L L’imagerie avant et après chimiothérapie néoadjuvante pour cancer du sein D

L’imagerie avant et après chimiothérapie néoadjuvante
pour cancer du sein
Imaging before and after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer
Dossier
D ossier
IP V. Feillel, J.P. Alunni, M.H. Marty*
L
a chimiothérapie néoadjuvante requiert une coordination pluridisciplinaire impliquant le radio sénologue.
L’imagerie intervient, dès le bilan initial, pour préciser les caractéristiques morphologiques et l’extension de la
tumeur et pour déterminer sa localisation. Son rôle est primordial pour prédire l’efficacité thérapeutique et évaluer la
tumeur résiduelle avant de prendre la décision d’une chirurgie
conservatrice du sein ou d’une mastectomie. La connaissance
des avantages et des limites des méthodes d’évaluation utilisées est donc essentielle.
Bilan préthérapeutique
L’indication de chimiothérapie néoadjuvante est posée en
fonction des données du bilan préthérapeutique. Celui-ci servira de base pour apprécier la réponse tumorale et doit être
conduit avec rigueur.
Prélèvements pour diagnostic pathologique
Un échantillonnage tumoral de qualité est indispensable
pour établir le type histologique, le grade histopronostique et
autoriser la recherche immunohistochimique des marqueurs
prédictifs. Les microbiopsies à l’aiguille automatique (18 à
14 gauges) sont le plus souvent suffisantes et de réalisation
rapide. L’échoguidage est recommandé pour en assurer la précision, particulièrement en cas de masse mal individualisée ou
profonde. Ces prélèvements marquent le début de la prise en
charge et génèrent de l’inquiétude. Il est donc essentiel qu’ils
soient expliqués et réalisés sans retard ni douleur.
Taille tumorale et extension
 L’examen clinique est indispensable et doit être pluridisciplinaire, permettant au chirurgien de prévoir le geste chirurgical
conservateur en cas de réduction tumorale suffisante. Cependant, la taille est le plus souvent surestimée du fait de l’épaisseur
cutanée, de la profondeur de la tumeur, de l’environnement glandulaire dense ou bien de l’hématome secondaire à la biopsie. Bien
que nécessaire, l’examen clinique est peu sensible pour apprécier
l’extension ganglionnaire. Les ganglions envahis ne sont pas palpables dans 30 à 50 % des cas et les ganglions suspects à la palpation sont en fait inflammatoires dans environ 20 % des cas.
 La mesure de la taille tumorale sur les mammographies n’est
fiable que lorsque le sein est peu dense et la masse assez bien circonscrite. Dans tous les cas, l’analyse mammographique, au be* Institut Claudius-Regaud, département radio-sénologie, 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre,
31052 Toulouse.
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soin à l’aide d’agrandissements radiologiques, est nécessaire pour
détecter les microcalcifications objectivant une composante intracanalaire périphérique ou des foyers tumoraux à distance.
 L’évaluation échographique est plus précise pour les seins de forte densité et les tumeurs avec contours masqués ou spiculés. Cette
mesure doit précéder toute biopsie afin d’éviter de majorer la taille
tumorale. Toutefois, l’échographie sous-estime les volumineuses
tumeurs, plus larges que le champ d’exploration de la sonde.
L’échographie est essentielle pour la recherche de lésions multifocales ou multicentriques et pour guider le prélèvement des
lésions supplémentaires avant d’initier la chimiothérapie. Si une
atteinte multicentrique est confirmée, la chimiothérapie néoadjuvante n’est plus indiquée puisqu’un traitement conservateur ne
peut plus être envisagé. L’échographie a une valeur diagnostique
globale intéressante pour l’extension ganglionnaire (84-92 %) et
pourrait être systématiquement proposée, plus ou moins en association avec la cytoponction des ganglions suspects (1).
 À ce bilan conventionnel peut s’ajouter l’IRM, examen le plus
fiable pour apprécier la taille et l’extension en profondeur et aussi
le plus sensible pour la recherche de multicentricité. L’IRM décèle
des lésions additionnelles dans environ 16 % des cas. Cependant,
la fréquence des faux positifs impose la biopsie de toute lésion
supplémentaire avant de modifier le schéma thérapeutique.
L’IRM n’est pas systématique, mais fortement conseillée si la tumeur est mal évaluable par l’imagerie standard, particulièrement
en cas de sein dense et de carcinome lobulaire invasif (CLI).
Localisation de la tumeur par marquage
Sous l’effet du traitement, la réponse tumorale clinique et radiologique peut être rapide et parfois complète. De ce fait, le
site tumoral initial doit être parfaitement localisé pour orienter l’exérèse chirurgicale postchimiothérapie. Le quadrant,
le rayon et la distance par rapport au mamelon et à la peau
doivent être clairement notés. Des clichés orthogonaux sont
utiles. La profondeur est appréciée par échographie.
Les microcalcifications régressent rarement même si la taille
tumorale clinique diminue. Elles servent de marqueur de site.
Un point de tatouage cutané à l’encre de chine en regard du
centre tumoral est possible. Au mieux, un clip métallique radio-opaque et échovisible peut aisément être introduit dans
la tumeur sous échoguidage. Ce clip est déposé soit quand la
tumeur commence à diminuer et devient difficile à palper, soit
d’emblée avant le début du traitement en anticipant la fonte tumorale. Grâce à ce marqueur, facilement reconnaissable, le repérage radiologique préopératoire oriente précisément l’exérèse
chirurgicale sur le lit tumoral et favorise l’analyse anatomopa21
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a
b
Figure 1. a. Incidence craniocaudale avant chimiothérapie : tumeur
externe. b. Clip Bard® introduit dans la tumeur sous échoguidage.
thologique (3). Dans l’étude de Oh (4), quelle que soit la réponse
tumorale, le risque de récidive locale à 5 ans est significativement
plus bas pour les patientes ayant bénéficié d’un marquage tumoral par clip par rapport aux patientes n’en ayant pas eu. Cela tend
à montrer que cette méthode améliore le contrôle local.
Bilan du sein controlatéral
En moyenne, un cancer du sein controlatéral est retrouvé dans
10 % des cas. Celui-ci est détecté par l’IRM seule dans 3,1 % des
cas (2). Ce risque augmente lorsque la patiente est jeune ou présente une prédisposition héréditaire ou un carcinome lobulaire
invasif. Une évaluation diagnostique complète du sein controlatéral est donc exigée avant de débuter la thérapeutique.
Au total, l’importance d’un bilan initial complet de haute qualité
est soulignée. Durant la première phase thérapeutique, le monitorage radiologique indispensable s’appuie sur ce bilan de référence.
Évaluation de la rÉponse tumorale
L’analyse radiologique évalue la réponse tumorale et tente de
prédire la réponse pathologique établie à partir de la pièce opératoire. La régression tumorale reflète la sensibilité d’une tumeur à
la chimiothérapie d’induction et apparaît comme un facteur pronostique majeur. Sur les données du bilan de fin de traitement,
le chirurgien prévoit l’importance du geste chirurgical et la possibilité de la conservation du sein. À l’évidence, la réponse tumorale conditionne l’ampleur du traitement local, d’où l’importance
accordée à l’estimation des dimensions de la tumeur résiduelle à
l’issue du dernier cycle de chimiothérapie. Cette évaluation repose essentiellement sur les mesures comparatives entre le bilan
initial et le bilan de fin de traitement.
Les résultats publiés se réfèrent principalement à la classification
RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) utilisant
le diamètre maximal de la tumeur (5). Quatre stades sont décrits :
une réponse complète (RC) [figures 1a, b, c, d] correspond à la
disparition de tout signe de tumeur, une réponse partielle (RP)
à une diminution de 30 % ou plus du diamètre maximal, une
progression à une augmentation de 20 % ou à l’apparition d’une
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d
Figure 1. c. Incidence craniocaudale après chimiothérapie : réponse
complète mammo-échographique. d. Radiographie de la pièce
opératoire. Exérèse chirurgicale après repérage du clip.
nouvelle lésion, et une tumeur stable ou absence de réponse se
définit par une variation inférieure à celle d’une réponse partielle
ou d’une progression.
Bilan conventionnel
L’examen clinique et l’imagerie conventionnelle par mammographie et échographie sont les méthodes qui répondent
aux critères internationaux actuels. Cependant, leur intérêt se
trouve limité dans un grand nombre de cas (6, 7).
 L’évaluation clinique n’est pas performante. L’œdème, la nécrose et la fibrose postchimiothérapique peuvent masquer les
vraies dimensions tumorales. Inversement, la résorption de phénomènes inflammatoires ou de l’hématome postbiopsique peut
être faussement interprétée comme une régression tumorale (1).
L’examen clinique tend à majorer les dimensions tumorales initiales et à minorer celles de la tumeur résiduelle après traitement.
Les études publiées montrent un coefficient de corrélation avec
les dimensions histopathologiques variant de 0,42 à 0,68 (8).
 La mesure mammographique est fiable lorsque le sein est
peu dense et les contours tumoraux bien visibles. Mais la
corrélation historadiologique est très médiocre en cas de sein
dense, de tumeur mal définie, de distorsion architecturale et de
microcalcifications. En fin de traitement, les microcalcifications,
liées à une composante intracanalaire, peuvent persister même si
la tumeur semble avoir bien régressé. Elles peuvent aussi apparaître pendant le traitement et refléter la nécrose tumorale (9). Au
cours du traitement, si la densité tumorale diminue et les contours
deviennent flous, la mesure de la tumeur n’est plus possible.
En définitive, seules les masses dans les seins clairs et dont plus
de 50 % des contours se définissent nettement, sont évaluables
correctement par la mammographie (6, 10).
 L’échographie offre une évaluation plus précise pour les tumeurs bien délimitées. Sa supériorité par rapport à la mammographie est évidente pour les seins denses. Elle reste l’examen
le plus sensible pour l’évaluation des adénopathies axillaires.
Toutefois, les résultats sont contradictoires et certains auteurs
soulignent la fréquence des sous-estimations liées aux modifications tumorales (1, 11). Elle n’est pas appropriée pour le monitorage des tumeurs volumineuses non visibles entièrement
dans le champ d’exploration, ni pour la détection des petits reliquats tumoraux inférieurs à 6 mm (12). L’échographie doppler
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Figures 2a et b. Réponse complète à l’IRM : a. avant chimiothérapie,
rehaussement tumoral externe à droite ; b : après chimiothérapie,
réponse complète à l’IRM. Persistance de carcinome intracanalaire à l’analyse histologique de la pièce opératoire.
avec produit de contraste montre que la régression des vaisseaux
tumoraux précède la décroissance tumorale et reflète l’efficacité
thérapeutique. Cet examen reste du domaine de la recherche et
n’est pas utilisé en routine dans le monitorage.
Au total, l’évaluation de la réponse tumorale par l’imagerie habituelle apparaît satisfaisante pour les tumeurs bien définies à régression
concentrique. Dans les autres cas, elle se heurte à de nombreuses
difficultés. La régression tumorale n’est pas uniforme. Les remaniements post-thérapeutiques tels que la nécrose, la fibrose, l’œdème
et la fragmentation lésionnelle sont des sources d’erreurs conduisant à des résultats souvent inadéquats. Par ailleurs, ce monitorage
n’est pas efficace pour les carcinomes lobulaires invasifs (8).
Dans l’étude de Peintinger (8), la combinaison des méthodes
mammographique et échographique améliore la précision et
permet d’obtenir une concordance historadiologique dans 67 %
des cas. La sensibilité des deux examens associés pour prédire
la réponse pathologique complète (pCR) est de 78,6 %.
Ces limites du bilan conventionnel justifient la recherche
d’autres techniques plus performantes.
IRM
L’intérêt de l’IRM est démontré par de nombreuses études
soulignant sa supériorité globale dans l’évaluation de la réponse
tumorale (6, 7). L’analyse repose sur la comparaison des images
avant et après chimiothérapie, d’où la nécessité d’une IRM initiale. Les auteurs rapportent un haut coefficient de corrélation
allant de 0,75 à 0,89 entre la taille histologique et la taille IRM
de la tumeur après chimiothérapie (13-15). Ainsi, l’IRM est le
meilleur examen pour apprécier la tumeur résiduelle.
Plusieurs expériences (16-18) ont montré que les modifications
de la tumeur, dès la première cure, étaient fortement corrélées à
la réponse finale. L’IRM annoncerait, précocement et avec fiabilité, les patientes éligibles pour une conservation mammaire et
détecterait rapidement les patientes “non répondeuses”. Selon
Partridge (17), le changement du volume tumoral à l’IRM, plus
que celui du diamètre maximal, est le facteur le plus sensible pour
prédire l’efficacité thérapeutique et se comporte comme un facteur pronostic indépendant.
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Les critères d’évaluation sont morphologiques et cinétiques.
Non influencés par la nécrose et l’œdème, les résultats se fondent sur la taille de l’image et les variations du rehaussement liées
aux modifications de la vascularisation tumorale sous l’effet du
traitement. La chimiothérapie perturbe la néoangiogenèse et
diminue la perfusion tumorale. Il s’ensuit une disparition du pic
de rehaussement précoce avec aplatissement de la courbe et une
disparition du phénomène de wash out. Toutefois, la disparition
de la vascularisation ne permet pas d’affirmer la stérilisation. Un
rehaussement modéré tardif et persistant au site de la tumeur initiale doit être considéré comme un résidu tumoral.
L’impact de la chimiothérapie sur la cinétique du rehaussement
conduit à un certain nombre de sous-estimations de la tumeur
résiduelle. Par ailleurs, la fragmentation tumorale en de multiples petits foyers tumoraux indétectables altère la sensibilité de
l’IRM. Rieber estime que l’IRM est plus fiable pour apprécier les
chances de réponse que pour déterminer précisément l’extension
tumorale après traitement. Dans sa série, 66,7 % des RC à l’IRM
étaient des faux négatifs avec persistance de lésions néoplasiques
histologiques, le plus souvent de type carcinome intracanalaire,
carcinome lobulaire invasif (CLI) et lésions multifocales (16) [figures 2a, b].
Dans le cas des carcinomes lobulaires infiltrants, la sous-estimation est majorée. Les résultats doivent être interprétés avec prudence d’autant qu’il est connu que la chimiosensibilité du CLI est
médiocre (19). Même si la réponse paraît complète à l’IRM, un
risque de lésion résiduelle étendue et de berges chirurgicales non
saines existe.
À l’inverse, quelques auteurs rapportent une surestimation de la
tumeur restante par IRM, observée dans 33 % des cas dans l’étude
de Rosen (15). Dans la série de Partridge (14), il existe une image
persistante à l’IRM dans 62,5 % des cas de réponse complète pathologique (pCR). Cette discordance s’expliquerait par la fibrose
induite par le traitement ou l’inflammation en voie de résorption
générant un rehaussement intense interprété, à tort, comme le
volume tumoral résiduel.
La sensibilité de l’IRM a été testée en fonction de la morphologie
tumorale et du mode de réponse (6, 20). Ainsi, il apparaît qu’une
tumeur unicentrique assez bien limitée a une forte probabilité
de régression homogène concentrique bien évaluée par l’IRM et
permettant d’espérer une bonne réponse pathologique. À l’inverse, une tumeur sous forme de rehaussement régional mal défini,
spiculée ou multifocale, a plus de risque de fragmentation avec,
pour conséquence, une évaluation par l’IRM moins performante
et une plus grande fréquence de marges chirurgicales positives
(figures 3a, b, c).
À présent, des travaux sont nécessaires pour apprécier la valeur prédictive de l’IRM en fonction des caractéristiques biologiques tumorales et des drogues utilisées.
Les nouveaux protocoles de chimiothérapie ont fait la preuve de
leur efficacité. Le taux de pCR et des reliquats tumoraux minimes
s’est amplifié. Dans l’étude de Chen (21), l’IRM prédit la pCR avec
une forte sensibilité (95 %) pour les tumeurs surexprimant HER-2
alors que les faux négatifs sont fréquents pour les tumeurs ne surexprimant pas HER-2 (50 %), particulièrement chez les patientes
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recevant des antiangiogéniques. Ces faux négatifs sont liés à une
maladie résiduelle sous forme de cellules dispersées ou de petits
foyers (< 3 mm), difficilement identifiables à l’IRM. Par ailleurs,
la réduction de la vascularisation tumorale, induite par les antiangiogéniques, explique le manque de visualisation de la tumeur
résiduelle à l’IRM par défaut de rehaussement.
Dans un avenir proche, les recherches en cours sur l’imagerie dynamique permise par l’IRM devraient permettre de définir les paramètres les plus utiles pour l’évaluation de la réponse tumorale.
b
Conclusion
Le rôle d’une imagerie de haute qualité est démontré dans la
prise en charge d’une chimiothérapie néoadjuvante. Une réflexion pluridisciplinaire et des efforts constants s’imposent
pour améliorer sa performance. Malgré l’évolution des techniques, le bilan conventionnel reste insuffisant dans un grand
nombre de cas. L’apport de l’IRM est indéniable, mais ses limites doivent être bien connues. Actuellement, la combinaison
des méthodes d’imagerie apporte un gain de précisions utiles
pour le chirurgien. Cependant, l’évaluation de la réponse tumorale est confrontée à de nombreuses difficultés, liées essentiellement aux modifications tumorales sous l’effet du traitement.
Les travaux récents de corrélation historadiologique prouvent
que la réponse tumorale n’est pas uniforme et dépend de facteurs tumoraux biologiques et des drogues utilisées.
D’autres études sont nécessaires pour définir des modalités
d’imagerie plus adaptées aux protocoles thérapeutiques acn
tuelles et aux questions posées.
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24
c
Figures 5a, b et c. Fragmentation tumorale visible à l’IRM : a. avant
chimiothérapie, volumineuse tumeur externe gauche ; b : après
chimiothérapie, plan de coupe 12 h : reliquat tumoral ; c : après
chimiothérapie, plan de coupe 4 h : reliquat tumoral. Conclusion :
fragmentation tumorale visible à l’IRM ne permettant pas une
chirurgie conservatrice.
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