Découvrir Theradiag et les microARNs

Découvrir Theradiag et les microARNs
n°4 - Mars 2016
Retrouvez dans cette édition
JFHOD
Actualités
Du 17 au 20 mars
P1
Témoignages d’experts
Palais des congrès, Paris
Stand n°14b
- Pr Glimelius, Université d’Uppsala
P2
- Dr Nougaret, CHU de Montpellier
P3
Revues scientifiques sur les microARNs
P4
Dernières actualités de la plateforme microARN
Theradiag présente aux JFHOD les résultats de
l’identification d’une signature de microARNs prédictive de la
réponse au traitement dans les cancers du rectum
localement avancés (Voir le poster).
Consultez le nouveau poster de Theradiag publié à
l’occasion de l’European AIDS Conference (EAC) 2015,
montrant le savoir-faire de sa plateforme, Prestizia, sur les
microARNs. Ce poster illustre les recherches de Prestizia sur
la thématique du VIH. (Voir)
- Identification réalisée dans le cadre du projet miCRA,
en partenariat avec l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM)
- Présentation des résultats lors des Journées
Francophones d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie
Digestive (JFHOD)
Pour le développement du projet miCRA dans le cancer
du rectum, Theradiag a signé deux accords de partenariat
avec le CHU de Bordeaux et UNICANCER. Theradiag aura
accès à un total de 440 échantillons grâce aux deux essais
cliniques GRECCAR 12 et PRODIGE 23. Ces échantillons
permettront à Theradiag d’effectuer la validation biologique de
deux signatures de microARNs dans le cancer du rectum. (Voir)
Retrouvez le résumé du poster en page 4.
Mission
Stratégie
Challenges
Développer des outils innovants
répondant à des besoins cliniques majeurs non satisfaits
Utiliser les microARNs comme biomarqueurs de prédiction
de la réponse au traitement et de monitoring du patient
Faire de la médecine personnalisée une réalité
pour le clinicien et son patient
1
Avis d’experts
Les pratiques cliniques dans le cancer du rectum
Département
d'immunologie,
génétique et pathologies
radiochimiothérapie qui peut aller jusqu'à 50 Gy et fait appel à la
capécitabine. Ces tumeurs représentent 45 à 50 % des cancers du
rectum. Les tumeurs localement avancées (cT3 fmr+ et cT4b) se
développant vers un organe difficile à réséquer nécessitent une
réduction de la taille ou du stade anatomo-clinique de la tumeur
et ne doivent pas être opérées immédiatement. Dans le cas de
ces tumeurs, qui ne représentent que 10 à 15 % des cancers
colorectaux, la radiochimiothérapie est le traitement
recommandé. Chez les patients âgés ou chez les patients
présentant une comorbidité, la radiothérapie de courte durée
avec un délai de 6 à 8 semaines est une alternative intéressante
et certainement aussi efficace.
Pr Bengt
GLIMELIUS
Université
d'Uppsala
Dans la plupart des pays, les cancers intermédiaires et
localement avancés sont désignés comme localement avancés,
ce qui signifie qu'un trop grand nombre de patients sont traités
de manière trop intense par radiochimiothérapie.
Malgré de nombreux essais concluants, le traitement du cancer
colorectal varie beaucoup d'un pays à l'autre.
Beaucoup de progrès ont été réalisés dans le traitement du
cancer colorectal pour éviter la survenue de toute récidive locale,
pour atteindre des taux de guérison élevés et pour réduire la
morbidité liée au traitement. Cependant, l'interprétation des
résultats d'essais diffèrent selon les pays. Tout le monde
s'accorde à dire que la chirurgie seule constitue un bon
traitement des tumeurs précoces et qu'un traitement
néoadjuvant est nécessaire pour les tumeurs les plus avancées.
Cependant, des disparités existent concernant la grande majorité
des tumeurs qui se situent entre ces deux extrêmes.
Plusieurs problèmes demeurent concernant le traitement du
cancer colorectal. L'un d'entre eux consiste à retarder la chirurgie
après la radiothérapie de courte durée. Ceci permet de diminuer
les complications liées à la chirurgie, d'obtenir une réduction de
la taille et du stade de la tumeur, et parfois même une réponse
clinique et pathologique complète. L'inconvénient réside dans le
fait que le début de la chimiothérapie adjuvante est retardé.
Depuis la publication des premiers résultats de l'essai Stockholm
III comparant d’une part la radiothérapie de courte durée avec
chirurgie immédiate ou retardée et d’autre part la radiothérapie
de longue durée avec chirurgie retardée, la radiothérapie de
courte durée avec retard est devenue très répandue.
En Suède, suite aux recommandations de l'ESMO, les cancers
colorectaux sont divisés en trois catégories : précoces,
intermédiaires et localement avancés. En pratique clinique
quotidienne on les qualifie souvent de bons, intermédiaire, et
mauvais, respectivement.
La préservation des organes est actuellement extrêmement
répandue et peut même constituer une option intéressante chez
certains patients car la chirurgie, même sans stomie permanente,
provoque une certaine morbidité. La préservation des organes
dépend de la sensibilité à la radiothérapie ou radiochimiothérapie
et cette dernière ne peut actuellement être prédite, hormis la
taille de la tumeur. Une petite tumeur, vraisemblablement
précoce, présente une probabilité de réponse plus élevée qu'une
grosse tumeur ou une tumeur avancée, même si une tumeur très
peu protubérante et petite peut être localement avancée.
Dans le cas des tumeurs précoces, le risque d'une récidive locale
est si faible que la chirurgie seule suffit. Ces tumeurs
représentent 40 % des cancers du rectum. Après classification par
IRM haute résolution, les tumeurs précoces sont catégorisées cT1
-2 voire cT3a si elles se situent dans les 5 cm autour du canal anal,
jusqu'à cT3b si elles se situent dans la partie moyenne du rectum
et jusqu'à cT3c si elles se situent dans sa partie supérieure dans le
cas où le fascia mésorectal (fmr) n'est pas touché. L'état des
ganglions lymphatiques importe peu, mais si des ganglions
pathologiques sont présents, il ne doit pas y en avoir plus d'un ou
deux dans la partie supérieure du rectum. Le groupe
intermédiaire est constitué des tumeurs pour lesquelles le taux
de récidive locale après chirurgie seule est le plus élevé. La
radiothérapie préopératoire permet alors de réduire de risque
d’environ 60%. La plupart des tumeurs cT3 appartiennent à ce
groupe ainsi que certaines T4a. Le traitement standard pour ce
type de tumeurs est la radiothérapie de courte durée (5 x 5 Gy)
car pratique, peu coûteuse et sa toxicité est bien moindre que la
La plus grande difficulté est d'augmenter encore la survie.
La chimiothérapie adjuvante est largement utilisée dans le
traitement du cancer colorectal, mais les preuves scientifiques
d'un bénéfice sont limitées et, a fortiori, d'un bénéfice quant à la
survie, sont au mieux anecdotiques. L'utilisation d'une
chimiothérapie néoadjuvante chez les patients présentant un
haut risque de défaillance multiviscérale est actuellement à
l'étude grâce à des essais randomisés comme l'étude néerlandosuédoise RAPIDO. Cette étude randomise les cancers
intermédiaires les plus avancés ainsi que les tumeurs localement
2
avancées dans un bras chimiothérapie (traitement de référence),
chirurgie et éventuellement chimiothérapie adjuvante (8 cycles de
XELOX) et dans un bras radiothérapie de courte durée,
chimiothérapie néoadjuvante (6 cycles de XELOX) puis chirurgie.
Plus de 800 patients ont ainsi été randomisés jusqu'à présent.
souffriront à la fois de la morbidité de la chimiothérapie et de la
chirurgie car ils n'auront pas atteint une rémission clinique
complète durable. Cet inconvénient concernant de nombreux
patients doit cependant être relativisé face à l'avantage de
pouvoir éviter la chirurgie pour certains. Choisir la préservation
des organes chez un patient dont la tumeur répond avec une
rémission clinique complète par rapport à un patient dont la
tumeur nécessite un prétraitement pour obtenir une probabilité
raisonnable de contrôle local ne fait pas l'objet de débat, bien
qu'une attention particulière doive être portée pour les grosses
tumeurs (plus de 5 à 6 cm). Leur réponse peut être bonne, mais
une récidive est toujours possible.
Les tentatives de préservation d'organe doivent se reposer sur
la capacité à prédire la sensibilité à la radiothérapie (ou
radiochimiothérapie) sans quoi un trop grand nombre de
patients seraient traités de manière trop intense.
L’inconvénient d'une préservation d'organe établie à l'avance est
que de nombreux patients présentant des tumeurs précoces
Des biomarqueurs au service de l’IRM
« Le développement du projet miCRA constitue donc dans ce
contexte un défi mais permettrait de répondre à un réel
besoin.»
Dr Stéphanie
NOUGARET
Département de
radiologie
CHU de Montpellier
Le cancer colo-rectal est le troisième cancer le plus
fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le deuxième
chez les femmes. Environ 30% des cancers colorectaux sont des
cancers du rectum. En dépit des améliorations majeures
réalisées pour le management du cancer du rectum, un
challenge reste à accomplir.
La combinaison d’une radiochimiothérapie suivie d’une chirurgie
a largement été adoptée dans le prise en charge des cancers
rectaux localement avancés car cette approche augmente les
chances de préserver le sphincter anal, diminue le taux de
rechute locale et diminue le risque de colostomie. Alors que
nous entrons dans l’aire de la médecine personnalisée avec des
thérapies adaptées au risque de rechute locale ou distante,
l’imagerie est devenue un outil essentiel dans la prise de
décisions pré-opératoires, ou pour éviter tant le sous-traitement
que le sur -traitement. Cela requiert une compréhension totale
de la maladie et la considération des impacts que peuvent avoir
les faux-positifs ou les faux-négatifs sur le choix du traitement et
de ses résultats. Le rôle de l’imagerie par résonnance
magnétique (IRM) dans le cancer du rectum est bien établi et fait
maintenant partie du traitement standard dans de nombreux
pays. Cependant, l’IRM tout comme d’autres techniques
d’imagerie morphologique est entravée par les difficultés
d’interprétation dans l’évaluation de la présence de résidus de
tumeurs dans les zones de fibrose radio-induite.
Par conséquent, de nouveaux biomarqueurs se concentrant sur
des méthodes fonctionnelles et/ou quantitatives ont été évalués
comme la volumétrie de la tumeur, le grade tumoral de
régression et l’imagerie de diffusion pondérée. La validation de
ces nouveaux biomarqueurs et de leur éventuelle incorporation
dans les pratiques cliniques est prometteuse pour améliorer les
traitements du cancer.
Pendant ce temps, des avancées révolutionnaires en biologie
moléculaire, en imagerie médicale et en informatique ont ouvert
de nouvelles voies basées sur le moléculaire et la médecine de
précision, dans lesquelles les traitements sont adaptés aux
caractéristiques biologiques spécifiques de la maladie et à
chaque patient. A ce jour aucun outil moléculaire, prédictif de
l’efficacité de la radiochimiothérapie pré-opérative ou la rechute
métastasique d’un cancer du rectum n’est disponible.
Le développement du projet miCRA constitue donc dans ce
contexte un défi mais permettrait de répondre à un réel besoin.
En effet il pourrait permettre l’identification d’une signature de
microARNs circulants prédictive de la réponse au traitement ou
prédictive d’une rechute du patient. Le développement de tels
outils de décision aiderait à la mise en place de chirurgies et de
traitements post-opératoires personnalisés. Cependant, nous
savons que les dosages sériques et tissulaires eux seuls ne
suffisent pas à saisir la diversité spatiale et temporelle biologique
de la tumeur et que l’imagerie de la maladie, localisée
spatialement, restera essentielle. Ainsi, avec le développement
du projet miCRA, nous sommes à deux pas de réunir l’imagerie
et la biologie moléculaire. Cela pourrait bientôt représenter un
nouveau biomarqueur combiné pour prédire de manière précise
la réponse de tumeurs du cancer du rectum.
3
« A Five-miRNA Panel Identified from a
Multicentric Case–control Study Serves as a
Novel Diagnostic Tool for Ethnically Diverse
Non-small-cell Lung Cancer Patients. »
Cheng W. et al. EBioMedicine . Octobre 2015.
« Identification d’une signature de miARN
sériques prédictifs de la réponse au traitement
néo-adjuvant dans les cancers du rectum
localement avancés »
E. Crapez et al. JFHOD. Mars 2016.
En raison d’un diagnostic trop tardif, le cancer du poumon est
le cancer présentant la mortalité la plus importante. Une
Aujourd’hui, la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante est
étude multicentrique et multiethnique sur 221 patients a mis
le traitement de référence des cancers du rectum
en évidence une signature de cinq microARNs sériques. Cette
localement avancés. Cependant, la réponse au traitement
combinaison permet de diagnostiquer le cancer du poumon
diffère beaucoup entre les patients et jusqu’ici aucun
non à petites cellules (CBNPC) à un stade précoce et ainsi de
biomarqueur spécifique n’a été validé dans cette situation.
mieux l’anticiper. Cette signature a permis une détection
Afin d’aider les cliniciens à prédire la réponse à la RCT,
efficace des cas de CBNPC aux stades I et II. Les résultats
néoadjuvante nous avons identifié une signature de
suggèrent que cette signature pourrait être un biomarqueur
microARNs. Une étude a en effet été réalisée sur 69 patients
utile pour le diagnostic de CBNPC chez des patients de toutes
présentant des tumeurs du rectum T3-T4 et/ou N+ traités
origines ethniques confondues et de ce fait permettre une
par une RCT néoadjuvante. Selon la classification de Dworak,
prise en charge plus rapide des patients atteints d’un CBNPC
34 patients étaient répondeurs alors que 35 étaient non
et d’augmenter ainsi les chances de survie. (Lire).
répondeurs. Des prélèvements sanguins ont été réalisés
avant tout traitement et ont permis de déterminer une
« Dysregulation of miRNA-21 and their
potential as biomarkers for the diagnosis of
cervical cancer. »
Han Y et al. Int J Clin Exp Pathol . Juin 2015.
combinaison de 8 microARNs prédictive de la réponse à la
RCT néoadjuvante. Par la suite un classificateur a été généré
permettant de prédire de façon spécifique la réponse à la
RCT néoadjuvante chez des patients atteints de cancer du
Le cancer du col de l’utérus est l’une des principales causes
rectum localement avancé avec une aire sous la courbe de
de mortalité chez les femmes. Les résultats de cette étude
0.882. La validation biologique des performances est en
ont mis en évidence une signature de microARNs pouvant
cours d’évaluation et réalisée à partir d’échantillons issus de
être utilisée pour la prédiction de l’évolution clinique du
cohortes rétrospectives et prospectives. Cette signature
cancer du col de l’utérus. En effet, une modulation
devrait permettre de prédire de manière fiable et non-
importante du microARN 21 est associée à une progression
invasive la réponse des patients à la RCT néoadjuvante.
agressive et un mauvais pronostic de ce cancer. Ces résultats
(Lire)
prometteurs pourraient permettre une meilleure prise en
charge du cancer du col de l’utérus. (Lire)
« miR-375 gene dosage in pancreatic β-cells: implications for regulation of β-cell mass and biomarker
development.»
Latreille M. et al. Journal of Molecular Medicine. Mai 2015.
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune provoquant l’autodestruction des cellules du pancréas et conduisant à l’arrêt de
la production d’insuline. Cette maladie est actuellement détectée une fois que les premiers symptômes apparaissent, les dommages
ayant commencé quelques années auparavant. Jusqu’ici aucun microARN lié à cette pathologie n’avait été identifié mais de récentes
recherches ont permis de montrer que le microARN 375, sécrété par les cellules produisant l’insuline, est libéré dans le sang en plus
grande quantité lors de l’apparition du diabète de type 1. Ce biomarqueur permettrait aux médecins de diagnostiquer la maladie à un
stade plus précoce. Les auteurs envisagent de valider l’utilisation de ce nouveau marqueur comme un facteur précoce de détection
du diabète de type 1. (Lire)
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