DOSSIER THÉMATIQUE Les tumeurs triple-négatives Les carcinomes triple-négatifs du sein : aspects moléculaires, morphologiques et cliniques Basal-like breast carcinomas: molecular, morphologic and clinical aspects P. Cottu*, A. Vincent-Salomon* D * Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05. epuis quelques années, la classification et la compréhension de la carcinogenèse mammaire ont progressé grâce aux analyses des profils d’expression transcriptomique des carcinomes infiltrants du sein (1-3), dont les données ont permis d’individualiser cinq principaux soustypes moléculaires parmi les carcinomes infiltrants : luminal A, luminal B, ErbB2, basal-like et normal-like. Les carcinomes basal-like sont caractérisés par l’absence d’expression des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone et de ErbB2. Les carcinomes basal-like (qui ne bénéficient pas en pratique clinique actuelle de thérapeutiques ciblées) et les carcinomes ErbB2-like sont associés à un pronostic péjoratif (1-3). De plus, ce groupe est hétérogène dans les domaines clinique, morphologique et moléculaire (4). De nouvelles possibilités thérapeutiques fondées sur une meilleure compréhension des caractéristiques biologiques des carcinomes basal-like sont en développement pour adapter la prise en charge thérapeutique des patientes. Or, cette entité a été identifiée à partir des données des puces d’expression transcriptomique, technique accessible uniquement dans des centres spécialisés. Les nouvelles avancées thérapeutiques de ces tumeurs rendent l’identification des carcinomes basal-like, par immunohistochimie sur tissu fixé et inclus en paraffine en pratique clinique, tout à fait indispensable. Par ailleurs, les recommandations internationales sur lesquelles les pathologistes peuvent s’appuyer pour définir cette entité sont en cours d’écriture (à paraître en 2011) avec la révision de la classification de la WHO 2002. Les carcinomes triple-négatifs sont essentiellement constituées de carcinomes de sous-type moléculaire basal-like. Toutefois, certains rares carcinomes triplenégatifs n’expriment pas les marqueurs basaux. Épidémiologie Globalement, et selon les études, les TNBC (Triple Negative Breast Cancer) représentent 12 à 18 % de l’ensemble des cancers du sein (6-8). La plus vaste étude épidémiologique portant sur les TNBC a été menée entre 1999 et 2003 par Bauer et al. (5). Le recueil rétrospectif des données a été faite à partir du “California Cancer Registry”. Près de 93 000 patientes ont été analysées, et des données complètes sur les marqueurs RO, RP et Her2 ont pu être collectées chez plus de 51 000 d’entre elles. Sur les 51 074 cancers mammaires, 6 370 étaient des TNBC. Sur la base de ces données, et en comparant les groupes TNBC versus les non-TNBC, on peut retenir que le groupe TNBC représente environ 14 % des cancers mammaires, avec un âge médian au diagnostic plus jeune, une taille tumorale au diagnostic plus élevée, sous-tendant l’idée d’un type tumoral plus agressif. De même, la proportion des stades avancés au diagnostic est plus forte chez les TNBC. Il existe des disparités ethniques aux États-Unis, où les TNBC sont plus fréquents chez les femmes afro-américaines et hispaniques, indépendamment du niveau social, et on constate un faible niveau socio-économique plus fréquent dans les groupes TNBC (indépendamment de l’ethnie). Clinique et pronostic des carcinomes triple-négatifs Le pronostic à court terme des TNBC est universellement moins bon dans toutes les études publiées (5, 6, 9). L’une des explications au pronostic moins bon des TNBC réside sans doute dans leur profil évolutif particulier. Plusieurs études permettent d’affirmer 8 | La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010 Séno50décembre2010 - ok.indd 8 13/12/10 08:21 Points forts Mots-clés »» Les carcinomes triple-négatifs (RO, RP et ERBB2 négatifs) représentent environ 18 % des carcinomes infiltrants mammaires et sont essentiellement composés par les carcinomes de type basal-like (15 % des carcinomes infiltrants du sein). Ces tumeurs sont en très grande majorité de grade 3, avec une expression des cytokératines 5/6/14 et/ou d’EGFR, associées à un pronostic défavorable. Ces carcinomes partagent de nombreuses similitudes génomiques avec les carcinomes BRCA1 comme la présence de nombreux gains et pertes chromosomiques, des mutations de TP53 (pratiquement 100 % des cas) et de PTEN avec activation de la voie AKT. Des développements thérapeutiques utilisant des inhibiteurs des PARP sont prometteurs. Carcinome triplenégatif Basal-like BRCA1 Profil d’expression Immunophénotype Inhibiteur de PARP le caractère très précoce et agressif de la diffusion métastatique des TNBC. Il apparaît que les TNBC ont une survie médiane raccourcie ainsi qu’une survie sans récidive plus courte, un taux de rechute métastatique précoce (dans les 5 ans) élevé, un risque relatif accru (à 4 ans) de développer des métastases viscérales dans les 5 premières années après le diagnostic, par rapport aux non-TNBC, et, en revanche, le risque de métastases osseuses est le même que chez les non-TNBC (8). De la même manière, Haffty et al. ont montré que, sur 482 cancers mammaires initialement localisés et pris en charge de façon conservatrice, les TNBC ont un risque de diffusion métastatique ultérieur supérieur aux non-TNBC : à 5 ans, le risque relatif est de 2,14. Cela se traduit également par une perte en survie spécifique (HR = 1,79). Point intéressant, le taux de contrôle local mammaire est identique dans les deux groupes (10). Dans une autre étude, Dent et al. (9) ont mis en évidence le profil évolutif particulièrement agressif des TNBC sur 1 600 patientes canadiennes parmi lesquelles 11,2 % de TNBC. On retrouve là aussi un taux de métastases viscérales significativement plus élevé dans le groupe TNBC. On a constaté que les carcinomes triple-négatifs n'exprimant pas les marqueurs de type basal avaient un pronostic plus favorable par rapport à celui des carcinomes basallike confirmés (5). Pour être exhaustif dans la revue de la physiopathologie des TNBC, il faut mentionner une particularité à ce jour mal expliquée : malgré une survie globale et sans récidive moins bonnes, les TNBC apparaissent avoir une meilleure réponse à la chimiothérapie néoadjuvante, lorsqu’il s’agit de tumeurs localisées. En effet, plusieurs études retrouvent un taux de réponse complète et de réponse partielle nettement plus élevé chez les TNBC, quand elles sont observées à la phase précoce. Liedtke et al. ont étudié environ 1 100 patientes américaines porteuses de cancer mammaire en situation néoadjuvante, parmi lesquelles 23 % de TNBC (11). Le taux de réponse complète histologique (pCR) est de 22 % chez les TNBC, versus 11 % dans le groupe non-TNBC (quelle que soit la polychimiothérapie utilisée, incluant anthracyclines, 5FU et/ou taxanes), soit un oddsratio de 1,53 (p = 0,034) en faveur des TNBC. Cela n’empêche pas une survie à 3 ans moins bonne dans le groupe TNBC (74 % versus 89 %, OR = 2,53), néanmoins, la survie du sous-groupe des TNBC ayant présenté une pCR devient comparable à celle des non-TNBC. Par ailleurs, cette étude retrouve un profil évolutif métastatique comparable aux données de l’équipe de Dent et al. (9), à savoir significativement plus de rechutes métastatiques précoces, plus fréquemment viscérales (hépatiques, cérébrales et pulmonaires), et moins souvent osseuses. L’étude de Carey et al. retrouve également des taux de réponses complète et partielle plus élevés chez les TNBC après chimiothérapie néoadjuvante (85 % de réponses objectives), sans corrélation à une meilleure survie globale (12). Keywords Basal-like carcinoma BRCA1 Gene expression profiling Phenotype PARP inhibitors Caractéristiques biologiques des carcinomes basal-like Les tumeurs triple-négatives sont constituées de 80 % des tumeurs basal-like, dont les caractéristiques biologiques ont été bien définies. Les carcinomes de type “basal-like” ont été identifiés initialement à partir des données des puces d’expression (1-3, 13) comme un sous-groupe des carcinomes canalaires. Ces tumeurs présentent une signature transcriptomique caractérisée, entre autres, par la sous-expression des gènes de la signature luminale, c’est-à-dire l’absence ou un très faible niveau d’expression du gène des récepteurs aux estrogènes (RE) et de la progestérone (RP) et de gènes tels que GATA3, LIV1, BCL2 et l’expression forte de gènes des cytokératines de haut poids moléculaire 5/6/17/14, dites "basales" (car elles sont exprimées par ailleurs par les cellules myoépithéliales ou "basales" de la glande mammaire normale). Ces carcinomes présentent également une expression élevée de gènes comme EGFR (epidermal growth factor receptor), cavéolines-1 et 2, P-cadhérine ou Kit. De plus, ces tumeurs présentent une expression forte de gènes de prolifération tels que STK6, MYB, TOPO2 isomérase-alpha mais pas de surexpression de gènes tels que ErbB2. La signature transcriptomique “intrinsèque”, constituant chaque sous-type moléculaire initialement identifiée par Perou et al. (1), possède une grande résistance et a été attestée par de nombreuses La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010 9 Séno50décembre2010 - ok.indd 9 13/12/10 08:21 DOSSIER THÉMATIQUE Les tumeurs triple-négatives autres études transcriptomiques (2, 3, 14, 15). Par la suite, il a été montré que le groupe basal-like comprend plusieurs entités au profil transcriptomique différent (16, 17). Deux grands sous-groupes ont été tout particulièrement étudiés : l’un est associé à une importante activation des gènes de l’immunité (gènes des immunoglobulines et gènes de la voie de signalisation de l’interféron) et l’autre est associé aux gènes de la matrice extracellulaire et du cytosquelette (comme actine, ezrine, moesine). Par ailleurs, le pronostic des carcinomes basal-like, alliés à une forte expression des gènes de l’immunité, était plus favorable (17), tout comme les carcinomes médullaires entre autres (16). Les tumeurs triple-négatives et basal-like : quelle différence ? Figure 1. Caractéristiques morphologiques des carcinomes triple-négatifs/basal-like. (a) Aspects macroscopiques : contours bien arrondis. (b) Carcinome indifférencié avec nécrose et fibrose centrale intra-tumorale. (c) Atypies nucléaires et mitoses. (d) Atypies nucélaires marquées. Sur le plan morphologique (figure 1), les carcinomes basal-like tels que décrits par les puces d’expression sont de type canalaire peu différencié, la plupart du temps de grade 3 et/ou à fort index mitotique, à marges “refoulantes” et bien circonscrites. Ils sont associés à des plages de nécrose géographique habituellement centrale, avec un infiltrat inflammatoire Figure 2. Phénotype d’un carcinome basal-like. Les critères de définition des carcinomes basal-like ne sont pas encore reconnus dans la classification internationale des carcinomes mammaires de l’OMS en cours de réédition. Mais la plupart des auteurs s’appuie sur la définition de Nielsen et al. pour définir les carcinomes basal-like. Les carcinomes basal-like sont triple-négatifs (RO-, RP- et ERBB2-) et expriment les cytokératines 5/6, ou 14, et/ ou l’EGFR. Il faut noter que les carcinomes basal-like expriment également les cytokératines 8/18, expression toutefois diminuée. Les cytokératines 8/18 sont également exprimées par les cellules épithéliales mammaires luminales normales. 10 | La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010 Séno50décembre2010 - ok.indd 10 13/12/10 08:21 Séno50décembre2010 - ok.indd 11 13/12/10 08:21 DOSSIER THÉMATIQUE Les tumeurs triple-négatives Figure 3. Spectre lésionnel des carcinomes triple-négatifs. Les carcinomes BRCA1 sont de type basal-like dans 85 % des cas. Les 15 % restants sont de type luminal B. Références bibliographiques 1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406:747-52. 2. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. PNAS 2001;98:10869-74. 3. Sørlie T, Tibshirani R, Parker J et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. PNAS 2003;100:8418-23. 4. Sotiriou C, Pusztai L. Geneexpression signatures in breast cancer. N Engl J Med 2009;360:790-800. 5. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. J Clin Oncol 2008;26:2568-81. 6. Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007;109(9):1721-8. 7. Reis-Filho JS, Tutt AN. Triple negative tumours: a critical review. Histopathology 2008;52(1):10818. lymphocytaire en périphérie. Les cellules présentent des atypies nucléaires souvent marquées et un index mitotique élevé. Les cellules tumorales sont organisées en travées, sans distinction glandulaire. Sur le plan phénotypique, les tumeurs sont RE–, RP– et ErbB2 négatif et expriment les cytokératines de haut poids moléculaires (CK5, 6 ou 14), l’EGFR ou Kit (figure 2) [18]. En ce qui concerne la biologie et la phénotypie, les carcinomes métaplasiques (10, 11) et médullaires sont classés dans le groupe des carcinomes de type basal-like (figure 3) [21-23]. Il faut également insister sur le fait que 7,3 % des carcinomes qui ne sont pas triple-négatifs expriment des marqueurs basals (cytokératines 5, 6 ou 14 ou EGFR) et que 20 % environ des carcinomes triplenégatifs n’expriment pas les marqueurs basal-like (5). Les carcinomes adénoïdes kystiques et les carcinomes sécrétants juvéniles ont un immuno-phénotype de type basal-like (24, 25). Or, ces deux carcinomes ont un pronostic très favorable et dépendent principalement de la qualité du traitement locorégional, et cela malgré certaines spécificités transcriptomiques communes pour les carcinomes adénoïdes kystiques. Enfin, les carcinomes triple-négatifs, qui n’expriment ni les cytokératines de haut poids moléculaire, ni Kit mais plutôt l’EGFR, ont été classés dans le groupe des carcinomes de type apocrine (26, 27). Sur le plan génomique, les carcinomes basal-like se distinguent par la présence de très nombreuses mutations de la TP53 dans environ 100 % des cas (22, 28). Ces tumeurs ont également de fréquentes altérations intragéniques du gène PTEN avec une activation de la voie AKT/mTOR (29). Les puces CGH (comparative genomic hybridization ou hybridation génomique comparative) ont permis d'analyser ces tumeurs en évoquant des profils génomiques très remaniés avec de nombreuses anomalies de nombre des chromosomes (gains, pertes) [22, 30, 31]. Les premières analyses par séquençage à haut débit de cancers du sein ou de lignées cellulaires ont montré que dans le génome de tumeurs primaires de type basal-like, plus de 200 mutations et réarrangements inter et intra-chromosomiques sont identifiées (32). Parmi les carcinomes de type basal-like, les carcinomes métaplasiques et médullaires ont aussi des particularités génomiques. On observe d'ailleurs des amplifications du gène EGFR dans 37 % des cas de carcinomes métaplasiques de type épidermoïde (19). Quant aux carcinomes médullaires, ils ont davantage de gains et d’amplifications sur les bras courts des chromosomes 10 et 12 par rapport aux carcinomes basal-like sporadiques (22). Similitudes entre les carcinomes basal-like sporadiques et les carcinomes des patientes porteuses de mutations BRCA1 Les carcinomes découverts chez des patientes ayant une mutation héréditaire du gène BRCA1 sont de type basal-like dans 85 % des cas et ont les mêmes caractéristiques génomiques, transcriptomiques et morphologiques que les tumeurs sporadiques de type basal-like (33). En particulier, les mutations du gène TP53 sont présentes dans environ 100 % des tumeurs. Par méthylation du promoteur de BRCA1 ou par inhibition de son promoteur par une protéine telle que ID4, les tumeurs basal-like sporadiques ont une inactivation somatique (ou intratumorale) de BRCA1 (34, 35). Les carcinomes basal-like sporadiques seront nommés “carcinomes BRCA1-like” du fait des analogies morphologiques, immunophénotypiques et moléculaires constatées entre les deux entités. Ce qui a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques très intéressantes. Conclusion Les carcinomes triple-négatifs représentent un sousgroupe distinct au sein des cancers mammaires, dont le pronostic est alourdi par plusieurs facteurs : une 12 | La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010 Séno50décembre2010 - ok.indd 12 13/12/10 08:21 A4_PROD_v2.indd 1 Séno50décembre2010 - ok.indd 13 d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. cancer du sein (métastatique et en situation adjuvante) et cancer gastrique : durée du traitement : Traitement jusqu’à progression de la maladie dans le cancer du sein métastatique et le cancer gastrique métastatique. Traitement pendant 1 an (18 cycle si administration toutes les 3 semaines) ou jusqu’à rechute de la maladie dans le cancer du sein en situation adjuvante. Mode d’administration : Pas d’injection rapide ou de bolus intraveineux. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes. Surveillance pendant 6 heures. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Surveillance pendant 2 heures. cOntre-indicatiOnS : Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients. Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendants. MiSeS en garde SpécialeS et précautiOnS d’eMplOi* : Cardiotoxicité - Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d’hypersensibilité - Evènements pulmonaires. interactiOnS*. FécOndité, grOSSeSSe et allaiteMent* : grossesse : L’administration d’Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Des cas d’oligohydramnios ont été rapportés. allaitement : La femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 6 mois qui suivent la dernière administration. eFFetS Sur l’aptitude À cOnduire deS véHiculeS et À utiliSer deS MacHineS*. eFFetS indéSirableS* : Réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquemment rapportées à ce jour avec l’utilisation d’Herceptin sont : cardiotoxicité, réactions liées à la perfusion, hématotoxicité (en particulier neutropénie) et des évènements pulmonaires. SurdOSage*. prOpriétéS pHarMacOdynaMiqueS* : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ; L01XC03. Herceptin ne doit être utilisé que chez des patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2. prOpriétéS pHarMacOcinétiqueS*. dOnnéeS de Sécurité préclinique*. incOMpatibilitéS*. cOnServatiOn* : 4 ans. A conserver entre +2°C et +8°C. précautiOnS particulièreS d’éliMinatiOn*. cOnditiOnS de délivrance : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier. Agréé aux collectivités à l’exception de l’indication dans le cancer gastrique. Inscrit sur la liste de rétrocession. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. nuMérO d’identiFicatiOn : 1 flacon (verre) de 15 ml : EU/1/00/145/001, CIP 3400956210374. titulaire de l’autOriSatiOn de MiSe Sur le MarcHé : Roche Registration Limited - 6 Falcon Way - Shire Park - Welwyn Garden City - AL7 1TW - Royaume-Uni. repréSentant lOcal : ROCHE - 52, Boulevard du Parc - 92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél. 01.46.40.50.00. date d’apprObatiOn/réviSiOn : août 2010 – v09/10. * pour une information complète, consulter le rcp disponible sur le site de l’aFSSapS ( www.afssaps.fr ) ou à défaut sur le site de rOcHe ( www.roche.fr ). Le fichier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclaré auprès de la CNIL. Roche est responsable de ce fichier qui a pour finalité le suivi de nos relations clients. Vous disposez d’un droit d’accès, de rectification et d’opposition aux données recueillies à votre sujet auprès du Service Juridique de Roche, tél. du standard 01.46.40.50.00. 00573/HERC/0910 - Etabli le 15/10/2010 Herceptin® 150 mg,poudre pour solution à diluer pour perfusion.cOMpOSitiOn* : Un flacon contient 150 mg de trastuzumab. La solution reconstituée d’Herceptin contient 21 mg/ml de trastuzumab. indicatiOnS : cancer du sein : cancer du sein métastatique : Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 : • en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l’hormonothérapie doivent également être en échec à l’hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas ; • en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé. • en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. • en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab. cancer du sein en situation adjuvante : Herceptin est indiqué en traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 ou amplification du gène HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir Propriétés pharmacodynamiques). Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou en situation adjuvante dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (Voir Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques). cancer gastrique métastatique : Herceptin est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou de la jonction œsogastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine chez les patients n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique. Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmé par un résultat FISH+, ou SISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques),. pOSOlOgie et MOde d’adMiniStratiOn* : Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début de traitement par Herceptin. Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique. cancer du sein métastatique : Les différentes doses indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu’en association avec le paclitaxel, le docetaxel ou un inhibiteur de l’aromatase. administration toutes les 3 semaines : Dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. administration hebdomadaire : Dose de charge initiale recommandée est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. cancer du sein en situation adjuvante : administration toutes les 3 semaines : La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. administration hebdomadaire : En situation adjuvante, Herceptin a également été étudié en administration hebdomadaire (dose de charge initiale de 4 mg/kg suivi de 2 mg/kg toutes les semaines pendant 1 an) en association au paclitaxel [administration hebdomadaire (80 mg/m2) ou toutes les 3 semaines (175 mg/m2) pour une durée totale de 12 semaines] après 4 cycles deAC (doxorubicine 60 mg/m2 en bolus I.V.associée au cyclophosphamide 600 mg/m2 pendant 20-30 minutes). cancer gastrique métastatique: administration toutes les 3 semaines : La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose 15/10/10 14:16 13/12/10 08:21 DOSSIER THÉMATIQUE Les tumeurs triple-négatives agressivité plus grande, une évolution métastatique plus précoce et plus fréquente, en particulier viscérale, et l’absence relative de thérapeutiques spécifiques disponibles. Une classification récente, fondée sur des études génomiques, permet d’intégrer les TNBC dans le groupe des carcinomes basal-like, bien que les deux entités ne soient pas strictement superposables. De nombreuses études approfondies des carcinomes basal-like (en cours) visent à améliorer ce pronostic défavorable, en identifiant de nouvelles pistes thérapeutiques. Il s’agit d’un groupe de tumeurs pour lequel aucune thérapeutique ciblée n’est actuellement disponible et pour lesquelles la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques adaptées est urgente. Il a toutefois été clairement montré que ces tumeurs, souvent associées à une prolifération élevée, répondent bien ou même mieux que d’autres soustypes (luminal en particulier) à la chimiothérapie à base d’anthracyclines (5, 12, 36). Des perspectives cliniques très intéressantes s’ouvrent actuellement avec les associations de chimiothérapies classiques à des inhibiteurs des PARP (poly-ADP-ribose-polymérase). En effet, les altérations génomiques (leur type et leur nombre) de ces tumeurs montrent la présence d’une instabilité génétique importante, identique à celle observée dans les tumeurs BRCA1 et induite entre autres par l’inactivation somatique de BRCA1. Elle se traduit par de nombreuses altérations génomiques avec pertes et gains chromosomiques, associée à des mutations de TP53 et de PTEN. L’inhibition de la voie de réparation des cassures simples brins de l’ADN par les inhibiteurs de PARP est une stratégie élégante pour détruire spécifiquement ces cellules tumorales déjà incapables de réparer les cassures doubles brins, étant donné l’inactivation de BRCA1 (37). Les premiers résultats des essais de phase I ont été présentés au dernier congrès de l’ASCO 2009 et récemment publiés (38). Ces perspectives de traitements spécifiquement réservés carcinomes triple-négatifs/basal like rendent indispensables leur identification fiable par les pathologistes. ■ Références bibliographiques 8. Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets. Clin Cancer Res 2008;14:8010-8. 9. Dent R, Hanna WM, Trudeau M, Rawlinson E, Sun P, Narod SA. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;115:423-8. 10. Haffty BG, Yang Q, Reiss M et al. 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