : la
prescription d’epoetin alfa y était autorisée en l’absence de symptômes anémiques et dès le seuil de
12 g/dl, avec un taux cible entre 12 et 14 g/dl (18).
Cet essai, dont l’objectif principal était l’étude de
la qualité de vie, et qui prévoyait l’inclusion de
300 patients, a finalement été interrompu à la suite
d’une analyse intermédiaire non prévue après inclusion de 70 patients, sur lesquels a porté l’analyse de
survie. Une autre étude d’efficacité et de tolérance
a été rapportée par R. Pirker et al. en mai 2008,
qui concernait également des patients atteints de
cancer du poumon non à petites cellules (19). Elle
a inclus 600 patients issus de 69 centres répartis
en Europe, en Australie et au Canada, et recevant
de la darbepoetin alfa à la dose de 300 µg/sem.
pendant 4 semaines puis toutes les 3 semaines
durant les 6 cycles d’une chimiothérapie à base de
sels de platine. Le taux cible d’hémoglobine était
de 13 g/dl. Les auteurs ont conclu à l’innocuité et
à l’efficacité de la darbepoetin alfa lorsque celle-ci
est utilisée dans le respect de ses indications et des
doses recommandées.
Ainsi, sur les recommandations du Committee for
Human Medicinal Products (CHMP), l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA)
a elle aussi réaffirmé la nécessité de ­n’employer les
mise au point
ASE que dans le strict respect de leurs indications
et modalités d’utilisation enregistrées (instauration
du traitement à un taux d’hémoglobine ≤ 10 g/dl
pour atteindre un taux cible ne devant pas excéder
12 g/dl), cadre dans lequel il est établi que leur
rapport bénéfice/risque est bon. En outre, l’EMEA
a complété la rubrique “Précautions d’emploi” du
résumé des caractéristiques du produit des ASE en
y précisant que “dans certaines situations cliniques,
la transfusion sanguine devrait être le traitement
préféré pour la prise en charge de l’anémie chez les
patients atteints de cancer. La décision d’administrer des érythropoïétines recombinantes devrait se
baser sur un rapport bénéfice/risque en accord avec
chaque patient et en tenant compte du contexte
clinique spécifique. Les facteurs à prendre en considération devront inclure : le type et le stade de la
tumeur, le degré de l’anémie, l’espérance de vie,
l’environnement dans lequel le patient est traité et
la préférence du patient”.
État des lieux des études
cliniques récentes
dans le cancer du poumon
Ces décisions et recommandations récentes ne
restreignent pas particulièrement l’utilisation des
ASE dans le traitement de l’anémie chimio-induite
chez les patients atteints de cancers du poumon. En
effet, qu’il soit broncho-pulmonaire non à petites
cellules (CBNPC) ou broncho-pulmonaire à petites
cellules (CBPC), le cancer du poumon est l’une des
pathologies malignes les plus anémiantes, et ses traitements, tels que les sels de platine et l’étoposide,
sont eux aussi particulièrement anémiants.
Les malades sont souvent fatigués et dyspnéiques au
diagnostic, et une dyspnée aggravée par une bronchopneumopathie chronique obstructive est retrouvée
chez 30 % des hommes (19). Dans cette étude de
phase III menée par J. Vansteenkiste et al. (20) et
portant sur 320 patients, en double aveugle contre
placebo, les patients sous darbepoetin alfa présentaient un score de fatigue (FACT-fatigue) amélioré à
56 %, versus 44 % pour le groupe placebo. L’anémie
chimio-induite, notamment au décours de protocoles tels que cisplatine et taxanes dans les cas de
CBNPC ou de protocoles associant des sels de platine
(cisplatine ou carboplatine) à l’étoposide dans les
cas de CBPC, résulte d’un effet toxique direct de ces
molécules sur les cellules rénales qui produisent
l’érythropoïétine endogène (21).
Les ASE, lorsqu’ils sont utilisés dans le strict respect
de leurs indications, permettent, dans les cas de
cancer du poumon, une diminution du recours
aux transfusions. J. de Castro et al. (22) retrouvent une incidence des transfusions de 9 % chez
102 patients atteints de cancer du poumon (CBNPC
et CBPC) et traités par epoetin beta. R. Pirker et
al. (19) rapportent une incidence de 17 % dans le
bras traité par darbepoetin alfa, versus 39 % dans
le bras placebo. L’incidence des transfusions est
de 9 % lorsque la darbepoetin alfa est associée à
une supplémentation en fer (23). Pour ce qui est
de la réponse hématopoïétique, là aussi, les ASE
ont fait la preuve de leur efficacité tant en termes
de délais que de taux de réponse (22, 24, 25). Des
taux de réponse de l’ordre de 60 % sont rapportés
par R. Pirker et al. (24) pour l’epoetin beta, et de
84 % par J.L. Canon et al. (25) pour la darbepoetin
alfa. Cette réponse est meilleure lorsque la carence
martiale, souvent retrouvée dans l’anémie liée au
cancer, est corrigée par une supplémentation en
fer administrée par voie i.v. (23, 26). L’étude de
P. Pedrazzoli et al. (26), portant sur 149 patients
anémiques et recevant de la darbepoetin alfa selon
un schéma hebdomadaire, a également démontré
que la supplémentation en fer i.v. permettait de
réduire significativement les échecs de traitement
(92,5 % de réponse hématopoïétique pour le groupe
supplémenté en fer i.v. versus 70 % pour le groupe
placebo ; p = 0,0033), sans modification du profil
de tolérance. Les mêmes conclusions sont rapportées par L. Bastit et al. à la suite d’une étude de
phase III, multicentrique et randomisée, menée chez
396 patients recevant 500 µg de darbepoetin alfa
toutes les 3 semaines (23). La darbepoetin alfa a
par ailleurs démontré une efficacité équivalente en
administration synchrone avec la chimiothérapie
(jour 1 de la chimiothérapie) ou non (jour 15 de la
chimiothérapie) chez 81 patients (27). En revanche,
J. Crawford et al. (28) rapportent que l’epoetin alfa,
administrée de façon retardée par rapport au début
du cycle de chimiothérapie, mais dès l’apparition
de l’anémie (taux d’hémoglobine ≤ 10 g/dl), était
moins efficace en termes de maintien du taux
d’hémoglobine et de réduction de l’incidence des
transfusions chez 216 patients atteints de CBNPC
de stade IIIB ou IV.
Au caractère intrinsèquement anémiant des CBNPC,
notamment au stade métastatique, et des CBPC
s’ajoutent les conséquences de leur traitement
par une chimiothérapie employant les agents les
plus anémiants de l’arsenal thérapeutique. Dans
ce contexte, l’utilisation des ASE reste d’actualité.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 6 - juin 2009 | 307
mise au point
Agents stimulant l’érythropoïèse
et prise en charge de l’anémie chimio-induite
En effet, en dépit de résultats issus de contextes
­c liniques particuliers évoquant un risque d’événements thrombo-emboliques majoré, les ASE,
lorsqu’ils sont prescrits dans le strict respect de
leurs indications (instauration à partir d’un taux
d’hémoglobine ≤ 10 g/dl, pour atteindre un taux
cible n’excédant pas 12 g/­dl), permettent une prise
en charge efficace de l’anémie chimio-induite, efficacité se traduisant tant en termes de réponse hématologique que d’amélioration du score de fatigue
(FACT-fatigue) ou encore de réduction des besoins
transfusionnels.
■
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