Tumeurs urologiques : cancer de la prostate DOSSIeR THÉmATIQue Urological tumours: prostate cancer

36 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 1 - janvier 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2008
Tumeurs urologiques :
cancer de la prostate
Urological tumours: prostate cancer
Philippe Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
Revue générale
J.E. Damber et G. Aus ont fait le point dans le Lancet
sur les problèmes posés par le cancer de la pros-
tate (1).
Biologie moléculaire
Revues générales (2)
L’étude de biomarqueurs moléculaires, dans les
années qui viennent, devrait permettre d’aboutir à
une détection précoce du cancer de la prostate et
d’en définir le pronostic, de mieux sélectionner les
patients devant bénéficier de biopsies prostatiques
et, en cas de première série de biopsies négatives, de
préciser ceux qui doivent faire l’objet d’une deuxième
série, et d’optimiser la prise en charge en cernant
les patients à risque pouvant bénéficier de théra-
peutiques adaptées (2).
Les deux événements moléculaires les plus fréquents
sont la présence de gènes de fusion (70 % des cas)
et la perte d’expression de PTEN. Il semble y avoir
une coopération en cas de perte de fonction de PTEN
pour promouvoir l’accélération et la progression
tumorale.
Le développement de stratégies permettant le
blocage de cette voie de signalisation pourrait se
révéler intéressant.
Gènes de fusion (3)
C. Kumar-Sinha et al. (4) ont, dans une revue géné-
rale, fait une nouvelle fois le point sur les gènes de
fusion.
Une équipe française de Nice vient de montrer, dans
une étude rétrospective, que la détection par RT-PCR
était réalisable sur des blocs fixés en paraffine ou dans
le formol, et a retrouvé la présence de gènes de fusion
dans 72 % des cas de cancers prostatiques (40 cas
sur 55) [5]. Des trancripts de fusion ont même été
retrouvés par PCR dans les urines de patients atteints
de cancer localisé de la prostate après massage
prostatique, leur présence étant bien corrélée à des
transcripts détectés au niveau de la tumeur.
Les premières données, rapportées par R.K. Nam,
à Toronto, suggérant que la présence de gènes de
fusion TMPRSS2-ERG chez des patients traités par
chirurgie était un important facteur pronostique
de récidive, ont été confirmées dans une série plus
importante de 165 patients présentant une tumeur
localisée traitée par prostatectomie totale entre
1998 et 2006 (6). L’expression d’un gène de fusion
était retrouvée dans 81 cas (49,1 %). Le sous-groupe
présentant un gène de fusion avait un risque de
rechute à 5 ans très significativement supérieur
(58,4 % versus 8,6 % ; p < 0,0001), constituant, en
analyse multivariée, le facteur pronostique le plus
important (hazard-ratio [HR] = 8,6 ; IC95 : 3,6-20,6),
indépendant du grade, du stade et du taux de PSA.
Au vu de la complexité liée à la présence de diffé-
rents variants et du peu de puissance des études,
la valeur pronostique de ces transcripts de fusion
reste à déterminer.
Tests urinaires de diagnostic précoce
Le gène PCA3 est un gène exprimé uniquement dans
la prostate, à des taux élevés en cas de cancer. Le test
PCA3 (7, 8) consiste à doser, à partir d’un résidu de
sédiment urinaire obtenu après massage prostatique,

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Résumé
Prendre mieux en compte le rapport bénéfice/risque de l’hormonothérapie et son impact sur les plans osseux,
cardio-vasculaire, endocrinien ainsi que sur la qualité de vie devient un nouveau paradigme. L’activité antitumorale
de l’acétate d’abiratérone, un CYP17 inhibiteur de la synthèse des androgènes, dans les tumeurs hormonorésistantes
chez les patients chimio-naïfs ou après un traitement par docétaxel paraît très prometteuse.
Mots-clés
Cancer de la prostate
Biologie
Prostatectomie
Radiothérapie
Hormonothérapie
Chimiothérapie
Traitements ciblés
Highlights
A better consideration of both
benefits and risks of androgen
deprivation therapy and its
impact on the bone, cardiovas-
cular, and endocrine outcomes
as well as the quality of life
becomes a new paradigm.
The anti-tumor activity of
abiraterone acetate, a CYP17
inhibitor of androgen synthesis,
in chemotherapy-naive and
docetaxel pre-treated castra-
tion-resistant prostate cancer
is very promising.
Keywords
Prostate cancer
Biology
Prostatectomy
Radiotherapy
Hormonotherapy
Chemotherapy
Targeted treatments
le rapport entre le niveau d’ARNm PCA3/ARN non
codant (DD3) et le taux d’ARN de PSA. Plusieurs
kits sont disponibles. Aucune étude n’a comparé ce
test au rapport entre PSA libre et PSA total, dont on
connaît la valeur prédictive pour décider ou non de
biopsies prostatiques (9).
Parmi les nouveaux tests, la mise en évidence par
technique de RT-PCR d’une hyperméthylation du
gène GSTP1 (qui code pour une enzyme de la famille
des glutathion S-transférases) présent dans les urines
après massage prostatique pourrait aider à identifier
les patients à haut risque de cancer et optimiser le
recours aux biopsies (10). L’utilisation de ce test est
néanmoins limitée du fait de la nécessité de recourir,
pour le moment, à des prélèvements congelés.
Déjà, une première génération de biomarqueurs
urinaires ayant pour but la détection précoce du
cancer de la prostate commence à voir le jour (11).
Cycline A1,
invasion et pouvoir métastatique
La cycline A1 est un régulateur du cycle cellulaire
fortement exprimé dans les cancers de la prostate.
Elle contribue à l’expression de l’invasion tumorale
en modulant l’expression de métalloprotéinases
(MMP2 et MMP9) et du VEGF et en interagissant
avec le récepteur aux androgènes (12).
Facteurs de risque
Rôle des hormones endogènes
L’analyse de 18 études prospectives (13) n’a pas mis
en évidence d’association entre le risque de cancer
de la prostate et les concentrations sériques de
testostérone, de testostérone libre, de dihydrotes-
tostérone, de déhydroépiandrostérone (DHEA), d’an-
drostènedione, d’estradiol et d’estradiol libre, etc.
Influence des statines sur le taux de PSA
Il a été montré, dans une étude longitudinale
portant sur 1 214 hommes (14), qu’il existait une
baisse statistiquement significative du PSA après
l’instauration d’un traitement par statine, et que
la réduction était d’autant plus marquée que la
baisse du low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-
cholestérol) était importante et que le taux de PSA
était élevé. En baissant les taux de PSA, les statines
pourraient compliquer la détection du cancer de la
prostate.
À confirmer.
Variants génétiques
L’aspect génétique des cancers de la prostate est
complexe et multifactoriel (15). HPC1, codant pour
la protéine RNase L (médiateur de l’action de l’in-
terféron jouant un rôle dans l’inflammation), avait
été identifié à partir des études de linkage. Mais
depuis, d’autres locus ont été impliqués comme
facteurs de susceptibilité, notamment des single-
nucleotide polymorphisms (SNP) de 3 locus chromo-
somiques : –8q24, 17q12 et 17q24.3–. Cependant,
aucun ne se situe au niveau de gènes identifiables,
et l’hypothèse a été émise qu’ils seraient dans des
régions régulatrices de contrôle de l’expression
génique.
S.L. Zheng et al. (16) ont étudié le rôle de l’asso-
ciation de 5 variants situés sur ces 3 locus et
ont pu montrer que, lorsque 4 ou 5 génotypes
à risque étaient présents, le risque relatif (RR)
était fortement majoré (RR = 4,47 versus 1,07 à
1,65 pour chacun des SNP). Quand il existe en
outre des antécédents familiaux, le RR atteint
9,46 (ce très haut RR était applicable à 40 des
2 893 patients suédois atteints d’un cancer de
la prostate étudiés).
Traitement des formes
localisées
Une revue systématique de 473 études obser-
vationnelles a été publiée dans Annals of Internal
Medicine (17). Difficile de mieux faire le point, et
pourtant, des limites en termes d’evidence-based
medicine sont toujours relevées en l’absence d’études
randomisées comparatives des différents traitements
locaux.

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Tumeurs urologiques : cancer de la prostate
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2008
Mise à jour de l’essai randomisé suédois ◆
comparant prostatectomie totale
à watchful waiting
Après une médiane de suivi de 10,8 ans (18),
137 patients dans le bras chirurgie (n = 347) et
156 dans le bras surveillance (n = 348) sont décédés
(p = 0,09). Après 12 ans, 12,5 % des patients du bras
chirurgie et 17,9 % du bras surveillance étaient
décédés de leur cancer (différence de 5,4 % ; IC95 :
0,45-0,94 ; p = 0,03) pour un RR de 0,65 (IC
95
:
0,47-0,88 ; p = 0,006). Les patients présentant
une tumeurs opérée avec extension extracapsulaire
ont 14 fois plus de risques de mourir de leur cancer
(RR = 14,2 ; IC95 : 3,3-61,8 ; p < 0,001).
Enquête de qualité de vie et de satisfaction après ◆
traitement de formes localisées par prostatec-
tomie locale (602 patients), radiothérapie externe
(292 patients) et curiethérapie (306 patients)
Cette enquête (19) a été réalisée auprès de
1 200 patients de stades T1 et T2 (traités dans
9 institutions américaines entre 2003 et 2006) et
de 625 épouses (ou partenaires) par interview télé-
phonique avant traitement local, puis 2, 6, 12 et
24 mois après. Elle a apprécié les fonctions sexuelles,
urinaires, digestives, rectales, vitales et hormonales.
Des problèmes liés à la dysfonction érectile étaient
rapportés par la partenaire dans 44 % des cas dans
le groupe prostatectomie, dans 22 % des cas dans
le groupe radiothérapie et dans 13 % des cas dans
le groupe curiethérapie. L’incontinence, maximale
durant les deux premiers mois après la chirurgie
régressait ensuite chez la majorité des patients. En
revanche, les signes d’irritation urinaire et d’obs-
truction étaient améliorés après prostatectomie.
Les symptômes urinaires de la radiothérapie étaient
en règle générale résolus à 12 mois et améliorés
à 24 mois par rapport à l’état basal, alors que les
patients traités par curiethérapie rapportaient des
signes urinaires (irritation, obstruction, incontinence)
plus marqués. À 1 an, 5 % des partenaires étaient
gênées par une incontinence après prostatectomie
ou curiethérapie, 7 % par des signes obstructifs en
cas de curiethérapie et 3 % en cas de radiothérapie
ou de prostatectomie.
La qualité de vie de 9 % des patients traités par
radiothérapie ou curiethérapie était affectée par
des problèmes rectaux, source de retentissement
chez, respectivement, 5 % et 4 % des partenaires. En
cas de privation hormonale (même brève), 10 à 19 %
des patients ou leurs partenaires se plaignaient de
symptômes affectant durablement leur sexualité ou
leur vitalité. Notons que les patients noirs étaient
significativement moins satisfaits que les autres de
leur traitement (p = 0,04).
Facteurs pronostiques
Vélocité et dosage du PSA
dans la détection précoce
Le but d’associer les deux variables serait d’affiner la
détection des cancers “cliniquement pertinents” en
diminuant le taux de surdiagnostic, mais en permet-
tant, pour les tumeurs menaçant le pronostic vital,
un diagnostic précoce à un stade précoce curable.
Le problème reste entier quant à la façon d’utiliser
au mieux ces paramètres (20, 21).
Profil génomique
J.C. Cheville et al. (22) ont développé et validé,
dans les cas de cancer de la prostate à haut risque,
un modèle pronostique moléculaire incorporant
l’expression des gènes de la topo-isomérase 2α,
de la cadhérine-10 et des gènes de fusion ERG,
ETV1, ETV4, mais aussi l’aneuploïdie. Ce modèle
pourrait permettre d’identifier les patients atteints
d’un cancer à haut risque pouvant bénéficier d’un
suivi postopératoire plus étroit et de traitements
adjuvants.
Signification pronostique de la présence
de micrométastases médullaires
dans des cas de cancers localisés traités
par hormonothérapie néo-adjuvante
Les prélèvements médullaires de 193 patients
présentant une tumeur localisée cT1-4 pN0 M0 et
traités par hormonothérapie néo-adjuvante (durée
moyenne de 8 mois) avant prostatectomie radicale
ont été étudiés en immunohistochimie par l’équipe
de K. Pantel (23) au moyen des anticorps anticyto-
kératines A45-B/B3 (validés pour la détection des
micrométastases). La présence de cellules tumo-
rales a été détectée dans 44,6 % des cas. Elle n’était
corrélée ni au grade, ni au stade, ni au groupe à
risque, défini par le taux de PSA. En analyse univariée,
elle représentait un facteur pronostique significatif
de survie sans progression (SSP) [p = 0,0035], qui
était indépendant en analyse multivariée (RR = 1,82 ;
p = 0,014).

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DOSSIER THÉMATIQUE
Bénéfices et risques
des privations androgéniques
Hormonothérapie courte néo-adjuvante associée ◆
à une radiothérapie externe dans les cancers loca-
lement avancés : résultats à long terme du RTOG
8610 (24)
L’étude RTOG 8610 a été la première étude de
phase III à évaluer l’intérêt de l’ajout ou non d’une
hormonothérapie néo-adjuvante par blocage andro-
génique complet (goséréline toutes les 4 semaines +
flutamide) débuté 2 mois avant et poursuivi pendant
la radiothérapie. Quatre cent cinquante-six patients
ont été inclus. Les résultats à 10 ans montrent une
amélioration non significative de la survie globale
(SG) en faveur du bras hormonothérapie (43 % versus
34 %, avec des médianes de 8,7 ans versus 7,3 ans
respectivement ; p = 0,12). En revanche, il existe
une différence significative en termes de mortalité
spécifique (23 % versus 36 % ; p = 0,01), de métas-
tases à distance (35 % versus 47 % ; p = 0,006) et
de SSP (11 % versus 3 % ; p < 0,0001). Il n’a pas été
observé de différence en termes de décès d’origine
cardiaque.
Du fait des nombreux effets indésirables associés, ◆
et notamment des effets cardio-vasculaires, il est
important de considérer le rapport bénéfice/risque,
comme le souligne la récente revue générale de la
littérature publiée par H. Isbarn (25)
Effets indésirables tardifs de l’hormonothérapie : ◆
impact de la privation hormonale sur les plans
osseux, cardio-vasculaire et métabolique, étude
portant sur 20 000 patients appariés
De plus en plus d’hommes atteints de cancer de
la prostate sont traités par une hormonothérapie
suppressive. Des données récentes suggèrent qu’un
patient sur deux reçoit à un moment ou un autre un
tel traitement. De nombreuses données insistent
sur les effets “collatéraux” sur les plans osseux
et cardio-vasculaire, de cette hormonothérapie.
Une large étude avait montré une augmentation
du risque de diabète, d’infarctus du myocarde et
de mort subite chez les patients âgés de plus de
65 ans, non confirmée par d’autres publications.
L’objectif de cette étude (26) était de mesurer
l’impact de la privation hormonale sur le risque
de fracture, de diabète, d’infarctus du myocarde et
de mort subite chez 20 000 patients âgés de plus
de 65 ans, traités au moins 6 mois par privation
hormonale pour un cancer non métastatique, et
appariés avec des patients de bases de données et
du registre de l’Ontario. Les résultats ont montré
une augmentation du RR de fractures (HR = 1,65 ;
IC95 : 1,53-1,78), de diabète (HR = 1,26 ; IC95 : 1,15-
1,36), mais non du risque d’infarctus du myocarde
(HR = 0,92 ; IC
95
: 0,84-1,00), d’accident vasculaire
cérébral (HR = 0,95 ; IC
95
: 0,81-0,96) ou de mort
subite. En revanche, une diminution du risque de
dyslipidémie a été notée (HR = 0,86 ; IC95 : 0,80-
0,92).
Retentissement osseux ◆
F. Saad et al. (27) ont procédé à une analyse exhaus-
tive de la littérature sur la perte osseuse liée à la
privation hormonale. Une relation entre la durée de
traitement par agoniste de la LH-RH et le risque frac-
turaire est retrouvée dans les études rétrospectives,
mais il n’y a pas de données prospectives concernant
l’impact de la privation hormonale sur le taux de
fractures. Les traitements intermittents semblent
stabiliser cette perte osseuse. Si les biphosphonates
permettent de la traiter ou de la prévenir, aucun
consensus n’a été atteint concernant la durée de leur
administration et la meilleure façon de les utiliser.
◆ Diabète et mortalité
dans l’étude RTOG 92-02 (28)
Le diabète est associé à un moindre risque de cancer
de la prostate, comme l’ont montré les résultats
d’une méta-analyse, retrouvant un RR de 0,84 (IC
95
:
0,71-0,93). La majorité des diabétiques souffrent de
surpoids ou d’obésité, associés à une plus grande
mortalité.
Le diabète influence-t-il toutefois le pronostic
après cancer de la prostate ? C’est la question à
laquelle essaie de répondre cette étude à partir des
données du RTOG 92-02 concernant une popu-
lation de 1 551 patients, en évaluant les relations
entre le poids, la prévalence du diabète et la morta-
lité. Rappelons que cette étude avait montré une
amélioration de la survie sans récidive (SSR) et de
la survie spécifique dans le bras hormonothérapie
longue.
La prévalence du diabète a été de 14 % (210 sujets),
un surpoids lui étant associé de façon significative
(88,5 kg versus 83,6 kg ; p < 0,001).
Avec un recul médian de 8,1 ans, il a été enregistré
765 décès, dont 210 spécifiques (27 %). Le poids
(“tertile 1” < 78,2 kg versus “tertile 3” > 89,5 kg)
paraît associé à une plus grande mortalité par cancer
de la prostate en analyse multivariée (HR = 1,77 ;
p = 0,002), mais non le diabète, alors que celui-ci,
mais non le poids, est associé à une plus grande
mortalité non spécifique.

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Tumeurs urologiques : cancer de la prostate
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2008
Chimiothérapie
dans les formes
hormonosensibles
Docétaxel en traitement néo-adjuvant
dans les tumeurs localisées à haut risque :
résultats d’une étude de phase II
canadienne (29)
Une étude multicentrique canadienne, portant sur
72 patients, associant un blocage androgénique à
3 cycles de docétaxel hebdomadaire (4 semaines
sur 6) avant prostatectomie radicale a relevé seule-
ment 2 réponses complètes histologiques.
Taux de leucémie élevé dans l’essai
adjuvant du SWOG 9921 (30)
L’essai qui, portant sur des patients à haut risque,
comparait sur 2 ans un schéma de déprivation
hormonale + 6 cycles de chimiothérapie par
mitoxantrone (12 mg/m2/21 j) à la même dépri-
vation hormonale sans chimiothérapie a été inter-
rompu en janvier 2007 après report de 3 cas de
leucémie aiguë myéloblastique sur un total de
487 patients dans le bras mitoxantrone. Les dates
de survenue ont été respectivement de 13, 48 et
72 mois.
Essai de phase III de privation hormonale
avec ou sans 3 cycles de chimiothérapie
dans les formes métastatiques
Trois cent six patients atteints de cancer de la pros-
tate métastatique ont, dans une étude de phase III
conduite par l’équipe du MD Anderson Cancer
Center (31), été randomisés entre une hormono-
thérapie standard et la même hormonothérapie
associée à 3 cycles de 8 semaines de doxorubicine
et de kétoconazole alternés avec une associa-
tion vinblastine/estramustine. Le temps médian
jusqu’à progression a été de 24 mois dans le bras
hormonothérapie (IC
95
: 18-39), versus 35 mois
(IC
95
: 26-44) dans le bras chimio-hormonothé-
rapie (p = 0,39). Après un suivi médian de 6,4 ans,
la SG était de 5,4 ans (IC95 : 4,7-7,8) dans le bras
témoin, versus 6,1 ans (IC
95
: 5,1-10,1) dans le bras
chimiothérapie (p = 0,41). Cinquante et un pour
cent des patients sous chimiothérapie ont présenté
une toxicité de grade 3 ou un accident thrombo-
embolique.
Formes hormonorésistantes
Deuxièmes recommandations
du Prostate Cancer Clinical Trials
Working Group (PCCTWG2) [32]
Ces nouvelles recommandations sont importantes,
car elles distinguent les critères de jugement objectifs
reconnus pour évaluer des traitements cytotoxiques
(RECIST, baisse du PSA de plus de 50 %, etc.) de la
nécessité pour les traitements ciblés de “donner une
chance au produit testé”, qui induit un temps de
traitement minimal avant évaluation, un arrêt dans
le seul cas d’une progression clinique évidente et un
“oubli” du PSA ou de l’apparition de nouveaux foyers
osseux asymptomatiques sur la scintigraphie osseuse.
Une façon objective et élégante de revenir au bon
vieux sens clinique après la leçon d’essais ratés, et
notamment celui qui portait sur l’atrasentan.
Montée initiale (flare) du PSA lors
d’une chimiothérapie à base de docétaxel
Un phénomène de montée transitoire initiale du
PSA sans progression symptomatique n’est pas
rare ; 14 % des cas, dans une série rapportée par
A. Sella (33), s’observant sur une durée habituelle de
3 à 6 semaines. Sa survenue n’a pas de retentisse-
ment sur la durée du traitement ou le pronostic. Sans
progression clinique, il est nécessaire de poursuivre
le traitement par docétaxel au-delà de 2 cycles à
3 semaines d’intervalle.
La douleur, facteur prédictif
de survie dans les cancers de la prostate
métastatiques hormonorésistants
S. Halabi et al. (34) ont, à partir de 3 essais rando-
misés de phase III conduits par le Cancer and Leukemia
Group B (CALGB) entre 1992 et 1998, montré une
association significative entre le score des douleurs
et le risque de décès. La médiane de survie était de
17,6 mois (IC
95
: 16,1-19,1) et 10,2 mois (IC
95
: 8,6-11,3)
pour les patients présentant un score bas et ceux avec
un score élevé, respectivement (p < 0,001).
Cellules circulantes
Il y a une relation entre la présence de cellules
tumorales circulantes (CTC) et la survie des formes
métastatiques hormonorésistantes. Dans une étude
portant sur 231 patients évaluables (35), les patients
présentant au moins 5 CTC pour 7,5 ml avaient une
médiane de survie significativement inférieure à celle