E Facteurs radiologiques de la réponse à la chimiothérapie néo-

DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Facteurs radiologiques
de la réponse
à la chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers
du sein
Radiological assessment of breast cancer response
to neoadjuvant therapy
C. Malhaire*, F. Reyal**, C. Senechal**
E
n pratique clinique quotidienne, la réponse
tumorale en cours de chimiothérapie (CT)
néo-adjuvante est habituellement évaluée par
l’examen clinique, la mammographie et l’échographie.
L’IRM prend cependant une place croissante dans
cette indication : par ses hautes qualités de résolution
spatiale et de contraste, elle a montré son utilité à
toutes les étapes de la prise en charge en CT néoadjuvante d’un cancer du sein, depuis le bilan d’extension initial jusqu’à l’estimation du résidu tumoral en
phase préopératoire, en passant par l’évaluation de
la réponse tumorale en cours de traitement. Outre
l’évaluation de la morphologie et de la cinétique de
rehaussement tumorales que permet l’IRM mammaire
conventionnelle, des techniques plus récentes peuvent
fournir une analyse plus fonctionnelle du métabolisme
et de la perfusion de la tumeur. Le développement de
ces techniques permet d’espérer la mise en évidence
de signes plus précoces de réponse qui permettraient
une adaptation plus rapide des traitements employés,
et ce dans l’objectif d’obtenir une réponse histologique
complète (RHC) avant la chirurgie, tout en évitant des
coûts et une toxicité inutiles en cas de non-réponse.
* Département de
institut Curie, Paris.
radiologie,
** Département de
institut Curie, Paris.
chirurgie,
Bilan d’extension initial
La sensibilité élevée de l’IRM pour la détection du
carcinome mammaire infiltrant en fait un outil très
450 | La Lettre du Cancérologue ̐ Vol. XX - n° 7 - septembre 2011
performant pour la précision de l’extension initiale
d’un cancer du sein, particulièrement importante
dans le cadre des cancers localement avancés (1).
Néanmoins, sa spécificité limitée nécessite que toutes
les images suspectes additionnelles à un cancer du
sein qu’elle détecte soient vérifiées histologiquement afin d’en confirmer la malignité avant toute
décision thérapeutique. La décision de mastectomie
ne devrait pas être prise sur les seules données de
l’IRM, en raison du nombre de faux positifs de cette
technique (2). Tout nodule additionnel détecté en
IRM qui impliquerait une modification de la thérapeutique locale doit donc faire l’objet d’une échographie
orientée par l’IRM, dite de “second look”, de manière
à pouvoir orienter des prélèvements percutanés sous
guidage échographique si une cible correspondant à
l’anomalie IRM est mise en évidence. Si l’anomalie
IRM est sans traduction échographique, les biopsies
seront à réaliser sous guidage IRM. Cette étape de
l’évaluation initiale doit être réalisée avant le début
de la CT néo-adjuvante, de manière à ne pas faire
disparaître une lésion additionnelle qui répondrait
à la CT avant qu’elle ait pu être prélevée.
Dans la perspective d’une chirurgie conservatrice, un
marqueur de repérage du site de la lésion traitée doit
être mis en place en début de traitement, de manière
à ne pas perdre l’emplacement initial de la lésion
tumorale en cas de réponse complète en cours de
CT, ce qui empêcherait tout repérage préopératoire
Résumé
La chimiothérapie néo-adjuvante requiert une mesure de la réponse tumorale préopératoire. Les progrès
récents des outils radiologiques permettent une évaluation non invasive plus performante de la réponse
tumorale. L’IRM mammaire, grâce aux mesures de volume, mais surtout grâce aux séquences fonctionnelles de diffusion, de spectroscopie et de perfusion après injection de gadolinium, permet d’entrevoir
une évaluation plus précise et plus précoce de la réponse tumorale. La TEP-FDG n’est pas, pour l’instant,
utilisée en pratique courante, mais elle semble prometteuse dans cette application à l’avenir.
de la lésion par la suite (3). Dans ces situations, ce
repérage est habituellement aisé à pratiquer sous
échographie, mais il est également réalisable sous
mammographie ou sous IRM.
Évaluation de la réponse
Volume tumoral
La réponse tumorale est le plus souvent estimée par
la mesure du grand axe des lésions traitées, selon les
RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
établis par l’EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) [4]. Une réponse
partielle est définie par une diminution de taille de
30 % ou plus, une progression par une augmentation
de 20 % ou plus, et une stabilité par une diminution
de moins de 30 % ou une augmentation de moins
de 20 %. Ces critères, très utiles en pratique clinique
quotidienne, présentent néanmoins certaines limites.
La modification de taille, relativement tardive, est à
évaluer 6 à 9 semaines après le début du traitement
néo-adjuvant (3). D’autre part, le développement des
thérapeutiques ciblées peut induire des modifications
spécifiques de la lésion tumorale, comme une baisse
de sa perfusion, sans modification associée de la taille.
Enfin, le critère de la taille ne permet pas forcément de
distinguer la composante tumorale viable des zones
de nécrose ou de fibrose post-thérapeutiques. C’est
pourquoi des séquences permettant une analyse fonctionnelle, et non plus uniquement morphologique,
sont actuellement développées en IRM.
mouvements moléculaires de l’eau (figure 1). Les
modifications du tissu tumoral induites par les traitements, en particulier l’altération des membranes
cellulaires et la baisse de la densité cellulaire, sont
responsables d’une augmentation quantifiable de la
diffusion dans le tissu étudié. Une étude préliminaire
a ainsi montré des modifications de signal précoces
en pondération de diffusion, dès 24 heures après la
première cure de CT, bien avant que la réduction
de taille tumorale puisse être détectable après le
deuxième cycle de CT (5).
Par ailleurs, les séquences de diffusion montreraient
également un intérêt dans la prédiction de la réponse.
Une étude rétrospective portant sur 53 patientes a
observé qu’un coefficient de diffusion abaissé avant
traitement était significativement corrélé à la réponse
définie par une réduction de plus de 30 % du grand
axe tumoral après CT (6). Il existait par ailleurs, en
cours de traitement, une élévation plus importante
de la valeur du coefficient de diffusion chez les sujets
répondeurs que chez les non-répondeurs.
Spectroscopie
En permettant la détection et la quantification de
métabolites présents dans les tissus, la spectroscopie
protonique par IRM autorise une exploration non
invasive de la composition biochimique des tissus
examinés. La choline, constituant des membranes
a
Mots-clés
Cancer du sein
Chimiothérapie néoadjuvante
Réponse radiologique
IRM mammaire
TEP-FDG mammaire
Summary
Neoadjuvant chemotherapy
requires measurement of the
preoperatory tumoral response.
The latest developments in
radiologic technology allow to
evaluate more efficiently the
pathologic tumoral response
with a non invasive technique.
Mammary MRI appears to
allow a more accurate evaluation of the pathologic tumoral
response at an early stage,
thanks to volume information,
functionnal sequences, spectroscopy, and perfusion after
gadolinium injection. TEP-FDG
is not used in daily practice, but
seems to be a promising treatment in the future.
Keywords
Breast cancer
Neoadjuvant therapy
Radiological assessment
of tumor response
Magnetic resonance imaging
FDG PET
b
Diffusion
Les séquences de diffusion exploitent les mouvements aléatoires, dits “browniens”, des molécules
d’eau libre intra- et extracellulaires. Le signal mesuré
sur ces séquences est le reflet direct de la mobilité
des molécules d’eau dans le tissu examiné et peut
être quantifié par une estimation du coefficient apparent de diffusion. L’injection d’un agent de contraste
n’est pas nécessaire dans ce processus. La diffusion
de l’eau libre est restreinte par une densité cellulaire
élevée réduisant l’espace extracellulaire, l’intégrité
des membranes cellulaires ou tout autre obstacle aux
Figure 1. Représentation schématique de la diffusion (flèche) des molécules d’eau libre
(schématisées en orange et blanc) en tissu sain, à faible densité cellulaire (a), et en tissu
tumoral, à densité cellulaire élevée (cellules schématisées en blanc et bleu), réduisant
l’espace extracellulaire et donc les mouvements des molécules d’eau libre (b).
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chimiothérapie néo-adjuvante
Facteurs radiologiques de la réponse à la chimiothérapie
néo-adjuvante dans les cancers du sein
cellulaires, est un indicateur de la prolifération cellulaire ; elle est présente en quantité élevée dans le
tissu tumoral. Dans l’étude de S. Meisamy et al. (7),
le taux de choline avant traitement était significativement plus élevé chez les répondeurs que chez
les non-répondeurs, et la baisse précoce du taux
de choline à 24 heures de la première cure était
significativement corrélée à la diminution de la taille
tumorale, plus tardivement mise en évidence après
4 cures de chimiothérapie.
ainsi que par une haute perméabilité capillaire. L’IRM
de perfusion implique l’acquisition rapide de séries
d’images avant, pendant, puis après l’injection d’un
produit de contraste. Il est ensuite possible d’étudier
les modifications de signal induites localement par
l’agent de contraste en fonction du temps sur une
zone d’intérêt et d’établir des courbes de rehaussement. L’analyse dynamique du rehaussement est
utilisée depuis longtemps pour évaluer la réponse à
la chimiothérapie. Les signes de réponse sont une
diminution du rehaussement initial et une régression
du lavage au temps tardif (encore appelé “washout”),
l’ensemble réalisant un aplatissement de la courbe
de rehaussement (figure 2). Plusieurs études ont
montré que ces modifications de rehaussement
précèdent les changements morphologiques de
plusieurs semaines (8-10).
Analyse dynamique du rehaussement
La prolifération tumorale s’accompagne du développement de néovaisseaux, caractérisés par une
densité élevée et hétérogène au sein du tissu tumoral
a
c
84
80
315
b
d
Pourcentage de réhaussement de l’intensité de signal
après injection de produit de contraste
Pourcentage de réhaussement de l’intensité de signal
après injection de produit de contraste
280
240
200
160
120
80
40
0
– 15
70
60
50
40
30
20
10
0
–4
1
2
3
4
5
6
Temps
7
8
9
10
11
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Temps
Figure 2. Images IRM de soustraction à 3 minutes après injection dans le plan sagittal. Masse bien circonscrite rehaussée en périphérie au bilan initial (a)
avec rehaussement précoce intense et lavage au temps tardif sur la courbe de rehaussement (b). Contrôle en fin de chimiothérapie montrant une nette
diminution de volume (c) et un aplatissement de la courbe par diminution du rehaussement précoce et régression du lavage tardif (d).
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néo-adjuvante dans les cancers du sein
Par ailleurs, grâce à des modélisations mathématiques, des paramètres physiologiques microcirculatoires peuvent être estimés de manière quantitative
à partir des courbes de rehaussement, tels que la
perfusion tissulaire, la perméabilité capillaire, la fraction volumique sanguine ou la fraction volumique
interstitielle. Ainsi, dans l’étude de M.L. Ah-See
et al. (11), 5 paramètres microcirculatoires mesurés
avant et après la deuxième cure de CT étaient
significativement corrélés à la réponse clinique et
pathologique à 6 cycles. Le facteur le plus pertinent
dans la prédiction de réponse était le coefficient
de perméabilité capillaire (ou Ktrans), qui, avec
une sensibilité de 93 % et une spécificité de 82 %,
identifiait 94 % des non-répondeurs et 73 % des
répondeurs.
Bilan préopératoire
Dans de nombreuses études (1), l’IRM s’est avérée
supérieure à l’évaluation clinique et aux techniques
d’imagerie standard pour l’évaluation préopératoire
du reliquat tumoral. Bien que l’IRM puisse sur- ou
sous-estimer l’extension de la lésion résiduelle, les
études de corrélation avec l’histologie ont montré
que l’IRM est la technique qui fournit la meilleure
estimation de la taille du résidu, la concordance avec
la réponse histologique étant de 71 % pour l’IRM,
contre 19 % pour l’examen clinique, 26 % pour la
mammographie et 35 % pour l’échographie (12).
Les coefficients de corrélation avec l’évaluation
histologique du reliquat lésionnel rapportés sont
de 0,75 à 0,94 pour l’IRM, 0,42 à 0,61 pour l’examen
clinique, 0,41 pour la mammographie et 0,42 pour
l’échographie (13-17).
Les tumeurs se présentant sous forme de masses
bien limitées régressent plus souvent de manière
concentrique et permettent plus fréquemment un
traitement conservateur. À l’inverse, les lésions infiltrantes, diffuses ou mal limitées ont plus volontiers
une fonte fragmentaire en de multiples microfoyers
tumoraux résiduels et sont plus souvent sous-estimées par l’IRM (8, 18, 19).
Alors que les tumeurs triple-négatives sont le soustype dont la réponse est la mieux évaluée par IRM,
avec un coefficient de corrélation de 0,781 rapporté
dans une série de 195 patientes, l’âge et le statut
HER2 seraient des facteurs prédictifs indépendants
de l’efficacité de l’IRM à évaluer la réponse tumorale,
les lésions des patientes âgées de plus de 45 ans
ou HER2– étant significativement mieux estimées
par l’IRM (20).
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Le résidu tumoral des lésions traitées par une CT à
base de taxanes plutôt que d’anthracyclines (21),
ainsi que des lésions HER2– traitées par bévacizumab seraient plus fréquemment sous-estimés par
l’IRM en raison d’une fonte fragmentaire laissant
des cellules isolées ou réparties en petits amas
épars (17). Dans le cas du bévacizumab, la sousestimation pourrait aussi être liée à l’action antiangiogénique masquant le rehaussement recherché
en IRM.
Autres techniques
La tomographie par émission de positons au
18F fluoro-2-deoxy-D-glucose (TEP-FDG), qui
explore le métabolisme tumoral via la captation du
glucose marqué, est une technique très prometteuse
pour l’évaluation précoce de la réponse tumorale.
Des études confirment d’ores et déjà la capacité de
la TEP-FDG à identifier précocement une baisse de
la fixation du FDG sous l’effet de la CT, qui est, de
plus, un indicateur prédictif de la réponse histologique (22-24). De même qu’en IRM, ces modifications sont plus précoces que la diminution du volume
tumoral. D’autres marqueurs, telle la thymidine,
plus spécifique de la prolifération cellulaire, sont
également en cours d’investigation (23). Ces techniques souffrent encore d’une résolution spatiale
inférieure à celle de l’IRM, mais des détecteurs de
plus petite taille, dédiés à l’exploration du sein,
permettent d’espérer des résolutions supérieures
dans l’avenir (25).
Conclusion
L’IRM a démontré sa capacité à identifier précocement des signes de réponse tumorale à la CT néoadjuvante et sa supériorité à l’examen clinique, à la
mammographie et à l’échographie pour évaluer le
résidu lésionnel. Si son accès reste limité en France,
l’IRM est appelée à devenir une méthode d’évaluation de choix dans cette indication. Sa place dans
la stratégie de prise en charge des patientes reste
cependant à définir. De plus amples études sont
nécessaires pour évaluer les performances respectives des différentes séquences utilisables en IRM
fonctionnelle, pour déterminer le nombre d’IRM de
contrôle à programmer et le rythme auquel elles
doivent se succéder, et pour définir enfin l’apport
des autres techniques d’imagerie fonctionnelle en
médecine nucléaire.
■
EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY
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Stockholm, 23-27 septembre 2011
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DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du sein :
chimiothérapie néo-adjuvante
Facteurs radiologiques de la réponse à la chimiothérapie
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