A c t u a l i t é s ...

La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 5 - mai 2007
> Cancer Research
> Clinical Cancer Research
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> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
Actualités oncosciences
Actualités oncosciences
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oncosciences
Actualités
Actualités
Coordonnées par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
Ku70 et PARP-1 régulent de
façon compétitive l’activité
transcriptionnelle de la
β-caténine et du facteur 4
des cellules T : un lien pos-
sible entre les mécanismes
de reconnaissance de l’en-
dommagement de l’ADN et la
voie de signalisation de Wnt
L
a voie de signalisation de Wnt joue
un rôle crucial dans le développe-
ment embryonnaire mais également
dans la carcinogenèse. Elle est consti-
tuée d’une cascade d’événements qui
est initiée par l’interaction de Wnt
avec son récepteur membranaire
Frizzled. Cette interaction déclenche
un signal intracellulaire transmis par
un complexe multiprotéique conte-
nant notamment les molécules APC
et GSK3β dont le rôle est de phos-
phoryler la β-caténine, ce qui induit
sa dégradation via le protéasome.
Lorsque la voie de signalisation de
Wnt est stimulée, elle inhibe GSK3β,
ce qui se traduit par une augmen-
tation de la quantité de β-caténine
cytoplasmique, qui peut alors péné-
trer dans le noyau et agir en tant que
facteur de transcription en se liant
au complexe TCF/LEF (facteur des
lymphocytes T/facteur d’induction
lymphoïde), deux facteurs se liant à
l’ADN au niveau de promoteurs de
gènes impliqués dans la prolifération.
Les mutations d’APC ou de la β-caté-
nine sont fréquentes dans les cancers
colorectaux et miment l’activation
constitutive de la voie Wnt ainsi que
l’activation des gènes cibles de TCF-4,
à l’origine d’une hyperprolifération
des cellules intestinales épithéliales
que l’on pense être responsable de
l’initiation de la carcinogenèse colo-
rectale.
Les auteurs avaient déjà montré que
PARP-1 [pour poly(ADP-ribose) poly-
mérase-1], une enzyme catalysant le
transfert d’ADP-riboses sur un grand
nombre de protéines en réponse aux
dommages de l’ADN, interagissait
avec TCF-4 et la β-caténine, et que
cette interaction était interrompue
par l’auto-poly(ADP)ribosylation
de PARP-1. Dans cet article, ils
évaluent la pertinence de l’inter-
action entre PARP-1 et TCF-4. Ils
surexpriment tout d’abord TCF-4
étiquetée dans les cellules de cancer
du rein HEK293 afin de rechercher
de nouveaux partenaires du complexe
PARP-1/TCF-4 par la technique
d’immunoprécipitation couplée à
une analyse par spectrométrie de
masse. Ils identifient les protéines
Ku70 et Ku80 et confirment leur
interaction avec PARP-1 et TCF-4
par immunoprécipitation croisée.
Ku70 et Ku80 interviennent dans la
réparation de l’ADN par recombi-
naison non homologue. Ils retrouvent
une interaction entre TCF-4 endo-
gène, Ku70, Ku80, PARP-1 et la β-
caténine dans les cellules de cancer
colorectal HCT116.
Ils identifient ensuite le domaine
d’interaction de TCF-4 avec Ku70
en surexprimant différentes formes
tronquées de TCF-4 étiquetées et
en testant par immunoprécipitation
leur interaction respective avec Ku70.
Seules les constructions contenant la
séquence de fixation aux protéines
HMG (high mobility group) sont
capables de se lier à Ku70. En ce qui
concerne Ku70, seule l’extrémité
C-terminale n’est pas indispensable
pour l’interaction.
Les auteurs analysent ensuite l’effet de
la diminution d’expression de Ku70
par interférence à l’ARN sur l’activité
transcriptionnelle du complexe TCF-

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Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy) et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
4/LEF mesurée grâce à l’utilisation
d’un système de plasmide rappor-
teur où la transcription est corrélée
à une activité luciférase. Les résultats
montrent que l’extinction de Ku70
induit un doublement de l’activité
transcriptionnelle de TCF-4/LEF
alors que la surexpression de Ku70
la réduit de 4 fois. Aucun effet n’est
observé dans le cas de Ku80. La dimi-
nution de Ku70 induit, par ailleurs,
une augmentation de l’expression
de plusieurs gènes cibles de TCF-4
comme c-myc, la cycline D1 ou le
gène MDR1. De plus, l’expression de
Ku70 est retrouvée diminuée dans le
tissu tumoral provenant de formes
sporadiques de cancer colorectal
par rapport au tissu sain correspon-
dant, cela dans 4 des 5 échantillons
analysés. Dans les cellules invalidées
pour PARP-1, les auteurs montrent
que TCF-4 étiqueté peut toujours
interagir avec Ku70, suggérant que
PARP-1 n’est pas nécessaire à cette
interaction. En revanche, la restaura-
tion de Ku70 dans ces lignées induit
une diminution de l’interaction
entre TCF-4 et Ku70 (sans changer
le niveau de Ku70), indiquant que
PARP-1 et Ku70 se lient de façon
compétitive à TCF-4. L’hypothèse
est que l’activité transcriptionnelle
de TCF-4 est mutuellement régulée
par son interaction avec PARP-1,
Ku70 et la β-caténine. Ils montrent
que Ku70 inhibe l’activité transcrip-
tionnelle de TCF-4 en réduisant la
fixation de la β-caténine au niveau
du complexe. Cela est conforté par le
fait que la réduction de l’expression
de Ku70 entraîne une augmentation
de la quantité de la β-caténine fixée
à TCF-4 sans en changer la quantité
globale.
Les auteurs montrent ensuite que
l’endommagement de l’ADN par
la bléomycine dans les cellules de
cancer colorectal DLD-1 entraîne la
poly(ADP)ribosylation de protéines
nucléaires, y compris celle de PARP-1.
Ces résultats sont accompagnés de
l’inhibition de l’activité transcrip-
tionnelle du complexe TCF/LEF
(phénomène qui n’est, en revanche,
pas observé dans les lignées HCT116
et SW480). Ils observent, par ailleurs,
que l’auto-poly(ADP)ribosylation
de PARP-1 est accompagnée d’une
augmentation de la quantité de Ku70
interagissant avec TCF-4, alors que la
quantité de PARP-1 et de β-caténine
co-immunoprécipitant avec TCF-4 est
réduite. Enfin, des analyses immuno-
histochimiques sur des échantillons
tumoraux de patients atteints de poly-
pose adénomateuse familiale révèlent
la présence de poly(ADP)ribosylation
au niveau des noyaux alors que ce
marquage n’est observé que très rare-
ment dans les cellules épithéliales de
l’intestin normal.
L’ensemble de ces résultats permet aux
auteurs de montrer pour la première
fois la participation des molécules
Ku70 et PARP-1 au complexe β-caté-
nine TCF/LEF et leur rôle compétiteur
dans l’activation transcriptionnelle
induite par ce complexe en réponse
aux dommages de l’ADN. Ils servent
également de rationnel à la carci-
nogenèse colorectale et permettent
d’établir un recoupement entre la voie
de signalisation de Wnt et les voies
de reconnaissance et de signalisation
des dommages de l’ADN, ce qui peut
déboucher sur de possibles applica-
tions en thérapeutique. ■
P. Pourquier,
Institut Bergonié, Bordeaux
> Idogawa M, Masutani M, Shitashige M et al.
Ku70 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 compe-
titively regulate beta-catenin and T-cell factor-4-
mediated gene transactivation: possible linkage
of DNA damage recognition and Wnt signaling.
Cancer Res 2006;66:911-8.
Propriétés du composé
IDN5174, une nouvelle
camptothécine avec un cycle
lactone ouvert
L
es camptothécines représentent
une famille de médicaments
très utilisés en chimiothérapie. Elles
ont pour cible la topo-isomérase I
nucléaire, dont le rôle est de réguler
la topologie de l’ADN au cours de la
division cellulaire. Elles agissent en
piégeant cette enzyme sur l’ADN et en
provoquant des cassures irréversibles
responsables de l’effet cytotoxique de
ces médicaments. Le topotécan et l’iri-
notécan sont les deux dérivés hydroso-
lubles des camptothécines utilisés en
clinique. Leur développement a permis
de définir des critères essentiels à l’acti-
vité de cette classe de molécules penta-
cycliques, parmi lesquels la structure
lactone du cinquième cycle (cycle E)
et la configuration S du carbone 20
portant la fonction hydroxyle. La
synthèse de formes lactames des
camptothécines ou la substitution de
l’hydroxyle en position 20 conduirait
à une suppression de l’activité de ces
composés, suggérant que l’intégrité
du cycle E ne devait pas être modifiée.
Cependant, des études ont montré que
des dérivés de camptothécines avec
un cycle E ouvert conservent une
activité antitopo-isomérase I. C’est
dans ce contexte que les auteurs ont
synthétisé de nouveaux esters de la
forme carboxylate des camptothécines
substituées par la spermidine en posi-
tion 21. Ils montrent dans cet article
que l’une d’entre elles, l’IDN5174, est
capable d’inhiber la topo-isomérase I
et possède une activité antitumorale
comparable à celle des camptothécines
“classiques”.
Les tests d’inhibition de croissance
effectués sur la lignée tumorale

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de poumon non à petite cellule
NCI H460 contenant des niveaux
élevés de topo-isomérase I prouvent
que l’IDN5174 est aussi efficace que
le topotécan ou le SN38 (métabo-
lite actif de l’irinotécan) lorsque le
traitement est de 72 h, la spermi-
dine seule n’ayant aucun effet. Les
auteurs montrent également que, in
vitro, les sites de coupure induits par
l’IDN5174 sont identiques à ceux du
SN-38, bien que l’intensité de coupure
soit moindre à concentration égale. La
persistance des complexes de coupure
ADN-topo-isomérase I évaluée en
présence de fortes concentrations en
NaCl est également comparable entre
SN-38 et IDN5174. Dans les essais
sur xénogreffes en utilisant la lignée
NCI H460 comme modèle tumoral, le
dérivé IDN5174 administré par voie
i.v. (à la dose de 15 mg/kg + 15 mg/kg
4 fois par jour pendant 4 jours)
montre une activité comparable à
celle du topotécan ou de l’irinotécan
en ce qui concerne la réduction du
volume tumoral et le taux de mort
cellulaire. En revanche, lorsqu’il est
administré par voie orale (à la dose
de 40 mg/kg 4 fois par jour pendant
12 jours), l’IDN5174 possède une
meilleure activité antitumorale sans
toxicité notoire.
Les études pharmacocinétiques à
la dose de 15 mg/kg par voie i.v.
montrent une rapide distribution
et une demi-vie plasmatique de
2,2 heures. On retrouve une libération
de camptothécine aussi bien au niveau
plasmatique qu’au niveau tumoral,
avec une aire sous la courbe 30 fois et
10 fois inférieure à celle de l’IDN5174,
respectivement, suggérant que l’acti-
vité de l’IDN5174 est majoritairement
liée à l’activité du composé et non à
la camptothécine.
Les résultats de cette étude attes-
tent donc de l’activité antitumorale
d’un nouveau dérivé des camptothé-
cines dont la spécificité vis-à-vis de
la topo-isomérase I est similaire à
celle des inhibiteurs classiques mais
dont le mécanisme reste unique dans
la mesure où il représente le seul
exemple de camptothécine active
sous forme carboxylate. ■
P. Pourquier,
Institut Bergonié, Bordeaux
> Beretta GL, Petrangolini G, De Cesare M et
al. Biological properties of IDN5174, a new syn-
thetic camptothecin with the open lactone ring.
Cancer Res 2006;66:10976-82.
Structures des mutants
de l’EGFR caractéristiques
du cancer du poumon : inter-
action avec ses inhibiteurs
L’
EGFR (epidermal growth
factor receptor) est un récep-
teur transmembranaire capable de
transmettre, via son activité tyro-
sine kinase, divers signaux jouant un
rôle important dans les mécanismes
de prolifération, différenciation et
mobilité cellulaires. Sa surexpres-
sion, ou son activation, due à des
événements mutationnels, participe
au développement et à la progres-
sion de plusieurs types de tumeurs
dont le cancer du poumon dit “non
à petites cellules” (CBNPC). Récem-
ment, plusieurs molécules (gefi-
tinib, erlotinib, AEE788) capables
de cibler son site de liaison à l’ATP
ont été développées. Dans le cas du
CBNPC, environ 16 % des patients
présentent des mutations somatiques
qui touchent l’activité kinasique de
l’EGFR. Ces mutations sont localisées
principalement dans les exons 18 à
21 du gène ou, lorsque l’on regarde
la structure du récepteur, à proxi-
mité du domaine de liaison de l’ATP.
La substitution L858R représente à
elle seule environ 40 % des mutations
somatiques ainsi retrouvées. Clini-
quement, la présence de ces muta-
tions a un fort intérêt thérapeutique,
puisqu’elle est corrélée à la réponse
du patient et à la sensibilité cellu-
laire vis-à-vis des inhibiteurs sus-
nommés. Or, cela peut se traduire
par un effet bénéfique direct pour
le patient dont la tumeur, et non les
tissus sains, est porteuse de cette
mutation, réduisant ainsi les effets
secondaires associés.
Dans cet article, les auteurs cherchent
à déterminer, grâce à une approche
structurale, comment certaines de
ces mutations activent le récepteur et
le sensibilisent aux inhibiteurs de son
activité kinasique, leur objectif étant
de mieux comprendre comment ces
inhibiteurs ciblent certains mutants
et jusqu’à quel point on peut espérer
les modeler spécifiquement pour
répondre à l’apparition de mutations
données. Pour cela, les auteurs ont
déterminé les structures molécu-
laires de trois types d’EGFR (l’EGFR
normal, l’EGFR porteur de la subs-
titution L858R et l’EGFR porteur
de la substitution G719S ), à des
résolutions variant de 2,4 à 3,4 Å,
en présence de gefitinib, d’AEE788,
d’AFN941 et d’AMP-PNP (analogue
de l’ATP). Les auteurs montrent ainsi
que la structure de ces deux mutants
est très similaire, voire superposable,
à la structure de l’EGFR normal dans
sa conformation activée. En effet, les
mutations L858R (localisée dans la
boucle d’activation du récepteur)
et G719S (localisée dans la boucle
de fixation des groupes phosphate
de l’ATP) s’accommodent parfaite-
ment à cette structure. À l’inverse,
elles déstabilisent fortement la forme
inactive de l’enzyme. Fait notable, les
mutations L858R et G719S ne modi-
…/…
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fient pas significativement le mode
de liaison du récepteur à l’AMP-PNP,
ni son affinité vis-à-vis de l’ATP ou de
son substrat et ce, bien que l’activité
catalytique des récepteurs L858R et
G719S soit augmentée respective-
ment de 50 et 10 fois par rapport
à l’activité du récepteur sauvage.
De même, lorsque l’on compare
les modes de liaisons de ces trois
récepteurs au gefitinib, à l’AEE788
et à l’AFN941, peu de changements
interviennent. Les seuls changements
notables sont l’apparition, pour le
récepteur L858R, d’une configura-
tion alternative du mode de liaison
au gefitinib, en plus de la configu-
ration observée pour le récepteur
non muté, et une modification du
mode de liaison du récepteur G719S
à l’AFN941. Ainsi, il semblerait que
l’effet inhibiteur préférentiel de
ces molécules vis-à-vis des formes
mutantes de l’EGFR s’explique non
pas par un changement drastique
de leur mode de liaison, mais plus
vraisemblablement par un change-
ment de l’équilibre entre les formes
actives et inactives de l’EGFR. Ces
molécules, s’accommodant diffici-
lement dans la structure inactive
du récepteur, l’EGFR non muté, en
raison d’une structure inactive favo-
risée mais aussi d’une capacité plus
grande à passer de la forme active
vers la forme inactive, se révèle être
ainsi moins sensible.
Cet article soulève donc deux points
majeurs concernant les personnes
qui développent ce type d’inhibi-
teurs. Tout d’abord, les inhibiteurs
qui ciblent la forme active de l’en-
zyme présentent un meilleur poten-
tiel pour cibler les tumeurs porteuses
de mutations somatiques qui condui-
sent à l’activation du récepteur. À
l’inverse, les inhibiteurs qui ciblent
sa forme inactive sont potentielle-
ment plus intéressants pour lutter
contre les tumeurs dont l’activa-
tion de l’EGFR résulte non pas de
mutations ponctuelles mais de son
amplification. De plus, l’utilisation
de molécules ciblant la forme inac-
tive de l’EGFR est vraisemblablement
un gage de spécificité accrue, car,
contrairement à leur configuration
active, la configuration inactive des
protéines kinases présente un plus
large éventail de structures. Enfin,
les quelques changements observés
par les auteurs dans les modes de
liaison des récepteurs mutés vis-
à-vis du gefinitib ou de l’AFN941
suggèrent la possibilité de créer des
inhibiteurs qui répondent spécifi-
quement à un type de mutation de
l’EGFR, et donc celle d’accroître la
spécificité des traitements proposés
aux patients. ■
A. Escargueil,
Hôpital Saint-Antoine, Paris
> Yun CH, Boggon TJ, Woo MS et al. Structures
of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibi-
tor complexes: mechanism of activation and insi-
ghts into differential inhibitor sensitivity. Cancer
Cell 2007;11(3):217-27.
Lorsque la pression in ue
sur l’adhésion des cellules
du cancer du côlon
via la voie PI3K/Akt
Traditionnellement, on s’imagine que l’adhésion des cellules cancé-
reuses au sein d’un tissu se produit
“aléatoirement”. Or, si nous le mécon-
naissons, ce processus joue cepen-
dant un rôle crucial, notamment lors
de l’invasion métastatique de tissus
distants. Dans de précédents travaux,
l’équipe de M.D. Basson, de l’univer-
sité de Détroit (Michigan) a montré
que l’établissement d’un stimulus
mécanique tel que l’accroissement de
la pression extracellulaire augmen-
tait l’adhésion intégrine-dépendante
de colonocytes malins à la matrice
extracellulaire (1). Ce phénomène
mécanique ne semble d’ailleurs
pas se limiter aux seules cellules de
cancer du côlon (2). Or, il est peut-
être d’une importance sous-estimée
puisque les cellules cancéreuses sont
continuellement soumises à de telles
forces mécaniques lors, notamment,
de leur transit vasculaire ou lympha-
tique ou au cours de manipulations
chirurgicales. Dans de telles condi-
tions de stress, il a été montré que
l’accroissement de l’adhésion inté-
grine-dépendante se faisait via l’ac-
tivation des protéines FAK et Src,
mais les mécanismes moléculaires
sous-jacents restent inconnus.
Dans cet article, fondé sur l’utilisation
de la lignée cellulaire humaine SW620
et de colonocytes humains malins
primaires, les auteurs décortiquent
la séquence d’événements impliqués
dans cette réponse. Ils montrent, dans
un premier temps, que l’inhibition de
la PI 3-kinase (PI3K) par le LY294002
ou la wortmannine bloque l’accrois-
sement de l’adhésion, observée en
réponse à une augmentation de la
pression de 15 mmHg. De plus, son
activité catalytique est augmentée
en réponse à un tel accroissement,
entraînant la phosphorylation et la
translocation vers la membrane plas-
mique de sa sous-unité régulatrice
(p85). Son activation conduit aussi à
la phosphorylation, l’activation et la
translocation d’Akt vers la membrane
plasmique, phénomènes qui, lors-
qu’ils sont inhibés, bloquent à leur
tour l’accroissement de l’adhésion,
en réponse à une augmentation de
la pression. Néanmoins, l’utilisation
…/…
…/…

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d’ARN interférant, isoforme-spéci-
fique, démontre que seule l’iso-
forme Akt1 est importante lors de
ce processus. L’activation de la PI3K
induit aussi la phosphorylation du
résidu 397 de FAK tandis que son
inhibition par le LY294002 n’influe
en rien sur la phosphorylation du
résidu 576 de FAK, normalement
phosphorylé par Src. La PI3K semble
ainsi jouer un rôle prépondérant en
aval de Src. Cette idée est renforcée
par le fait que l’inhibition de Src par
son inhibiteur PP2 bloque l’activation
de la voie PI3K/Akt en réponse à un
accroissement de la pression. Parallè-
lement, la PI3K semble interagir, via
sa sous-unité régulatrice p85, avec
FAK lorsque le résidu 397 est phos-
phorylé. Or, cette phosphorylation
et donc cette interaction semblent
être dépendantes de la PI3K mais
aussi de Src, ce qui confirme le rôle
important joué par Src en amont de
l’activation de la PI3K. L’utilisation
de siRNA diminuant le niveau d’ex-
pression de FAK entraîne une dimi-
nution de la phosphorylation d’Akt
bien que l’activité de la PI3K ne soit
pas altérée. Cette observation suggère
que cette interaction est importante
pour l’activation d’Akt à la suite de
l’accroissement de la pression extra-
cellulaire. Enfin, FAK est transloqué
vers la membrane plasmique où il
interagit avec l’intégrine β1. Cepen-
dant, cette interaction est bloquée si
Src ou la PI3K sont inhibées.
Ainsi, les auteurs ont, dans cet article,
détaillé les mécanismes moléculaires
capables d’expliquer la corrélation
existant entre la capacité d’adhésion
de certaines cellules cancéreuses mali-
gnes et la réponse à un stress méca-
nique auquel elles sont soumises via
l’activation de la voie PI3K/Akt. Ces
travaux pourraient permettre d’identi-
fier de nouvelles cibles thérapeutiques
afin de réduire la possibilité d’une
invasion métastatique, notamment
en conditions postopératoires lors
de la mise en place d’un traitement
adjuvant. ■
A. Escargueil,
Hôpital Saint-Antoine, Paris
Références bibliographiques
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focal adhesion complex and actin cytoskeletal
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association with multiple signal proteins media-
tes pressure-induced colon cancer cell adhesion
via a Src-dependent PI3K/Akt pathway. FASEB J
2007;21:8(à paraître).
Débat sur les conditions
d’évaluation et d’approbation
des tests génétiques
A
ujourd’hui, alors que se déve-
loppe de plus en plus l’idée d’une
“médecine personnalisée”, la Food and
Drug Administration (FDA) vient
d’approuver le premier test génétique
de pronostic (Mammaprint™). Parallè-
lement à cette décision et compte tenu
du fort développement de ce marché,
quasi anarchique, la FDA réfléchit aux
conditions d’approbation de ces tests.
En effet, à ce jour, une telle approba-
tion n’est en rien comparable à celle
des nouveaux médicaments. Or, leur
multiplication présente un risque que
souhaite contrôler la FDA en affinant
ses conditions d’approbation, d’une
manière semblable à ce qui existe
pour les médicaments.
Dans cette brève discussion, J. Couzin
met en avant les différents points de
vue concernant un tel renforcement
des règles d’approbation. D’un côté, les
compagnies élaborant ces tests ainsi que
certains groupes de patients mettent en
avant le risque d’un accroissement du
délai de leur mise sur le marché et de
leur coût. De l’autre, certains médecins
soulignent le risque d’erreur associé à
l’utilisation de tels tests, qui peut faire
courir aux patients un risque simi-
laire à celui que courent ceux qui sont
traités par un mauvais médicament,
et militent en conséquence pour un
meilleur contrôle et une plus grande
transparence de ces tests.
Cet article a le mérite d’ouvrir le
débat sur ce que l’on souhaite définir
par le terme de “médecine personna-
lisée” et sur les moyens nécessaires à
sa mise en œuvre. Il soulève la ques-
tion de l’importance de la validation
des marqueurs et celle de savoir si
un test général peut répondre aux
attentes et besoins d’un patient en
particulier. ■
A. Escargueil,
Hôpital Saint-Antoine, Paris
> Couzin J. Diagnostics: Amid debate,
gene-based cancer test approved. Science
2007;315(5814):924.