La conception de l`enquête doit être décrite d`une manière globale
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PROTOCOLE D’ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE Code de l’étude (RS2010-67) DAVIA Etude des facteurs de risque de survenue des diarrhées aiguës virales chez les sujets adultes non-institutionnalisés et consultant un médecin généraliste Etude cas-témoins, menée en médecine générale en France métropolitaine Responsable de l’étude pour le réseau Sentinelles : Christophe Arena, MPH UMR S 707 Inserm UPMC Immeuble Castellani - BP 810 20192 AJACCIO Cédex 4 Comité scientifique • Pr. Hanslik Thomas, UMR S 707 Inserm UPMC, Paris. • Dr. Falchi Alessandra, UMR S 707 Inserm UPMC, Corte. • Pr. Amoros Jean-Pierre, Université de Corse, Corte. • Dr. Vaillant Véronique, Institut de Veille Sanitaire, St Maurice. • Dr. Balay Katia, Centre National de Référence des virus entériques, Dijon. • Dr. Alain Sophie, Hôpital Dupuytren, Limoges. • Dr. Chikhi-Brachet Roxane, Agence Nationale de Recherche sur le Sida, Paris. • Dr. Arrighi Jean, Observatoire Régional de la Santé de Corse, Ajaccio. CONFIDENTIEL Ce document contient des informations confidentielles et ne doit être utilisé que pour la conduite de l’étude. Le synopsis ne doit pas être transmis à des personnes non concernées par cette étude, ni utilisé dans un autre but, sans l’accord écrit préalable du réseau Sentinelles (Inserm UPMC UMR S 707) Protocole 1 TABLE DES MATIERES Glossaire ................................................................................................................................................................................. 3 1. Introduction ..................................................................................................................................................................... 4 2. Objectifs............................................................................................................................................................................ 8 2.1 2.2 3. Objectif principal : ..................................................................................................................................................... 8 Objectifs secondaires : ............................................................................................................................................... 8 Plan expérimental et méthodologie ................................................................................................................................ 8 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Type d’étude .............................................................................................................................................................. 8 Procédure d’inclusion dans l’étude ............................................................................................................................ 9 Sélection des médecins généralistes .......................................................................................................................... 9 Sélection des patients ............................................................................................................................................... 10 Nombre de sujets ..................................................................................................................................................... 11 4. Données recueillies ......................................................................................................................................................... 12 5. Mode et circulation des données ................................................................................................................................... 14 6. Considérations éthiques et légales ................................................................................................................................ 15 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 Cadre réglementaire de l’étude ................................................................................................................................ 15 Information des sujets et consentement éclairé ........................................................................................................ 15 Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) ........................................................................... 15 Comité de Protection de Personnes (CPP) ............................................................................................................... 15 Arrêt prématuré de l’étude ....................................................................................................................................... 16 Monitorage et contrôle des données......................................................................................................................... 16 Utilisation des résultats de l’étude ........................................................................................................................... 16 7. Financement ................................................................................................................................................................... 16 8. Calendrier ...................................................................................................................................................................... 17 9. Confidentialité ................................................................................................................................................................ 17 10. Références ...................................................................................................................................................................... 18 Protocole 2 Glossaire Inserm Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale UPMC Université Pierre et Marie Curie InVS Institut de Veille Sanitaire GEA Gastroentérite Aiguë DA Diarrhée Aiguë ARN Acide RiboNucléique ADN Acide DésoxyriboNucléique RS Réseau Sentinelles OR Odds Ratio (rapport de côtes) IC95% Intervalle de Confiance à 95% FDR Facteur De Risque INRA Institut National de la Recherche Agronomique MG Médecin Généraliste ADELF Association D’Epidémiologies de Langue Française CPP Comité de Protection des Personnes CNIL Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CCTIRS Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en Matière de Recherche dans le domaine de la Santé Protocole 3 1. Introduction Une gastro-entérite est une infection inflammatoire caractérisée par l’émission brutale et fréquente de selles liquides et abondantes (diarrhée). La diarrhée s’accompagne souvent de vomissements et de poussées de fièvre, mais les symptômes varient en fonction des individus. Une étude menée aux PaysBas de 1996 à 1999 [1] auprès de patients consultant un médecin généraliste pour une gastro-entérite, définie comme « trois ou plus selles molles en 24 heures, ou bien diarrhée accompagnée de deux autres symptômes gastro-intestinaux, ou encore vomissements accompagnés de deux autres symptômes gastro-intestinaux », a montré que les patients présentaient presque tous des selles molles (98%), et qu’une très faible partie d’entre eux présentaient uniquement des vomissements (1,4%). Parmi les étiologies possibles des gastro-entérites aiguës (GEA), on retrouve des bactéries, des parasites et des virus. La place relative de chacun de ces agents pathogènes varie selon l’âge des patients, la période de l’année ou encore la région du globe. En période hivernale, les virus représentent une part importante des étiologies de GEA, alors que les épidémies estivales sont causées principalement par des bactéries. Une étude menée durant toute l’année 2007 en Autriche avec des médecins Sentinelles [2] a mis en évidence deux pics annuels de GEA : un pic hivernal principal causé par une infection virale (norovirus), et un pic estival résultant d’infections bactériennes dues majoritairement à des Salmonelles. Dès les années 1940, les virus ont été évoqués comme une cause importante de diarrhée aiguë (DA), bien que l’étiologie restait inconnue chez de nombreux cas [3]. Mais il faudra attendre les années 1970 pour que soient identifiés au moyen de la microscopie électronique un virus comme cause de DA, le virus de Norwalk (Norwalk-like virus) découvert dans la ville de Norwalk (Ohio, USA) en 1972 [4], le rotavirus à Melbourne en 1973 [5] puis l'astrovirus [6] et l'adénovirus [7] en 1975. Puis de nombreux autres virus ont été proposés comme agents responsables d'épisodes de DA : coronavirus [8], picobirnavirus [9-11], pestivirus [12] et torovirus [13]. En France, une étude sur la diversité virologique a été menée avec les médecins Sentinelles, durant la période hivernale 1997-1998 [14]. Elle a permis de retrouver au moins un virus chez près de 40% des 161 patients. Parmi les patients souffrant d’une DA, 19% étaient infectés par un calicivirus humain (Norwalk-like virus ou Sapporo-like virus), 17% par un rotavirus A (aucun rotavirus C), 4% par un astrovirus et 2,5% par un adénovirus 40/41. Des études menées en Allemagne [15] ou aux Pays-Bas [1], sur de longues périodes (et non seulement sur une période hivernale), ont permis de détecter un virus chez environ 15 et 18%, respectivement, des patients atteints d’une DA. Les calicivirus sont de petits virus à ARN simple brin, non enveloppés, qui doivent leur nom aux dépressions régulières en forme de calice observées sur leur surface, en microscopie électronique. Cette famille de virus est extrêmement diversifiée et responsable de pathologies très variées chez l’animal. Chez l’homme, ils sont à l’origine de GEA de gravité modérée. Ils sont classés sur la base de critères génétiques en 5 genres : Norovirus, Sapovirus, Lagovirus, Vesivirus et Nabovirus. Un sixième genre a été proposé, le genre Recovirus, après sa découverte chez un jeunemacaque vivant en captivité au Centre Nationale de Recherche sur les Primates à Tulane (Nouvelle-Orléans) [16]. Les genres Protocole 4 Norovirus et Sapovirus touchant les hommes se subdivisent chacun en 5 génogroupes puis en génotypes. Parmi ces génogroupes, deux du genre Norovirus (III et V) et un du genre Sapovirus (III) infectent uniquement l’animal. La diversité génétique des souches circulantes est importante, variant d’une année à l’autre [17]. Les rotavirus sont de petits virus non enveloppés à ARN segmenté. Ils sont reconnaissables en microscopie électronique à leur aspect en rayon de roue, d'où leur nom. Leur génome est constitué de onze segments codant douze protéines. Sept groupes antigéniques ont été identifiés. La protéine structurale VP6 de la couche intermédiaire de la capside détermine les sérogroupes, A à G. Trois d'entre eux (A, B et C) infectent les humains, majoritairement le groupe A. Les protéines VP4 et VP7 de la couche externe de la capside portent les antigènes de type, permettant de définir les sérotypes P et G. Parmi les rotavirus du groupe A, les génotypes G1 à G4 et G9 sont à l’origine de 90% des GEA. Les astrovirus sont de petits virus à ARN simple brin, non enveloppés. Leur organisation génomique particulière les classe dans une famille à part, le genre astrovirus, dont ils demeurent les seuls représentants à ce jour. Leur nom reflète leur morphologie en étoile. Huit types antigéniques ont été identifiés. Les adénovirus entériques sont des virus à ADN double brin, non enveloppés. Ils sont reconnaissables à leur forme icosaédrique hérissée de spicules ou « fibres » constituées de glycoprotéines qui portent la spécificité du type. Parmi les nombreux sérotypes humains retrouvés, seuls les types 40 et 41 et plus rarement les sérotypes 2, 3 et 31 sont responsables de GEA. Moins fréquemment, les virus grippaux, comme les virus entériques, peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux, tels que DA, vomissements ou encore douleurs abdominales [18-24]. On connaît mal l'excrétion fécale de virus de la grippe saisonnière et pandémique. De rares précédentes études ont rapporté la détection d'ARN de virus grippaux dans les selles d’enfants présentant une AD et un syndrome grippal [18], de virus A/H1N1 2009 chez des patients séropositifs hospitalisés en raison de complications de la GEA [20], et de virus grippaux chez des patients hospitalisés et non hospitalisés présentant à la fois des symptômes gastro-intestinaux et respiratoires [19]. A notre connaissance aucune donnée sur les adultes consultant en médecine générale et aucune donnée comparative avec des contrôles n'ont été publiées. Le mode de transmission de ces virus est essentiellement de type oro-fécal, direct par les mains, ou indirect par les surfaces ou les objets, aliments ou eaux souillés. Si la transmission par les sécrétions pharyngées n’a jamais été démontrée, la transmission par aérosols à partir des matières fécales, de vomissements, ou de linges contaminés est possible. Elle est favorisée par l’abondance des particules virales dans les selles en phase aiguë de la maladie, un taux d’attaque élevé, un taux de portage prolongé dans les selles, jusqu’à près de 3 semaines, et une grande résistance des virus, qui gardent notamment leur pouvoir infectieux sur les surfaces sèches et les mains [25]. Ainsi, plus de 15% d’une charge virale déposée sur les doigts peut encore être transmise après 20 minutes [26] Bien que les DA sont une importante cause de décès et de morbidité dans les pays en voie de développement, leur impact dans les pays industrialisés reste non négligeable, notamment chez les Protocole 5 personnes âgées et les enfants. En effet, Slotwiner-Nie et al. ont montré en 2001 que les personnes âgées étaient plus susceptibles que les plus jeunes d’être hospitalisés pour une DA, de rester plus longtemps à l’hôpital et de décéder d’une DA [27]. Un modèle français a également été développé afin de simuler la trajectoire d’un enfant depuis sa naissance jusqu’à la fin de sa cinquième année de vie, période pendant laquelle il est le plus à risque de développer une infection par le rotavirus. Il a donc pu être estimé que le coût annuel des infections à rotavirus était de 28 millions d’euros pour le système de santé, les hospitalisations représentant plus de 80% de ce coût [28]. En France, le réseau Sentinelles (RS) surveille depuis 1990 les DA répondant à une définition de cas clinique : « Diarrhée aiguë récente (au moins 3 selles liquides ou molles par jour datant de moins de 14 jours) motivant la consultation ». Ainsi, l’incidence annuelle estimée des consultations pour DA en médecine générale est très variable d’une année à l’autre ; elle est en moyenne de 4,5 millions de personnes (entre 1991 et 2009) (min : 2,4 millions ; max : 6 millions). Chaque année, une épidémie hivernale est détectée. Lors des épidémies saisonnières, l’incidence est alors en moyenne de 1,4 millions de personnes (min : 700 000 ; max : 3,7 millions). Quant à la durée des épidémies, elle varie de 4 à 19 semaines, avec une durée moyenne de 7,5 semaines et une durée médiane de 6 semaines. La date moyenne de début des épidémies est fin décembre et la date moyenne de fin d’épidémie est mi-février. Quant aux personnes touchées, environ 13% ont moins de 5 ans, près de la moitié est âgée de 15-59 ans et 10% ont 60 ans ou plus. L’âge médian observé chaque année est proche de 25 ans et le sex-ratio très proche de 1 (données issues des bilans annuels du réseau Sentinelles). Cette surveillance nationale ne prévoit pas de recherche étiologique chez les cas rapportés. En situation d’épidémie saisonnière, il existe toutefois une stricte superposition chronologique entre les courbes d’incidence hebdomadaire de DA et les données de virologie en termes de nombre de prélèvements positifs aux virus entériques. En 20 ans de surveillance, aucune « fausse alerte » épidémique n’a été observée à partir de la surveillance clinique. Des études menées en France ont également montré que le risque de DA lors des épidémies hivernales [29] était significativement augmenté chez les personnes : - Ayant eu un contact récent avec une personne atteinte de DA, que ce soit au sein du foyer familial (Odds Ratio OR = 5,0, IC95%=[3,4 ; 7,3]), sur le lieu de travail (OR = 3,1, IC95%=[1,6 ; 6,3]) ou autre (OR = 2,7, IC95%=[1,2 ; 5,8]) ; - Vivant avec des enfants âgés de deux ans et moins (OR = 1,6, IC95%=[1,1 ; 2,4]) ; - Ayant reçu récemment un traitement par pénicilline (OR = 1,9, IC95%=[1,1 ; 3,3]) ou céphalosporine (OR = 2,5, IC95%=[1,1 ; 5,9]). Durant l’été [30], le risque de DA serait augmenté chez les personnes : - Vivant loin de leur résidence principale (OR = 3,0, IC95%=[1,6 ; 5,7]) ; - Ayant été en contact avec un cas de DA (OR = 2,0, IC95%=[1,3 ; 3,1]). Protocole 6 A notre connaissance, une seule étude menée en 1999 aux Pays-Bas en milieu communautaire a cherché à identifier les facteurs de risque (FDR) des GEA d’origine virale, et plus précisément des infections à norovirus, sapovirus et rotavirus A [31]. Les FDR significativement associés aux GEA à norovirus sont : - La présence d’au moins 2 membres du foyer atteints d’une GEA (OR = 10,9, IC95%=[2,0 ; 60,5]) ; Le contact en dehors du foyer avec un cas de GEA (OR = 12,7, IC95%=[3,1 ; 51,8]). Les FDR significativement associés aux GEA à sapovirus sont : - Le contact en dehors du foyer avec un cas de GEA (OR = 4,4, IC95%=[1,3 ; 14,9]). Les FDR significativement associés aux GEA à Rotavirus A sont : - Le contact en dehors du foyer avec un cas de GEA (OR = 12,9, IC95%=[1,2 ; 133,6]) ; Le manque d’hygiène lors de la préparation des repas (OR = 1,5, IC95%=[1,1 ; 2,1]). On dispose donc de peu de données sur les FDR des DA d’origine virale, et à notre connaissance, aucune donnée française n’est disponible sur les caractéristiques des DA d’origine virale de l’adulte survenant en milieu communautaire : quels sont les FDR associés, quelle est l’incidence des différentes infections virales, quelles sont leurs caractéristiques comparativement aux diarrhées non virales, quelles sont leurs conséquences en terme de morbidité associée, quelle est le coût de leur prise en charge,… ? Une meilleure connaissance de l’épidémiologie des ces diarrhées virales du sujet adulte pourrait aussi être utile pour estimer quelle pourrait être l’éventuelle efficacité grégaire de la vaccination des enfants contre le rotavirus, si un jour cette vaccination était recommandée en France. Un programme scientifique porté conjointement par l’Université de Corse, l’Inserm et l’INRA, a permis l’installation d’un laboratoire de virologie à l’Université de Corse, au sein duquel pourront être effectuées les analyses nécessaires. Quant à l’acceptabilité des patients dans ce type d’étude, et notamment le retour de selles des cas et des témoins, elle est généralement bonne. Dans les différentes études précédemment citées, entre 80 et 100% des patients inclus ont effectué le prélèvement et l’ont renvoyé. Protocole 7 2. Objectifs 2.1 Objectif principal : Rechercher les facteurs de risque susceptibles d’être associés à l’apparition d’une DA à Norovirus (GI ou GII), Rotavirus (de groupe A), Astrovirus ou Adénovirus (40 ou 41), chez les sujets adultes non-institutionnalisés et consultant un médecin généraliste. 2.2 Objectifs secondaires : Estimer la proportion de patients « porteurs-sains ». Estimer l’impact des DA chez les adultes en termes de consommation de soins. Comparer les caractéristiques des diarrhées aiguës virales et non virales. Evaluer la faisabilité d’une surveillance virologique de plusieurs pathogènes entériques couplée à la surveillance clinique. Investiguer la présence de virus de la grippe dans les selles des patients adultes consultant un médecin généraliste (MG) pour une DA. 3. Plan expérimental et méthodologie 3.1 Type d’étude Il s’agit d’une étude de type cas-témoins, se déroulant en France métropolitaine. Seront inclus dans l’étude les patients, hommes et femmes, âgés de 18 ans et plus, consultant un médecin généraliste (MG) du RS. Deux groupes de patients seront constitués : o Les « cas » : la définition utilisée sera celle du RS : « DA récente (au moins 3 selles liquides ou molles par jour datant de moins de 14 jours) motivant la consultation ». o Les « témoins » : prochain patient du même médecin, de même sexe et de même âge (± 5 ans) que le cas, sans antécédent de DA dans le mois précédent, venant consulter pour un motif autre que gastro-intestinal (apparu il y a moins d’une semaine). Protocole 8 Les sujets « cas » et « témoins » ayant donné leur accord de participation, devront effectuer un prélèvement de selles, compléter un questionnaire papier médecin-patient, puis renvoyer la semaine suivante un questionnaire de suivi destiné à connaître les suites en termes de complications (pour les cas) ou encore le début éventuel de symptômes diarrhéiques chez les sujets « témoins ». 3.2 Procédure d’inclusion dans l’étude Pour chaque patient inclus, le MG devra : - Expliquer l’étude au patient ; - Lui remettre la lettre d’information ; - Recueillir son consentement oral ; - Compléter avec lui le « questionnaire » MG-patient, pré-anonymisé par un système d’étiquetage ; - Compléter le questionnaire complémentaire destiné à investiguer la présence éventuelle de virus grippaux dans les selles des sujets ; - Remettre au patient le matériel nécessaire au prélèvement de selles ainsi que le questionnaire de suivi à renvoyer la semaine suivante (+ enveloppe pré-affranchie et prélibellée); - Renseigner une fiche de liaison dans laquelle il reportera pour chaque sujet inclus l’identité complète des patients avec pour objectif de retrouver les sujets prélevés lorsque nous lui remettront les résultats des analyses virologiques. Ce cahier ne sera pas remis au RS à la fin de l’étude. - Expédier les « questionnaires » à l’aide d’une enveloppe pré-affranchie et pré-libellée à l’adresse du RS. 3.3 Sélection des médecins généralistes L’étude sera proposée aux MG du RS (n=1314) (détails sur le site http://www.sentiweb.fr). Ils recevront un courriel pour leur proposer de participer à cette étude. Une relance courrier et/ou téléphonique sera effectuée afin d’atteindre le nombre de médecins nécessaires. Protocole 9 3.4 Sélection des sujets Les médecins participant à l’étude devront inclure un cas (et son témoin) par semaine. Critères d’inclusion des « cas » : - Sujets âgés de 18 ans ou plus ; - Hommes ou femmes. - Non-institutionnalisés. - Présentant une diarrhée aiguë récente (au moins 3 selles liquides ou molles par jour datant de moins de 14 jours). - Ayant une bonne compréhension de la langue française. Afin que la sélection des patients reste aléatoire, le médecin devra inclure le premier patient de la semaine qu’il verra en consultation et qui répondra aux critères d’inclusion ci-dessus. Pour des raisons de délai d’acheminement par voie postale, les sujets devront expédier le prélèvement au plus tard le mercredi. Les sujets devront donc soit effectuer le prélèvement au plus tard le mercredi et l’expédier immédiatement, soit effectuer le prélèvement la semaine suivante. Dans l’attente de son expédition, le prélèvement devra être conservé au réfrigérateur (4°C). Critères d’inclusion des « témoins » : - Prochains patients vus par le même MG, venant consulter pour tout symptôme aigu (apparu il y a moins d’une semaine), autre que gastro-intestinal ; - De même sexe et de même âge (± 5 ans) que le cas ; - Agés d’au moins 18 ans ; - Non-institutionnalisés ; - Sans antécédent connu de DA dans le mois qui précède la consultation ; - Ayant une bonne compréhension de la langue française. Protocole 10 Pour des raisons de délai d’acheminement par voie postale, les sujets devront expédier le prélèvement au plus tard le mercredi. Les sujets devront donc soit effectuer le prélèvement au plus tard le mercredi et l’expédier immédiatement, soit effectuer le prélèvement la semaine suivante. Dans l’attente de son expédition, le prélèvement devra être conservé au réfrigérateur (4°C). Critères de non-inclusion : - Tous les patients pour lesquels il semblerait exister une étiologie évidente non infectieuse de la DA (prise récente d’antibiotiques, d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens, de laxatifs ou administration récente d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie abdominale) ou une étiologie infectieuse non virale (retour depuis moins de 7 jours d’un voyage dans un pays à bas niveau d’hygiène). - Tous les patients souffrant d’une Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin (MICI). A noter que les prélèvements de selles et leur analyse virologique ne peut constituer un diagnostic à visée thérapeutique. Les résultats ne seront utilisés qu'au titre de la recherche 3.5 Nombre de sujets Si l’on estime à 30% la proportion de prélèvements positifs à un virus chez des patients présentant une DA, et à 5% la proportion de prélèvements positifs à un virus chez des patients ne présentant pas de troubles gastro-intestinaux [1, 14, 15], un échantillon de 500 cas et 500 témoins permettrait de constituer un ensemble d’environ 150 cas de DA confirmées virologiquement et 475 témoins virologiquement négatifs. Chaque médecin participant pourra inclure au maximum 10 patients (5 cas et 5 témoins), à raison de 1 paire de patients par semaine (un cas et son témoin). Nombre de cas nécessaires pour détecter un OR minimum donné, avec une puissance statistique de 80% et un risque de première espèce de 5%, dans un modèle de type cas-témoins 1 cas / 1 témoin : Protocole 11 Proportion de témoins exposés 0,1 1 5 10 15 20 25 30 1,5 82559 8364 1774 957 690 562 490 447 OR minimum détectable 2 5 10 25554 3438 1287 2598 355 136 559 82 34 307 49 22 225 38 19 187 34 18 165 32 17 153 31 18 100 105 15 8 7 8 8 9 10 4. Données recueillies Chaque sujet inclus (cas et témoins) devra : 1. Effectuer dès que possible un prélèvement de selles pour analyse virologique, par une méthode de (RT)-PCR multiplex, avec recherche des cinq virus les plus souvent retrouvés (norovirus GI et GII, rotavirus A, astrovirus et adénovirus 40/41) et des virus grippaux A/H1N1(2009), A/H3N2 et B. Le médecin remettra à chaque patient le matériel nécessaire pour effectuer le prélèvement à domicile. Ainsi, leur seront remis : Un seau destiné à recueillir dans un premier temps, si le patient le souhaite, l’intégralité des selles. Un flacon à coproculture muni d’une cuillère permettant de transférer l’équivalent d’une noix de matières fécales à partir du seau. Un emballage souple colissimo pré-affranchi et pré-libellé à l’adresse du laboratoire de virologie de Corte et portant la mention règlementaire UN3373 MATIERE BIOLOGIQUE CATEGORIE B. Il contiendra : 1 questionnaire que nous avons glissé dans l’enveloppe-retour (timbre Tour Gênoise) ;1 questionnaire de suivi que nous avons glissé dans l’enveloppe-retour (timbre bleu) ; 1 sac étanche pré-identifié (étiquette numérotée) ainsi qu’un papier absorbant. Un sac hermétique dans lequel le sujet glissera le flacon à coproculture préalablement entouré d’un papier absorbant. Chaque flacon sera pré-étiqueté avec un numéro d’anonymat à 6 chiffres : les 4 premiers chiffres correspondant à l’identifiant du MG utilisé par le RS ; les 2 derniers chiffres correspondant au numéro du patient (01 pour Protocole 12 le premier patient inclus). Par exemple le troisième patient inclus par le médecin n°3760 sera anonymisé à l’aide du n°3760-03. 2. Renseigner la partie du questionnaire papier MG-patient qui les concerne et qui sera préanonymisé avec le même numéro d’anonymat que le prélèvement. Ce questionnaire recueillera au verso, les données suivantes : - Le motif de consultation ; - La date de consultation ; - Une partie à compléter par les sujets inclus comprenant a) les données sociodémographiques du sujet : âge, sexe, commune de résidence, niveau d’éducation, situation professionnelle ; b) les données environnementales et comportementales susceptibles d’être associées à la survenue d’une DA : composition du foyer, contact avec un cas de DA au sein du foyer ou à l’extérieur, contact avec des sujets fréquentant, pour y travailler ou pour y être gardés, un lieu de garde pour enfants, consommation d’aliments à risque tels que des mollusques ou des coquillages, crus et cuits, contact avec des animaux domestiques, consommation d’eau du robinet, hygiène des mains, fréquentation de lieux publics. - Une partie à compléter par le médecin comprenant : a) la confirmation que les sujets répondent bien aux critères d’inclusion/exclusion (rappelés au dos du questionnaire), b) l’existence ou non d’une ou plusieurs pathologie(s) chronique(s) parmi une liste ; c) les données descriptives de la DA : date d’apparition des symptômes, nombre de selles molles/liquides, symptômes associés ; d) les données de consommation de soins : prescription éventuelle de médicaments, d’examens complémentaires, d’un arrêt temporaire d’activité arrêt maladie, recours éventuel à une hospitalisation. Chaque questionnaire sera expédié par le médecin par voie postale à l’aide d’une enveloppe prélibellée et pré-affranchie. 3. Compléter un Questionnaire de suivi à renvoyer par le patient une semaine après son inclusion dans l’étude. Il sera demandé au sujet de préciser les suites depuis la consultation chez son MG. Ainsi, les sujets « cas » pourront y reporter la durée totale des symptômes, les éventuelles complications et les données relatives aux éventuelles consommations de soins. Quant aux sujets « témoins », ils pourront indiquer l’apparition éventuelle de symptômes diarrhéiques, et le cas échéant indiquer les signes cliniques associés ainsi que les éventuelles données en termes de consommation de soins. Protocole 13 5. Mode et circulation des données Les données des questionnaires seront saisies sur un formulaire papier fourni au début de l’étude aux MG. Les formulaires papier seront retournés au réseau Sentinelles à l’aide une enveloppe pré-libellée et pré-affranchie. Les formulaires ainsi récupérés et les résultats virologiques, seront saisis à l’aide du logiciel EPIDATA pour constituer la base des données. Les formulaires papier seront archivés avec les documents de l’étude. Chaque patient inclus dans la base des données sera identifié par numéro d’ordre. Analyses statistiques : Les données seront saisies en double saisie, avec contrôle des cohérences. L’analyse des données sera réalisée à l’aide du logiciel STATA (version 10.0, StataCorp. 2008, Texas, USA). L’ensemble des variables du questionnaire de l’étude sera analysé. Les données manquantes seront signalées. Les variables qualitatives seront décrites et comparées selon le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher si ce premier ne s’appliquait pas. Les variables quantitatives seront décrites et comparées par le test de Wilcoxon. L'analyse des données se décomposera en deux étapes : l'analyse univariée puis l'analyse multivariée. Les deux groupes à comparer concernant la recherche des FDR des DA d’origine virale seront : - Les sujets « cas » chez lesquels au moins un virus entérique aura été identifié. - Les sujets « témoins » chez lesquels aucun virus entérique n’aura été retrouvé. L'analyse univariée consistera à estimer les OR « bruts », mesurant séparément la force des associations entre la maladie et chacun des facteurs d'exposition, sans ajustement sur les facteurs de confusion potentiels. Un OR égal à 1 signifie l'absence d'association. Un OR significativement supérieur à 1 signifie que le facteur d'exposition est un facteur de risque pour la maladie, alors qu'un OR significativement inférieur à 1 signifie que le facteur d'exposition est un facteur protecteur contre la maladie. L'analyse multivariée, permettra un ajustement réciproque des facteurs d'exposition étudiés. Le modèle multivariée de référence dans les études cas-témoins est la régression logistique, qui permet d'estimer les différents OR (dits ajustés) avec leurs intervalles de confiance respectifs. Notre modèle sera construit à l’aide d’une procédure manuelle, préférée à une procédure automatique afin de limiter la perte de sujets et de garder un meilleur contrôle sur la construction du modèle. Les variables indépendantes seront celles ayant un p<0,20 en analyse univariée. Une erreur alpha de 5% sera choisie comme seuil de significativité statistique. Les tests seront appliqués de façon bilatérale. Protocole 14 6. Considérations éthiques et légales 6.1 Cadre réglementaire de l’étude L’étude sera conduite conformément à la Loi informatique et libertés du 6 janvier 1978 modifiée par la loi du 1er juillet 1994 et complétée par un décret d’application le 9 mai 1995, et les recommandations de déontologie et de bonnes pratiques en épidémiologie élaborées par l’Association des Epidémiologistes de Langue Française (ADELF). Cette étude nécessite le recueil de données cliniques systématiquement évaluées auprès des patients dans le cadre de la prise en charge de leur pathologie. Elle n’engendre pas de modification de la prise en charge médicale habituelle des personnes concernées, et ne porte pas atteinte à l’intégrité physique ou psychique du patient. En conséquence, l’étude ne s'inscrit pas dans le champ d'application de l’article L.1121-1 et suivants du Code de la Santé Publique. 6.2 Information des sujets et consentement éclairé Le médecin observateur présentera l’étude au patient, lui remettra une lettre d’information et recueillera son consentement oral. Le médecin observateur l’informera notamment de la nature et de la finalité de l’étude, des données collectées, des personnes physiques ou morales destinataires de ces données, et de son droit d’accès, de rectification ou d’opposition au traitement de ces données. Conformément à la loi ‘Informatiques et Libertés » du 6 janvier 1978 modifiée, tout patient participant à l’étude peut exercer à tout moment ses droits d’accès (article 39) et de rectification (article 40) des informations le concernant auprès de son médecin ou, pour ses coordonnées de contact, auprès du réseau Sentinelles pendant la durée de l’étude (ces données de contacte seront supprimées de tout support à la fin de l’étude). 6.3 Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) Cette étude n’entre pas dans le cadre de celles réalisées par le réseau Sentinelles qui a obtenu l’autorisation de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (avis n° 471393, septembre 1996). Une déclaration a été faite à la CNIL, après avis favorable du CCTIRS. Ni le nom, ni les initiales des patients ne seront relevés, les patients seront identifiés par une double numérotation (numéro de médecin et numéro des patients) qui apparaîtra sur les documents de recueil des données. Aucune donnée nominative, directement ou indirectement nominative, ne sera transmise à quiconque. Seules des données anonymes et résumées seront communiquées dans le cadre de l’analyse statistique. 6.4 Comité de Protection de Personnes (CPP) Cette étude, strictement observationnelle, descriptive et prospective, ne modifie pas la relation médecin-patient, ni la prise en charge ou le suivi des patients. Cependant, au vu du contenu des Protocole 15 questionnaires, un Comité de Protection des Personnes a été consulté afin de confirmer le caractère non-interventionnel de l’étude. 6.5 Arrêt prématuré de l’étude L’Inserm ou le médecin pourront interrompre l’étude à tout moment. Cette interruption devra avoir lieu si possible après concertation mutuelle. 6.6 Monitorage et contrôle des données Afin de garantir la qualité des données épidémiologiques, le réseau Sentinelles suit les normes de qualité internationales. Il est ainsi certifié ISO 9001v2000 depuis le 22 août 2006, et possède le label Health On the Net (HON). Le monitorage sera effectué par l’unité 707 de l’Inserm. Les procédures de monitorage et d’audit élaborées par l’unité 707 de l’Inserm seront suivies. 6.7 Utilisation des résultats de l’étude Toutes les informations relatives au fonctionnement du réseau Sentinelles, ou les données scientifiques fournies par l’Inserm et non encore publiées, sont confidentielles et demeurent la propriété de l’Inserm. L’investigateur s’engage à n’utiliser ces informations que sous la conduite de l’étude et pour aucun autre motif sauf accord préalable écrit du responsable du réseau Sentinelles. A la fin de l’étude, un rapport avec les tables statistiques et les conclusions sera édité pour analyse et discussion des données par le comité scientifique et les responsables du projet. Une publication scientifique sera rédigée. Les données sont propriété de l’Inserm, aucune donnée nominative ne sera diffusée. Mise à part le rapport et la publication scientifique, aucun partage des données n’est prévu. Le rapport final sera mis en ligne, après que le travail ait été publié dans des revues médicales et scientifiques, sur le site internet du réseau et son accès sera libre de tous droits. Les résultats de l’étude pourront faire l’objet de publications dans des journaux scientifiques ou de présentations lors de réunions scientifiques. Pour toute publication rédigée par le réseau Sentinelles, le réseau Sentinelles se réserve le droit de sélectionner les personnes qui seront désignées comme auteurs et, en tant que tels, rédigeront le document. Le rapport final (et éventuellement la base de données anonymisée) sera mis en ligne, après que le travail ait été publié dans des revues médicales et/ou scientifique, sur le site du réseau à l’adresse suivante http://www.sentiweb.fr et son accès sera libre de tous droits. 7. Financement Ce travail est financé par : L’InVS, dans le cadre d’une convention pour la recherche avec l’Inserm. Protocole 16 Une « Aide Régionale Recherche Doctorant Entreprise », dans le cadre du dispositif Corse Esprit Entreprise financée par la Collectivité Territoriale de Corse et l’Union Européenne. 8. Calendrier Etape 1 : fin octobre 2010 Réunion du comité scientifique et finalisation du protocole et du questionnaire Etape 2 : octobre-novembre 2010 Recrutement des MG Etape 3: début décembre 2010 Equipement des MG Etape 4 : 13 décembre 2010 Lancement de l’étude Etape 5 : 29 avril 2012 Clôture de l’étude Etape 6 : 31 août 2012 Résultats virologiques Etape 7 : 31 décembre 2012 Rapport d’étude Etape 8 : 31 janvier 2013 Premier draft d’article 9. CONFIDENTIALITE Toutes les données personnelles du sujet participant à l'étude, collectées et traitées dans le cadre de cette étude, doivent être colligées par le médecin participant avec les précautions adaptées pour assurer la confidentialité de ces données, et selon des lois applicables et des règlements nationaux et internationaux sur la protection personnelle de données (loi française 78-17 du 6 janvier 1978, modifiée par la loi 94-548 du 01 juillet 1994). Les chargés et responsables de l’étude, auront accès direct aux données médicales originales des sujets pour vérifier les procédures de l'étude et/ou des données, sans violer la confidentialité des sujets, dans le cadre de la loi et des règlements. Dans toutes les présentations des résultats de cette étude lors des réunions ou dans les publications, l'identité des sujets demeurera confidentielle et toutes les données seront anonymisées. Protocole 17 10. Références 1. de Wit MAS, et al. 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