D Les carcinomes triple-négatifs du sein : aspects moléculaires, morphologiques et cliniques

8 | La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010
Les tumeurs triple-négatives
DOSSIER THÉMATIQUE
* Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248
Paris Cedex 05.
Les carcinomes triple-négatifs
du sein : aspects moléculaires,
morphologiques et cliniques
Basal-like breast carcinomas: molecular,
morphologic and clinical aspects
P. Cottu*, A. Vincent-Salomon*
D
epuis quelques années, la classification
et la compréhension de la carcinogenèse
mammaire ont progressé grâce aux analyses
des profils d’expression transcriptomique des carci-
nomes infiltrants du sein (1-3), dont les données
ont permis d’individualiser cinq principaux sous-
types moléculaires parmi les carcinomes infiltrants :
luminal A, luminal B, ErbB2, basal-like et normal-like.
Les carcinomes basal-like sont caractérisés par l’ab-
sence d’expression des récepteurs aux estrogènes
et à la progestérone et de ErbB2. Les carcinomes
basal-like (qui ne bénéficient pas en pratique clinique
actuelle de thérapeutiques ciblées) et les carcinomes
ErbB2-like sont associés à un pronostic péjoratif
(1-3). De plus, ce groupe est hétérogène dans les
domaines clinique, morphologique et moléculaire
(4). De nouvelles possibilités thérapeutiques fondées
sur une meilleure compréhension des caractéris-
tiques biologiques des carcinomes basal-like sont
en développement pour adapter la prise en charge
thérapeutique des patientes. Or, cette entité a été
identifiée à partir des données des puces d’expression
transcriptomique, technique accessible uniquement
dans des centres spécialisés. Les nouvelles avancées
thérapeutiques de ces tumeurs rendent l’identifica-
tion des carcinomes basal-like, par immunohisto-
chimie sur tissu fixé et inclus en paraffine en pratique
clinique, tout à fait indispensable.
Par ailleurs, les recommandations internationales
sur lesquelles les pathologistes peuvent s’appuyer
pour définir cette entité sont en cours d’écriture (à
paraître en 2011) avec la révision de la classification
de la WHO 2002.
Les carcinomes triple-négatifs sont essentiellement
constituées de carcinomes de sous-type moléculaire
basal-like. Toutefois, certains rares carcinomes triple-
négatifs n’expriment pas les marqueurs basaux.
Épidémiologie
Globalement, et selon les études, les TNBC (Triple
Negative Breast Cancer) représentent 12 à 18 % de
l’ensemble des cancers du sein (6-8). La plus vaste
étude épidémiologique portant sur les TNBC a été
menée entre 1999 et 2003 par Bauer et al. (5). Le
recueil rétrospectif des données a été faite à partir du
“California Cancer Registry”. Près de 93 000 patientes
ont été analysées, et des données complètes sur
les marqueurs RO, RP et Her2 ont pu être collec-
tées chez plus de 51 000 d’entre elles. Sur les 51 074
cancers mammaires, 6 370 étaient des TNBC. Sur la
base de ces données, et en comparant les groupes
TNBC versus les non-TNBC, on peut retenir que le
groupe TNBC représente environ 14 % des cancers
mammaires, avec un âge médian au diagnostic
plus jeune, une taille tumorale au diagnostic plus
élevée, sous-tendant l’idée d’un type tumoral
plus agressif. De même, la proportion des stades
avancés au diagnostic est plus forte chez les TNBC.
Il existe des disparités ethniques aux États-Unis,
où les TNBC sont plus fréquents chez les femmes
afro-américaines et hispaniques, indépendamment
du niveau social, et on constate un faible niveau
socio-économique plus fréquent dans les groupes
TNBC (indépendamment de l’ethnie).
Clinique et pronostic
des carcinomes triple-négatifs
Le pronostic à court terme des TNBC est universelle-
ment moins bon dans toutes les études publiées (5,
6, 9). L’une des explications au pronostic moins bon
des TNBC réside sans doute dans leur profil évolutif
particulier. Plusieurs études permettent d’affirmer
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Points forts Mots-clés
Carcinome triple-
négatif
Basal-like
BRCA1
Profil d’expression
Immunophénotype
Inhibiteur de PARP
» Les carcinomes triple-négatifs (RO, RP et ERBB2 négatifs) représentent environ 18 % des carcinomes
infiltrants mammaires et sont essentiellement composés par les carcinomes de type basal-like (15 % des
carcinomes infiltrants du sein). Ces tumeurs sont en très grande majorité de grade 3, avec une expression
des cytokératines 5/6/14 et/ou d’EGFR, associées à un pronostic défavorable. Ces carcinomes partagent de
nombreuses similitudes génomiques avec les carcinomes BRCA1 comme la présence de nombreux gains et
pertes chromosomiques, des mutations de TP53 (pratiquement 100 % des cas) et de PTEN avec activation
de la voie AKT. Des développements thérapeutiques utilisant des inhibiteurs des PARP sont prometteurs.
Keywords
Basal-like carcinoma
BRCA1
Gene expression profiling
Phenotype
PARP inhibitors
le caractère très précoce et agressif de la diffusion
métastatique des TNBC.
Il apparaît que les TNBC ont une survie médiane
raccourcie ainsi qu’une survie sans récidive plus
courte, un taux de rechute métastatique précoce
(dans les 5 ans) élevé, un risque relatif accru (à 4 ans)
de développer des métastases viscérales dans les 5
premières années après le diagnostic, par rapport aux
non-TNBC, et, en revanche, le risque de métastases
osseuses est le même que chez les non-TNBC (8).
De la même manière, Haffty et al. ont montré que,
sur 482 cancers mammaires initialement localisés
et pris en charge de façon conservatrice, les TNBC
ont un risque de diffusion métastatique ultérieur
supérieur aux non-TNBC : à 5 ans, le risque relatif
est de 2,14. Cela se traduit également par une perte
en survie spécifique (HR = 1,79). Point intéressant,
le taux de contrôle local mammaire est identique
dans les deux groupes (10).
Dans une autre étude, Dent et al. (9) ont mis en
évidence le profil évolutif particulièrement agressif
des TNBC sur 1 600 patientes canadiennes parmi
lesquelles 11,2 % de TNBC. On retrouve là aussi un
taux de métastases viscérales significativement
plus élevé dans le groupe TNBC. On a constaté que
les carcinomes triple-négatifs n'exprimant pas les
marqueurs de type basal avaient un pronostic plus
favorable par rapport à celui des carcinomes basal-
like confirmés (5).
Pour être exhaustif dans la revue de la physiopatho-
logie des TNBC, il faut mentionner une particularité
à ce jour mal expliquée : malgré une survie globale
et sans récidive moins bonnes, les TNBC apparais-
sent avoir une meilleure réponse à la chimiothérapie
néoadjuvante, lorsqu’il s’agit de tumeurs localisées.
En effet, plusieurs études retrouvent un taux de
réponse complète et de réponse partielle nettement
plus élevé chez les TNBC, quand elles sont obser-
vées à la phase précoce. Liedtke et al. ont étudié
environ 1 100 patientes américaines porteuses de
cancer mammaire en situation néoadjuvante, parmi
lesquelles 23 % de TNBC (11). Le taux de réponse
complète histologique (pCR) est de 22 % chez les
TNBC, versus 11 % dans le groupe non-TNBC (quelle
que soit la polychimiothérapie utilisée, incluant
anthracyclines, 5FU et/ou taxanes), soit un odds-
ratio de 1,53 (p = 0,034) en faveur des TNBC. Cela
n’empêche pas une survie à 3 ans moins bonne dans
le groupe TNBC (74 % versus 89 %, OR = 2,53), néan-
moins, la survie du sous-groupe des TNBC ayant
présenté une pCR devient comparable à celle des
non-TNBC. Par ailleurs, cette étude retrouve un profil
évolutif métastatique comparable aux données de
l’équipe de Dent et al. (9), à savoir significative-
ment plus de rechutes métastatiques précoces, plus
fréquemment viscérales (hépatiques, cérébrales et
pulmonaires), et moins souvent osseuses. L’étude de
Carey et al. retrouve également des taux de réponses
complète et partielle plus élevés chez les TNBC après
chimiothérapie néoadjuvante (85 % de réponses
objectives), sans corrélation à une meilleure survie
globale (12).
Caractéristiques biologiques
des carcinomes basal-like
Les tumeurs triple-négatives sont constituées
de 80 % des tumeurs basal-like, dont les carac-
téristiques biologiques ont été bien définies. Les
carcinomes de type “basal-like” ont été identifiés
initialement à partir des données des puces d’expres-
sion (1-3, 13) comme un sous-groupe des carcinomes
canalaires. Ces tumeurs présentent une signature
transcriptomique caractérisée, entre autres, par la
sous-expression des gènes de la signature luminale,
c’est-à-dire l’absence ou un très faible niveau d’expres-
sion du gène des récepteurs aux estrogènes (RE) et de
la progestérone (RP) et de gènes tels que GATA3, LIV1,
BCL2 et l’expression forte de gènes des cytokératines
de haut poids moléculaire 5/6/17/14, dites "basales"
(car elles sont exprimées par ailleurs par les cellules
myoépithéliales ou "basales" de la glande mammaire
normale). Ces carcinomes présentent également une
expression élevée de gènes comme EGFR (epidermal
growth factor receptor), cavéolines-1 et 2, P-cadhérine
ou Kit. De plus, ces tumeurs présentent une expression
forte de gènes de prolifération tels que STK6, MYB,
TOPO2 isomérase-alpha mais pas de surexpression
de gènes tels que ErbB2.
La signature transcriptomique “intrinsèque”, consti-
tuant chaque sous-type moléculaire initialement
identifiée par Perou et al. (1), possède une grande
résistance et a été attestée par de nombreuses
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Les tumeurs triple-négatives
DOSSIER THÉMATIQUE
Figure 1. Caractéristiques morphologiques des carcinomes triple-négatifs/basal-like.
(a) Aspects macroscopiques : contours bien arrondis. (b) Carcinome indifférencié avec
nécrose et fibrose centrale intra-tumorale. (c) Atypies nucléaires et mitoses. (d) Atypies
nucélaires marquées.
Figure 2. Phénotype d’un carcinome basal-like. Les critères de définition des carcinomes basal-like ne sont pas encore reconnus dans la classification
internationale des carcinomes mammaires de l’OMS en cours de réédition. Mais la plupart des auteurs s’appuie sur la définition de Nielsen et al. pour
définir les carcinomes basal-like. Les carcinomes basal-like sont triple-négatifs (RO-, RP- et ERBB2-) et expriment les cytokératines 5/6, ou 14, et/ ou
l’EGFR. Il faut noter que les carcinomes basal-like expriment également les cytokératines 8/18, expression toutefois diminuée. Les cytokératines 8/18
sont également exprimées par les cellules épithéliales mammaires luminales normales.
autres études transcriptomiques (2, 3, 14, 15).
Par la suite, il a été montré que le groupe basal-like
comprend plusieurs entités au profil transcriptomique
différent (16, 17). Deux grands sous-groupes ont été
tout particulièrement étudiés : l’un est associé à une
importante activation des gènes de l’immunité (gènes
des immunoglobulines et gènes de la voie de signalisa-
tion de l’interféron) et l’autre est associé aux gènes de
la matrice extracellulaire et du cytosquelette (comme
actine, ezrine, moesine). Par ailleurs, le pronostic des
carcinomes basal-like, alliés à une forte expression des
gènes de l’immunité, était plus favorable (17), tout
comme les carcinomes médullaires entre autres (16).
Les tumeurs triple-négatives et
basal-like : quelle différence ?
Sur le plan morphologique (figure 1), les carcinomes
basal-like tels que décrits par les puces d’expression
sont de type canalaire peu différencié, la plupart du
temps de grade 3 et/ou à fort index mitotique, à
marges “refoulantes” et bien circonscrites. Ils sont
associés à des plages de nécrose géographique habi-
tuellement centrale, avec un infiltrat inflammatoire
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lymphocytaire en périphérie. Les cellules présentent
des atypies nucléaires souvent marquées et un index
mitotique élevé. Les cellules tumorales sont orga-
nisées en travées, sans distinction glandulaire. Sur
le plan phénotypique, les tumeurs sont RE–, RP– et
ErbB2 négatif et expriment les cytokératines de haut
poids moléculaires (CK5, 6 ou 14), l’EGFR ou Kit
(figure 2) [18].
En ce qui concerne la biologie et la phénotypie, les
carcinomes métaplasiques (10, 11) et médullaires
sont classés dans le groupe des carcinomes de type
basal-like (figure 3) [21-23].
Il faut également insister sur le fait que 7,3 % des
carcinomes qui ne sont pas triple-négatifs expriment
des marqueurs basals (cytokératines 5, 6 ou 14 ou
EGFR) et que 20 % environ des carcinomes triple-
négatifs n’expriment pas les marqueurs basal-like (5).
Les carcinomes adénoïdes kystiques et les carcinomes
sécrétants juvéniles ont un immuno-phénotype de
type basal-like (24, 25). Or, ces deux carcinomes ont
un pronostic très favorable et dépendent principa-
lement de la qualité du traitement locorégional, et
cela malgré certaines spécificités transcriptomiques
communes pour les carcinomes adénoïdes kystiques.
Enfin, les carcinomes triple-négatifs, qui n’expriment
ni les cytokératines de haut poids moléculaire, ni Kit
mais plutôt l’EGFR, ont été classés dans le groupe
des carcinomes de type apocrine (26, 27).
Sur le plan génomique, les carcinomes basal-like
se distinguent par la présence de très nombreuses
mutations de la TP53 dans environ 100 % des cas
(22, 28). Ces tumeurs ont également de fréquentes
altérations intragéniques du gène PTEN avec une
activation de la voie AKT/mTOR (29).
Les puces CGH (comparative genomic hybridization ou
hybridation génomique comparative) ont permis d'ana-
lyser ces tumeurs en évoquant des profils génomiques
très remaniés avec de nombreuses anomalies de nombre
des chromosomes (gains, pertes) [22, 30, 31].
Les premières analyses par séquençage à haut débit
de cancers du sein ou de lignées cellulaires ont
montré que dans le génome de tumeurs primaires
de type basal-like, plus de 200 mutations et réar-
rangements inter et intra-chromosomiques sont
identifiées (32).
Parmi les carcinomes de type basal-like, les carci-
nomes métaplasiques et médullaires ont aussi des
particularités génomiques. On observe d'ailleurs des
amplifications du gène EGFR dans 37 % des cas de
carcinomes métaplasiques de type épidermoïde (19).
Quant aux carcinomes médullaires, ils ont davantage
de gains et d’amplifications sur les bras courts des
chromosomes 10 et 12 par rapport aux carcinomes
basal-like sporadiques (22).
Similitudes entre les carcinomes
basal-like sporadiques et
les carcinomes des patientes
porteuses de mutations BRCA1
Les carcinomes découverts chez des patientes ayant
une mutation héréditaire du gène BRCA1 sont de type
basal-like dans 85 % des cas et ont les mêmes caracté-
ristiques génomiques, transcriptomiques et morpholo-
giques que les tumeurs sporadiques de type basal-like
(33). En particulier, les mutations du gène TP53 sont
présentes dans environ 100 % des tumeurs. Par méthy-
lation du promoteur de BRCA1 ou par inhibition de son
promoteur par une protéine telle que ID4, les tumeurs
basal-like sporadiques ont une inactivation somatique
(ou intratumorale) de BRCA1 (34, 35). Les carcinomes
basal-like sporadiques seront nommés “carcinomes
BRCA1-like” du fait des analogies morphologiques,
immunophénotypiques et moléculaires constatées
entre les deux entités. Ce qui a ouvert de nouvelles
perspectives thérapeutiques très intéressantes.
Conclusion
Les carcinomes triple-négatifs représentent un sous-
groupe distinct au sein des cancers mammaires, dont
le pronostic est alourdi par plusieurs facteurs : une
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Références
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Figure 3. Spectre lésionnel des carcinomes triple-négatifs. Les carcinomes BRCA1 sont
de type basal-like dans 85 % des cas. Les 15 % restants sont de type luminal B.
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