IRM ET HYPOXIE TUMORALE Alain THILLE Jean-François MONVILLE Service d’Imagerie Médicale CHU de Liège Hypoxie tumorale ↑ significative morbidité et mortalité Facteur de résistance à la RXθ Actuellement: mesures intratumorales par sonde d’Eppendorf → Grande variabilité des mesures (peu fiable) et possible uniquement sur lésions accessibles ( comme le cancer du col utérin) =>Interet des techniques non invasives pour mesurer le degré d’hypoxie des lésions tumorales EN 2009:PAS ENCORE DE TECHNIQUE D’IMAGERIE EN ROUTINE POUR DETERMINER L’HYPOXIE TUMORALE IRM DYNAMIQUE DCE-MRI: Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging Injection en bolus d’un chélate de Gadolinium de bas poids moléculaire (traceur) Répétition d’une même séquence d’acquisition (T1) pendant plusieurs minutes Étude du rehaussement dans le temps d’une image cible Fibroadénome COURBE TYPE 1 CARCINOME CANALAIRE INVASIF T2 T2 T1 + GADO Courbe type 2 Courbe type 3 ACR 6 Carcinome endométrioïde ovarien droit courbe prédécalée par rapport au myomètre Double évolution technique récente Amélioration des systèmes d’acquisition (IRM) Amélioration des logiciels d’analyse et de reconstruction Développement DCE-MRI Acquisitions de séquences très courtes (1à 5 sec) sans dégradation majeure de la résolution spatiale → Recueil du signal au niveau de la lésion cible ( tumeur) ET au niveau de la lumière d’un gros vaisseau artériel (aorte ou art. fémorale) qui constitue la zone d’étalonnage → Obtention de 2 courbes de données brutes →Logiciel d’analyse →Extraction de paramètres microcirculatoires de la tumeur Microcirculation tumorale La microcirculation tumorale peut être définie par plusieurs paramètres fondamentaux : La perfusion tissulaire (F) : correspond au débit de sang dans la lumière des micro-vaisseaux. Responsable du rehaussement capillaire, elle est exprimée en ml/min pour 100 gr de tissu (ml .min -1 .100 gr -1). La perméabilité capillaire (K Trans) : correspond à la fuite du traceur à travers la paroi capillaire vers le compartiment interstitiel. Elle est exprimée en quantité par minute (min -1). La fraction volumique sanguine (Vp) : correspond au volume de sang présent dans un voxel rapporté au volume du voxel. Elle est exprimée en pourcentage (%). Alors que dans un vaisseau elle est de 100%, dans les tissus elle varie entre 1 et 5%. Il faut toutefois tenir compte de l’hématocrite pour connaître le volume sanguin total car les chélates de Gadolinium ne pénètrent pas à l’intérieur des cellules sanguines. La fraction volumique interstitielle (Ve) : représente le volume extra-vasculaire et extracellulaire par rapport au volume du voxel. Elle est exprimée en pourcentage (%). Le temps de transit moyen: exprimé en secondes Modèle bi-compartimental de Toft Ct (t ) D K 2 trans a [exp( k i 1 i ep t ) exp( mi t )] /[ mi k ep ] test JFM.avi DCE-MRI CANCER DU PANCREAS Mesure artérielle Mesure tumorale A partir des courbes de cinétique vasculaire et tumorale , il est possible de déterminer la cinétique capillaire et interstitielle APPLICATIONS Monitoring d’une réponse tumorale à la chimiothérapie. Ex: les taxanes qui ont un effet antivasculaire supérieur à leur effet antimitotique ( Morgan B, Thomas AL, Drevs J & al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as a biomarker for the pharmacological response of PTK787/ZK222584, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, in patients with advanced colorectal cancer and liver metastases : results from two phase I studies. J Clin Oncol 2003; 21:3955-64) APPLICATIONS Sélection des tumeurs qui répondront le mieux aux traitements antiangiogéniques ( étude avant et 24heures après la première séance de traitement) Fournier LS, Novikov VY, Lucidi V & al. MRI Monitoring for COX 2 inhibition of angiogenesis in a breast cancer model. Radiology accepted under revision. Corrélation entre le grade histologique de certaines tumeurs et les caractéristiques intrinsèques de leur microcirculation (Glioblastomes). Roberts HC, Roberts TP, Brasch RC, Dillon WP. Quantitative measurement of microvascular permeability in human brain tumors achieved using dynamic contrast-enhanced MR imaging : correlation with histologic grade. AJNR 2000; 21; 891-9. Étude chez l’animal Implantation intramusculaire et sous-cutanée de 2 types humains de cancer du col: CK-160 ,G1, bien ≠cié et TS-415,G3,peu ≠cié . La concentration en O2 tumoral est proportionnelle à la valeur du Ktrans (plutôt qu’à la consommation intrinsèque en O2) Relation directe entre un Ktrans faible et une hypoxie élevée Pas de différence significative entre le Ve de chacun des 4 groupes Assessment of hypoxia in human cervical carcinoma xenografts by Dynamic Contrast-Enhanced MRI Ellingsen C et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) Autres techniques IRM de diffusion : PRINCIPES de BASE Séquence T2 « classique » Séq. pondérée en diffusion Déphasage B 0° B 180° Déphasage = Rephasage des H+ Déphasage Chute de signal Quand B augmente, tous les protons mobiles voient leur signal annulé Seul les protons « piégés » dans un espace extracellulaire restreint apparaissent en hypersignal. Wittaker & al. Radiographics 2009; 29:759-778 La pente de la courbe décroissance du signal d’un tissus selon B est son coefficient apparent de diffusion ou ADC, inversément proportionnel à la cellularité tissulaire ADC et microcirculation La variation de signal selon B n’est pas mono exponentielle comme attendu (courbe verte). Sala & al. European Radiology august 2009 Aux faibles valeurs de B, le signal décroît plus vite que prévu, l’ADC est plus élevé, il traduit un signal de diffusion lié à la microcirculation, qui est modélisée comme un ensemble de mouvements intravoxels incohérents (IVIM). Luciani, Radiology 2008 Le Bihan, Radiology, 1988 SPECTROSCOPIE par IRM Étude du spectre généré par la mise en résonance de métabolites incorporant un noyau capable d’être stimulé , en pratique l’hydrogène ou le phosphore Métabolites du spectre 1H Lactate Alanine Glutamate/Glutamine Taurine Myo-inositol Scyllo-inositol Métabolites du spectre 31P Phosphate inorganique Phosphocreatine Phosphomonoesters Phosphodiesters Diphosphodiesters Nucleotide phosphates Créatine/Phosphocréatine Choline et composés Phosphocholine Glycérophosphocholine Ethanolamine et composés Phosphoéthanolamine Glycérophosphoéthanolamine Citrate Polyamines (spermine) Glucose Uridine diphosphate Etude du micro-environnement métabolique, recherche de signes indirects d’hypoxie (lactates) , de mort cellulaire (lipides), de catabolisme (rapport ATP/ADP) BOLD IRM La désoxy Hb est paramagnétique, les modifications de sa concentration locale, dépendant du degré d’hypoxie tumorale, modifient le signal IRM. Ces modifications, étudiées en temps réel, et corrélées à des modifications volontaires de la FiO², peuvent discriminer les lésions hypoxiques Naik & al. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 16 (2008) Zhao & al. Magnetic Resonance in Medicine 62:357–364 (2009) CONCLUSIONS Les nouvelles techniques d’IRM fournissent des données fonctionnelles qui commencent à faire partie de nos examens de routine , y compris en gynécologie. L’IRM dynamique semble être très prometteuse en oncologie, notamment pour les informations qu’elle nous fournira sur l’étude de l’hypoxie tumorale, en particulier dans le cancer du col utérin. Les premiers résultats doivent être validés et appliqués en exploration clinique , avec quantification des valeurs critiques. Extraction des paramètres de la microcirculation tumorale