Découvrir Theradiag et les microARNs

- 2016
Consultez le nouveau poster de Theradiag publié à
l’occasion de l’European AIDS Conference (EAC) 2015,
montrant le savoir-faire de sa plateforme, Preszia, sur les
microARNs. Ce poster illustre les recherches de Preszia sur
la thémaque du VIH. (Voir)
Pour le développement du projet  dans le cancer
du rectum, Theradiag a signé deux accords de partenariat
avec le CHU de Bordeaux et UNICANCER. Theradiag aura
accès à un total de 440 échanllons grâce aux deux essais
cliniques GRECCAR 12 et PRODIGE 23. Ces échanllons
permettront à Theradiag d’effectuer la validation biologique de
deux signatures de microARNs dans le cancer du rectum. (Voir)
Actualités P1
Témoignages d’experts
- Pr Glimelius, Université d’Uppsala P2
- Dr Nougaret, CHU de Montpellier P3
Revues scienques sur les microARNs P4
1
Développer des outils innovants
répondant à des besoins cliniques majeurs non satisfaits
Utiliser les microARNs comme biomarqueurs de prédiction
de la réponse au traitement et de monitoring du patient
Faire de la médecine personnalisée une réalité
pour le clinicien et son patient
Theradiag présente aux JFHOD les résultats de
l’idencaon d’une signature de microARNs prédicve de la
réponse au traitement dans les cancers du rectum
localement avancés (Voir le poster).
- Idencaon réalisée dans le cadre du projet ,
en partenariat avec l’Instut du Cancer de Montpellier (ICM)
- Présentaon des résultats lors des Journées
Francophones d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie
Digesve (JFHOD)
Retrouvez le résumé du poster en page 4.
Challenges
Mission
Stratégie

Beaucoup de progrès ont été réalisés dans le traitement du
cancer colorectal pour éviter la survenue de toute récidive locale,
pour aeindre des taux de guérison élevés et pour réduire la
morbidité liée au traitement. Cependant, l'interprétaon des
résultats d'essais dièrent selon les pays. Tout le monde
s'accorde à dire que la chirurgie seule constue un bon
traitement des tumeurs précoces et qu'un traitement
néoadjuvant est nécessaire pour les tumeurs les plus avancées.
Cependant, des disparités existent concernant la grande majorité
des tumeurs qui se situent entre ces deux extrêmes.
.
Dans le cas des tumeurs précoces, le risque d'une récidive locale
est si faible que la chirurgie seule sut. Ces tumeurs
représentent 40 % des cancers du rectum. Après classicaon par
IRM haute résoluon, les tumeurs précoces sont catégorisées cT1
-2 voire cT3a si elles se situent dans les 5 cm autour du canal anal,
jusqu'à cT3b si elles se situent dans la pare moyenne du rectum
et jusqu'à cT3c si elles se situent dans sa pare supérieure dans le
cas où le fascia mésorectal (fmr) n'est pas touché. L'état des
ganglions lymphaques importe peu, mais si des ganglions
pathologiques sont présents, il ne doit pas y en avoir plus d'un ou
deux dans la pare supérieure du rectum. Le groupe
intermédiaire est constué des tumeurs pour lesquelles le taux
de récidive locale après chirurgie seule est le plus élevé. La
radiothérapie préopératoire permet alors de réduire de risque
d’environ 60%. La plupart des tumeurs cT3 apparennent à ce
groupe ainsi que certaines T4a. Le traitement standard pour ce
type de tumeurs est la radiothérapie de courte durée (5 x 5 Gy)
car praque, peu coûteuse et sa toxicité est bien moindre que la
radiochimiothérapie qui peut aller jusqu'à 50 Gy et fait appel à la
capécitabine. Ces tumeurs représentent 45 à 50 % des cancers du
rectum. Les tumeurs localement avancées (cT3 fmr+ et cT4b) se
développant vers un organe dicile à réséquer nécessitent une
réducon de la taille ou du stade anatomo-clinique de la tumeur
et ne doivent pas être opérées immédiatement. Dans le cas de
ces tumeurs, qui ne représentent que 10 à 15 % des cancers
colorectaux, la radiochimiothérapie est le traitement
recommandé. Chez les paents âgés ou chez les paents
présentant une comorbidité, la radiothérapie de courte durée
avec un délai de 6 à 8 semaines est une alternave intéressante
et certainement aussi ecace.
Plusieurs problèmes demeurent concernant le traitement du
cancer colorectal. L'un d'entre eux consiste à retarder la chirurgie
après la radiothérapie de courte durée. Ceci permet de diminuer
les complicaons liées à la chirurgie, d'obtenir une réducon de
la taille et du stade de la tumeur, et parfois même une réponse
clinique et pathologique complète. L'inconvénient réside dans le
fait que le début de la chimiothérapie adjuvante est retardé.
Depuis la publicaon des premiers résultats de l'essai Stockholm
III comparant d’une part la radiothérapie de courte durée avec
chirurgie immédiate ou retardée et d’autre part la radiothérapie
de longue durée avec chirurgie retardée, la radiothérapie de
courte durée avec retard est devenue très répandue.
La préservaon des organes est actuellement extrêmement
répandue et peut même constuer une opon intéressante chez
certains paents car la chirurgie, même sans stomie permanente,
provoque une certaine morbidité. La préservaon des organes
dépend de la sensibilité à la radiothérapie ou radiochimiothérapie
et cee dernière ne peut actuellement être prédite, hormis la
taille de la tumeur. Une pete tumeur, vraisemblablement
précoce, présente une probabilité de réponse plus élevée qu'une
grosse tumeur ou une tumeur avancée, même si une tumeur très
peu protubérante et pete peut être localement avancée.
La chimiothérapie adjuvante est largement ulisée dans le
traitement du cancer colorectal, mais les preuves scienques
d'un bénéce sont limitées et, a forori, d'un bénéce quant à la
survie, sont au mieux anecdoques. L'ulisaon d'une
chimiothérapie néoadjuvante chez les paents présentant un
haut risque de défaillance mulviscérale est actuellement à
l'étude grâce à des essais randomisés comme l'étude néerlando-
suédoise RAPIDO. Cee étude randomise les cancers
intermédiaires les plus avancés ainsi que les tumeurs localement
Université
d'Uppsala
2

avancées dans un bras chimiothérapie (traitement de référence),
chirurgie et éventuellement chimiothérapie adjuvante (8 cycles de
XELOX) et dans un bras radiothérapie de courte durée,
chimiothérapie néoadjuvante (6 cycles de XELOX) puis chirurgie.
Plus de 800 paents ont ainsi été randomisés jusqu'à présent.
L’inconvénient d'une préservaon d'organe établie à l'avance est
que de nombreux paents présentant des tumeurs précoces
souriront à la fois de la morbidité de la chimiothérapie et de la
chirurgie car ils n'auront pas aeint une rémission clinique
complète durable. Cet inconvénient concernant de nombreux
paents doit cependant être relavisé face à l'avantage de
pouvoir éviter la chirurgie pour certains. Choisir la préservaon
des organes chez un paent dont la tumeur répond avec une
rémission clinique complète par rapport à un paent dont la
tumeur nécessite un prétraitement pour obtenir une probabilité
raisonnable de contrôle local ne fait pas l'objet de débat, bien
qu'une aenon parculière doive être portée pour les grosses
tumeurs (plus de 5 à 6 cm). Leur réponse peut être bonne, mais
une récidive est toujours possible.
Le cancer colo-rectal est le troisième cancer le plus
fréquemment diagnosqué chez les hommes et le deuxième
chez les femmes. Environ 30% des cancers colorectaux sont des
cancers du rectum. En dépit des amélioraons majeures
réalisées pour le management du cancer du rectum, un
challenge reste à accomplir.
La combinaison d’une radiochimiothérapie suivie d’une chirurgie
a largement été adoptée dans le prise en charge des cancers
rectaux localement avancés car cee approche augmente les
chances de préserver le sphincter anal, diminue le taux de
rechute locale et diminue le risque de colostomie. Alors que
nous entrons dans l’aire de la médecine personnalisée avec des
thérapies adaptées au risque de rechute locale ou distante,
l’imagerie est devenue un oul essenel dans la prise de
décisions pré-opératoires, ou pour éviter tant le sous-traitement
que le sur -traitement. Cela requiert une compréhension totale
de la maladie et la considéraon des impacts que peuvent avoir
les faux-posifs ou les faux-négafs sur le choix du traitement et
de ses résultats. Le rôle de l’imagerie par résonnance
magnéque (IRM) dans le cancer du rectum est bien établi et fait
maintenant pare du traitement standard dans de nombreux
pays. Cependant, l’IRM tout comme d’autres techniques
d’imagerie morphologique est entravée par les dicultés
d’interprétaon dans l’évaluaon de la présence de résidus de
tumeurs dans les zones de brose radio-induite.
Par conséquent, de nouveaux biomarqueurs se concentrant sur
des méthodes fonconnelles et/ou quantaves ont été évalués
comme la volumétrie de la tumeur, le grade tumoral de
régression et l’imagerie de diusion pondérée. La validaon de
ces nouveaux biomarqueurs et de leur éventuelle incorporaon
dans les praques cliniques est promeeuse pour améliorer les
traitements du cancer.
Pendant ce temps, des avancées révoluonnaires en biologie
moléculaire, en imagerie médicale et en informaque ont ouvert
de nouvelles voies basées sur le moléculaire et la médecine de
précision, dans lesquelles les traitements sont adaptés aux
caractérisques biologiques spéciques de la maladie et à
chaque paent. A ce jour aucun oul moléculaire, prédicf de
l’ecacité de la radiochimiothérapie pré-opérave ou la rechute
métastasique d’un cancer du rectum n’est disponible.
Le développement du projet miCRA constue donc dans ce
contexte un dé mais permerait de répondre à un réel besoin.
En eet il pourrait permere l’idencaon d’une signature de
microARNs circulants prédicve de la réponse au traitement ou
prédicve d’une rechute du paent. Le développement de tels
ouls de décision aiderait à la mise en place de chirurgies et de
traitements post-opératoires personnalisés. Cependant, nous
savons que les dosages sériques et ssulaires eux seuls ne
susent pas à saisir la diversité spaale et temporelle biologique
de la tumeur et que l’imagerie de la maladie, localisée
spaalement, restera essenelle. Ainsi, avec le développement
du projet miCRA, nous sommes à deux pas de réunir l’imagerie
et la biologie moléculaire. Cela pourrait bientôt représenter un
nouveau biomarqueur combiné pour prédire de manière précise
la réponse de tumeurs du cancer du rectum.
radiologie
CHU de Montpellier
3

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l’enère condenalités des coordonnées communiquées.
-
 01 64 62 10 12 du lundi au vendredi de 9h à 18h
  -    
--    
Cheng W. et al. EBioMedicine . Octobre 2015.
Aujourd’hui, la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante est
le traitement de référence des cancers du rectum
localement avancés. Cependant, la réponse au traitement
dière beaucoup entre les paents et jusqu’ici aucun
biomarqueur spécique n’a été validé dans cee situaon.
An d’aider les cliniciens à prédire la réponse à la RCT,
néoadjuvante nous avons idené une signature de
microARNs. Une étude a en eet été réalisée sur 69 paents
présentant des tumeurs du rectum T3-T4 et/ou N+ traités
par une RCT néoadjuvante. Selon la classicaon de Dworak,
34 paents étaient répondeurs alors que 35 étaient non
répondeurs. Des prélèvements sanguins ont été réalisés
avant tout traitement et ont permis de déterminer une
combinaison de 8 microARNs prédicve de la réponse à la
RCT néoadjuvante. Par la suite un classicateur a été généré
permeant de prédire de façon spécique la réponse à la
RCT néoadjuvante chez des paents aeints de cancer du
rectum localement avancé avec une aire sous la courbe de
0.882. La validaon biologique des performances est en
cours d’évaluaon et réalisée à parr d’échanllons issus de
cohortes rétrospecves et prospecves. Cee signature
devrait permere de prédire de manière able et non-
invasive la réponse des paents à la RCT néoadjuvante.
(Lire)
En raison d’un diagnosc trop tardif, le cancer du poumon est
le cancer présentant la mortalité la plus importante. Une
étude mulcentrique et mulethnique sur 221 paents a mis
en évidence une signature de cinq microARNs sériques. Cee
combinaison permet de diagnosquer le cancer du poumon
non à petes cellules (CBNPC) à un stade précoce et ainsi de
mieux l’anciper. Cee signature a permis une détecon
ecace des cas de CBNPC aux stades I et II. Les résultats
suggèrent que cee signature pourrait être un biomarqueur
ule pour le diagnosc de CBNPC chez des paents de toutes
origines ethniques confondues et de ce fait permere une
prise en charge plus rapide des paents aeints d’un CBNPC
et d’augmenter ainsi les chances de survie. (Lire).
   -  
Han Y et al. Int J Clin Exp Pathol . Juin 2015.
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune provoquant l’autodestrucon des cellules du pancréas et conduisant à l’arrêt de
la producon d’insuline. Cee maladie est actuellement détectée une fois que les premiers symptômes apparaissent, les dommages
ayant commencé quelques années auparavant. Jusqu’ici aucun microARN lié à cee pathologie n’avait été idené mais de récentes
recherches ont permis de montrer que le microARN 375, sécrété par les cellules produisant l’insuline, est libéré dans le sang en plus
grande quanté lors de l’apparion du diabète de type 1. Ce biomarqueur permerait aux médecins de diagnosquer la maladie à un
stade plus précoce. Les auteurs envisagent de valider l’ulisaon de ce nouveau marqueur comme un facteur précoce de détecon
du diabète de type 1. (Lire)
-β-β-
Latreille M. et al. Journal of Molecular Medicine. Mai 2015.
4
-     
E. Crapez et al. JFHOD. Mars 2016.
Le cancer du col de l’utérus est l’une des principales causes
de mortalité chez les femmes. Les résultats de cee étude
ont mis en évidence une signature de microARNs pouvant
être ulisée pour la prédicon de l’évoluon clinique du
cancer du col de l’utérus. En eet, une modulaon
importante du microARN 21 est associée à une progression
agressive et un mauvais pronosc de ce cancer. Ces résultats
promeeurs pourraient permere une meilleure prise en
charge du cancer du col de l’utérus. (Lire)