Que faire en cas d’atteinte des berges radicale ?

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
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dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Que faire en cas d’atteinte des berges
ou de la capsule après prostatectomie
radicale ?
What should be done in case of positive margins or extracapsular
tumor extension after radical prostatectomy?
E. Jouglar*, S. Supiot*,**
* Service de radiothérapie,
institut de cancérologie
del’Ouest,
Nantes-Saint-Herblain.
**Centre de recherche
en cancérologie
deNantes-Angers,
Inserm U892, institut de
recherche thérapeutique
de l’université deNantes.
Faut-il faire une radiothérapie adjuvante ?
Trois grandes études randomisées, dont les princi-
paux résultats et caractéristiques sont résumés dans le
tableau, ont évalué le bénéfi ce de la radiothérapie (RT)
adjuvante (4-7). Ces 3 études (2 européennes et 1 nord-
américaine) ont comparé 2 bras : RT adjuvante et obser-
vation. Les critères d’inclusion étaient homogènes : il
s’agissait de patients présentant un adénocarcinome
prostatique à extension extracapsulaire (pT3a) ou
avec atteinte des vésicules séminales (pT3b), avec ou
sans atteinte des berges chirurgicales (R0 ou R1), sans
extension ganglionnaire sur le curage pelvien (pN0).
Seule l’étude de l’EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) a permis la sélection
de tumeurs pT2R1. Une hormonothérapie (HT) était
autorisée dans 2 études (SWOG [SouthWest Oncology
Points forts highlights
»Trois études randomisées ont montré que la radiothérapie adjuvante
améliore la survie sans rechute biochimique et réduit les rechutes locales.
» Il est nécessaire de discuter de cette radiothérapie adjuvante en
réunion de concertation pluridisciplinaire pour tous les patients
porteurs de tumeurs pT3aR1.
»La toxicité de la radiothérapie postopératoire est modérée.
» Pour réduire le risque d’échec métastatique, la place d’une hormono-
thérapie concomitante est en cours d’exploration.
» Une radiothérapie différée à la rechute biochimique précoce
pourrait représenter une alternative à la radiothérapie adjuvante
systématique ; des études randomisées sont en cours pour répondre
de façon défi nitive à cette question.
Mots-clés : Radiothérapie adjuvante − Cancer de la prostate − pT3
− Marges envahies − Haut risque.
Three randomized clinical trials showed that adjuvant
radiotherapy increases biochemical relapse-free survival
and reduces local relapse rates.
Adjuvant radiotherapy needs to be discussed for patients
with pT3aR1 tumors during tumor boards.
Adjuvant radiotherapy toxicity is limited.
To reduce metastases, current clinical trials are exploring
the role of concurrent androgen deprivation therapies.
The efficacy of salvage radiotherapy at very low PSA
levels may be comparable to adjuvant radiotherapy.
Randomized clinical trials comparing both strategies will
provide a defi nitive answer to this very important question.
Keywords: Adjuvant radiotherapy − Prostate cancer − pT3
− Positive margins − High risk.
La prostatectomie totale est l’un des traitements
de référence du cancer de la prostate localisé.
Si la prostatectomie totale est classiquement
réservée aux tumeurs de risque faible ou intermédiaire
(antigène prostatique et spécifi que [PSA] < 20 ng/ ml ou
score de Gleason ≤ 7 ou stade clinique < T3), elle peut
également s’envisager pour des tumeurs à risque plus
élevé, notamment celles avec extension extracapsu-
laire limitée (T3a clinique, biopsique ou IRM) [1]. Après
une prostatectomie totale, l’anatomo pathologie révèle
une maladie à extension extraprostatique (capsule ou
vésicules séminales) avec ou sans marges chirurgicales
envahies chez 38 à 52 % des patients (2, 3). Ces éléments
sont associés à un risque de rechute bio chimique à
5 ans compris entre 46 et 65 % (4-7). C’est pour réduire
ce risque de rechute que la question d’un traitement
complémentaire s’est très vite posée.
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Tableau. Caractéristiques et résultats des 3 essais randomisés de radiothérapie adjuvante.
EORTC 22911(4, 8) SWOG 8794 (5,6) ARO 9602 (7)
Nombre de patients analysés 1 005 425 307
Inclusion 1992-2001 1988-1997 1997-2004
Population pT3pN0 ou pT2pN0 R1 pT3pN0 R0-1 pT3-4pN0 R0-1
pT3a (extension extracapsulaire) [%] 77 NC 62
pT3b (invasion des vésicules séminales) [%] 25,50 11 28
Marges chirurgicales positives (%) 63 NC 68
Autres (%) Extension extracapsulaire ou marges
chirurgicales positives : 67 %
Les 3critères réunis : 23 %
<pT3a : 2 % ; pT4a : 8 %
PSA postopératoire Indiff érent (10,7 % >0,2ng/ml) Indiff érent (33,8 % ≥0,2ng/ml) <0,1 ng/ml
Schéma et dose
Bras A 60 Gy 60-64 Gy 60 Gy
Bras B Observation Observation Observation
Stratifi cation Marges, pT3a ou pT3b Marges, pT3a ou pT3b, HT néo-adjv
(4 % des patients)
Marges, score de Gleason, pT3a
oupT3b, HT néo-adjv (11 %)
Critère de jugement principal SSP biochimique Survie sans métastase SSP
Défi nition de la récidive biologique PSA >0,2 ng/ml au-dessus du taux
dePSA postopératoire le plus bas
PSA >0,4 ng/ml pour les PSA
postopératoires <0,4 ng/ml
2 valeurs consécutives de PSA
enaugmentation
Délai chirurgie/RT 90 j (médiane) <16 sem. 81 j (médiane)
Suivi médian (ans) 5 10,6 4,5
Adhésion au protocole
Bras A 41patients non traités par RT 11 patients non traités 34 patients non traités
Bras B 5patients traités par RT adjv
Patients traités par RT derattrapage :
113(soit 22,5 %)
2patients traités par RT adjv
Patients traités par RT derattrapage :
68(soit 33,2 %)
5patients traités par RT adjv
Patients traités par RT de rattrapage :
NC
SG HR=1,09 ; IC95 : 0,67-1,79 ; p=0,68 HR=0,72 ; IC95 : 0,55-0,96 ; p=0,023 NC
SSP biochimique À 5ans : 74,0 versus 52,6 %
HR=0,48 ; IC95 : 0,37-0,62 ; p<0,0001
HR=0,43 ; IC95 : 0,31-0,58 ; p<0,001 À 5ans : 72 versus 54 %
HR=0,53 ; IC95 : 0,37-0,79 ; p=0,0015
Survie sans métastases NC À 10ans : 84 versus 60 %
HR=0,71 ; IC95 : 0,54-0,94 ; p=0,016
98 versus 95,1 % (NS)
Adjv : adjuvant ; SSP : survie sans progression ; RT : radiothérapie ; NC : données non communiquées ; HT : hormonothérapie ; NS : non signifi catif.
Que faire en cas d’atteinte des berges ou de la capsule après prostatectomie radicale ?
Group] et ARO). Les principes de la RT étaient similaires :
une dose de 60 à 64 Gy sur la loge prostatique avec
un étalement semblable. Seule l’étude ARO 9602 avait
adopté une technique de RT conformationnelle 3D avec
simulation virtuelle ; les autres études utilisaient des
techniques 2D.
En ce qui concerne la survie sans progression (SSP)
biochimique, critère principal de 2 des études, la stra-
tégie par RT adjuvante était clairement associée à des
résultats signifi cativement meilleurs dans les 3 études
(fi gure 1, p. 144). Grâce à la RT adjuvante, le risque de
rechute biochimique à 5 ans était divisé par 2 (environ
50 % de rechute sous simple observation, versus seu-
lement 25 % avec la RT adjuvante). Ainsi, la plupart
des échecs cliniques étaient liés à une progression
locale. Dans l’essai EORTC 22911 comme dans l’essai
SWOG 8794, l’incidence cumulée de récidives loco-
régionales à 5 ans était divisée par 3 (15,4 % de rechutes
dans le groupe observation versus 5,4 % dans le groupe
RT adjuvante ; p < 0,0001).
La survie sans métastases, critère principal de l’étude
SWOG 8794, était signifi cativement meilleure dans le
groupe RT adjuvante. L’étude montre également un
bénéfi ce signifi catif en termes de survie globale (SG)
dans le groupe RT adjuvante (figure 2 , p. 144). Ces
critères ont également été étudiés dans les 2 autres
essais, sans qu’il ne soit mis en évidence de diff érence
signifi cative, malgré une actualisation à 10 ans de l’étude
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dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Figure 2. Survie sans métastases et survie globale (essai SWOG 8794).
100
80
60
40
20
0
05
Années
Survie sans métastase (%)
SG (%)
10 15 20
Irradiation
Observation 100
80
60
40
20
0
05
Années
10 15 20
Événements Médiane Estimation
(années) à 10 ans (%)
88 15,2 74
110 13,3 66
Patients Événements Médiane Estimation
à risque (années) à 10 ans (%)
214 93 14,7 71
211 114 12,9 61
Survie sans métastase Survie globale
214 179 143 32
211 168 118 26
214 179 143 32
211 168 118 26
Patients à risque (n)
Irradiation
Observation
Figure 1. Survie sans progression biochimique (essais EORTC 22911, SWOG 8794, ARO 9602).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
100
80
60
40
20
00
0 5 10 15
02 4 6 8 10 12 14 16 18
HR = 49 ; IC95 : 0,41-0,59
Log-rank p < 0,0001
Survie (%)
Survie (%)
Années
440 384 319 260 173 83 28 1
373 278 227 172 122 53 16 0
EORTC 22911 SWOG 8794
Patients à risque (n)
Irradiation 172 86 11
Observation 175 83 10
Patients à risque (n)
Irradiation
Observation
Années
Log-rank p < 0,001
Log-rank p = 0,0015
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
Mois
Survie (probabilité)
Patients à risque (n)
Irradiation 148 140 127 105 89 62 41 21 10 5 1
Observation 159 133 114 96 79 60 37 18 9 4 2
ARO 9602
Irradiation
Observation
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Que faire en cas d’atteinte des berges ou de la capsule après prostatectomie radicale ?
EORTC 22911. Ces diff érences dans des populations de
patients aux critères de sélection identiques s’ expliquent
par la survie sans rechute du bras chirurgie seule parti-
culièrement basse dans l’étude SWOG 8794, comparati-
vement à l’étude EORTC 22911, ce qui pourrait traduire
une moins bonne qualité de l’exérèse chirurgicale.
Quelle est la toxicité de la radiothérapie
adjuvante ?
De manière générale, dans les 3 essais, les complica-
tions de grade 3 étaient modestes, sans différence
signifi cative entre les 2 bras. Toutefois, on a noté plus
de symptômes modérément gênants avec la RT : le
taux cumulé d’eff ets indésirables digestifs et urinaires
de grade ≥ 1 était de 21,9 % dans le groupe RT versus
3,7 % dans le groupe observation (p < 0,0001) pour
l’essai ARO 9602, et de 70,8 versus 59,7 % (p = 0,001)
dans l’essai EORTC 22911 avec un recul de 10 ans. La
meilleure tolérance de l’essai ARO 9602 serait proba-
blement à mettre sur le compte d’une technique de RT
conformationnelle moins délétère que la technique 2D
de l’étude EORTC 22911. En termes de qualité de vie,
les résultats, initialement moins bons dans le groupe
RT adjuvante, sont équivalents à 2 ans puis nettement
supérieurs à 3 ans, possiblement en lien avec la réduc-
tion des récidives locales dans l’étude SWOG 8794.
Dans le détail, la toxicité urinaire était minime dans les
3 essais, à l’exception du risque de sténose urétrale ;
dans l’essai SWOG 8794, on constatait en eff et un taux
avec la RT de 17,8 versus 9,5 % (RR = 1,9 ; IC95 : 1,1-3,1 ;
p = 0,02), mais il n’est pas retrouvé dans l’essai ARO 9602.
Dans l’essai SWOG 8794, concernant les troubles sexuels,
il n’y avait pas de diff érence en termes de dysfonction
érectile ; concernant la toxicité digestive, il y avait plus
de troubles fonctionnels digestifs dans le groupe RT
adjuvante (47 versus 5 %) à 6 semaines (eff ets aigus de
la RT), sans qu’il ne soit noté de diff érence à long terme.
Une étude rétrospective s’est attachée à mettre en évi-
dence des facteurs prédictifs de toxicité : un âge jeune
(< 65 ans) et l’hypertension artérielle seraient associés
à une toxicité urinaire à long terme plus importante (9).
Quel sous-groupe de patients bénéfi cie
dela radiothérapie adjuvante ?
Les principaux critères de stratifi cation étant similaires
dans les 3 études (marges envahies ou non, pT3a ou
pT3b), il est donc permis d’analyser les résultats pour
ces sous-populations de patients.
Concernant les marges chirurgicales, une étude portant
sur les patients de l’essai EORTC 22911 et s’appuyant
sur une relecture centralisée anatomopathologique des
prélèvements de prostatectomie dans 552 cas (50 % des
eff ectifs) [10] a montré que seuls les patients présen-
tant des marges chirurgicales positives bénéfi ciaient
de la RT. En eff et, il n’y avait pas de diff érence de survie
entre les groupes avec et sans RT pour les patients avec
marges négatives. À l’inverse, la survie sans récidive
biologique à 5 ans était nettement supérieure dans le
groupe RT que dans le groupe observation (77,6 versus
48,5 % ; HR = 0,38 ; IC
95
: 0,26-0,54 ; p < 0,0001). Cet avan-
tage est également retrouvé dans l’essai ARO 9602, mais
pas dans l’étude SWOG, qui suggère que tout patient
pT3, qu’il soit R0 ou R1, tire bénéfi ce d’une RT adju-
vante. En revanche, il ne semble pas que la localisation,
l’extension ni le nombre des marges atteintes aient un
impact sur l’histoire de la maladie (11).
Le bénéfice de la RT adjuvante reste vérifié en cas
d’ extension extracapsulaire (pT3a), mais les études sont
discordantes en cas d’atteinte des vésicules séminales
(pT3b). Chez les patients de l’étude EORTC 22911, le
bénéfi ce de la RT adjuvante n’est pas retrouvé chez
ceux avec atteinte des vésicules séminales (HR = 0,72 ;
IC95 : 0,43-1,23). Pour expliquer ce résultat, les auteurs
ont évoqué le fait que la probabilité de dissémina-
tion systémique de la maladie est élevée dans le cas
d’une tumeur de stade pT3b, et qu’ainsi le traitement
local par RT ne parvient pas à prévenir la survenue de
métastases. Pourtant, dans l’étude SWOG 8794 (dont la
relecture centrale des prélèvements était requise mais
n’a pas été eff ectuée chez un nombre signifi catif de
patients), il est retrouvé une amélioration du taux de
survie sans récidive biochimique (12 % dans le groupe
RT adjuvante versus 36 % dans le groupe observation ;
p = 0,001), et une tendance à l’amélioration de la survie
sans métastases et de la SG à 10 ans (66 et 71 % res-
pectivement dans le groupe RT adjuvante versus 47
et 51 % respectivement dans le groupe observation)
chez les 139 patients de stade pT3b (12).
Le bénéfi ce d’une RT adjuvante était aussi retrouvé
parmi la sous-population des tumeurs de score de
Gleason élevé, même si ce critère n’était pas un facteur
de stratifi cation dans toutes les études.
Concernant les patients avec tumeur pT2R1, seule
l’étude EORTC 22911 apporte un début de réponse,
puisqu’un bénéfice de l’irradiation adjuvante était
montré alors que 39 % des patients étaient de stade
pT2R1. Une irradiation adjuvante des patients de stade
pT2R1 serait particulièrement justifi ée en cas de score
de Gleason supérieur à 7 (13). Les études en cours éva-
luant la RT adjuvante stratifi ent selon le stade pT2R1
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dossier thématique
Radiothérapie du cancer
de la prostate localisé
Figure 3. Schéma de l’étude AFU-GETUG 17.
Vérification des critères d’inclusion et d’exclusion
RANDOMISATION
Bras A Bras B
Pas de traitement
Surveillance et dosage PSA à
3 mois puis tous les 6 mois
Traitement adjuvant IMMÉDIAT
Triptoréline
2 injections à 3 mois d’intervalle
+
radiothérapie
conformationnelle : irradiation
de la loge de prostatectomie à 66 Gy
(33 fractions de 2 Gy)
Rechute biochimique
(0,2 ng/ml < PSA < 2 ng/ml)
Traitement DIFFÉRÉ mis en route
Triptoréline
2 injections à 3 mois d’intervalle
+
radiothérapie
conformationnelle : irradiation de
la loge de prostatectomie à 66 Gy
(33 fractions de 2 Gy)
Suivi jusqu’à décès
Adénocarcinome de la prostate pT3a, pT3b
(ou pT4 par atteinte du col vésical) et R1 pN0 ou pNx
traité chirurgicalement avec PSA ≤ 0,1 ng/ml
et pourront apporter une réponse défi nitive concer-
nant ce sous-groupe de patients. De façon explora-
toire, l’infl uence de l’âge a été analysée dans l’étude
EORTC 22911. L’irradiation adjuvante améliorait la survie
sans rechute biochimique des patients les plus jeunes
(moins de 70 ans), mais pas celle des patients les plus
âgés (8).
Combien de malades faut-il traiter
pouréviter 1rechute ?
Pour éviter une rechute biochimique ou locale chez
1 patient, il est nécessaire de traiter 4 à 6 patients, ce
qui implique que 3 à 5 patients seraient irradiés sans
aucun bénéfi ce. Ce rapport bénéfi ce/risque est compa-
rable ou plus important dans le cancer de la prostate
que dans d’autres cancers bénéfi ciant d’irradiations
complémentaires en routine, que ce soit les cancers
du sein (4 à 6 patients irradiés pour éviter 1 rechute
locale) ou les cancers du rectum (20 patients irradiés en
préopératoire pour éviter 1 rechute locale). À la diff é-
rence de ces 2 cancers, il convient toutefois de rappeler
que le dosage du PSA permet la détection de rechutes
extrêmement précoces, ce qui amène naturellement
à poser la question d’un traitement délivré le plus tôt
possible, dès la détection d’une rechute biochimique.
Radiothérapie adjuvante ou radiothérapie
de rattrapage ?
En faveur d’une RT adjuvante, il faut noter qu’un avan-
tage est retrouvé malgré l’usage courant de la RT de rat-
trapage en cas de récidive biochimique dans le groupe
observation. Ainsi, en limitant l’étude aux patients pré-
sentant un PSA indétectable, l’étude du SWOG 8794 (14)
retrouve une survie sans récidive biochimique meilleure
dans le cas d’une RT adjuvante avec PSA indétectable
(< 0,2 ng/ml) que lors d’une RT de rattrapage eff ectuée
quand l’on constate l’augmentation du PSA (à 5 ans :
77 versus 38 %).
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