Faits nouveaux Chimiothérapie intrapéritonéale dans le cancer de l’ovaire

262 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 4 - avril 2011
Cancers gynécologiques
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Faits nouveaux
Plusieurs essais de phase III randomisés comparant une vaccination
à un placebo ont été réalisés. Le Gardasil® est un vaccin tétravalent
dirigé contre les HPV 6, 11, 16 et 18. Son effi cacité a été évaluée
dans quatre études portant sur plus de 21 000 jeunes femmes
âgées de 16 à 26 ans (2-4) qui ont été ensuite suivies pendant 27 à
44 mois en moyenne. Elles pouvaient avoir été infectées par l’HPV,
mais elles ne devaient pas avoir d’antécédent de lésions intra-
épithéliales ou de dysplasie du col. La meilleure effi cacité vaccinale
a été retrouvée chez les femmes ayant reçu les 3 injections avant
d’être infectées par les types d’HPV ciblés par le vaccin : 100 %
de prévention des dysplasies cervicales de haut grade CIN 2 ou 3
et des adénocarcinomes in situ dus au HPV 16 ou 18, 100 % de
prévention des dysplasies de la vulve de haut grade (néoplasie
intra-épithéliale vulvaire [vulvar intraepithelial neoplasia ou VIN]
2 ou 3) et des condylomes acuminés dus aux HPV 6, 11, 16 et 18.
Les données relatives à la réduction de l’incidence du cancer du
col n’ont pas pu être évaluées dans ces études.
L’immunogénicité du Gardasil® a été évaluée chez 8 900 femmes
entre 16 et 26 ans, ainsi que chez 2 000 fi lles de 9 à 15 ans. Le taux
d’anticorps anti-HPV est élevé après la troisième dose, et ce dans
tous les groupes étudiés. Les réponses immunogènes anti-HPV
sont retrouvées à 7 mois aussi bien chez les femmes de 16 à 26 ans
que chez les fi lles ayant entre 9 et 15 ans.
Concernant la durée de protection après les trois doses de vaccin,
le recul n’est pas suffi sant pour pouvoir l’évaluer, puisque dans les
études de phase III, la période d’observation allait de 18 mois à
3 ans. Cependant, des femmes ayant reçu une nouvelle dose à 5 ans
ont pu avoir une réponse immunitaire rapide et élevée, supérieure
à celle observée 1 mois après la troisième dose. Au-delà de 5 ans,
aucune donnée n’est disponible.
L’injection de Gardasil® n’entraîne pas de toxicité notable, hormis
des réactions locales au site d’injection (82,9 % de réactions dont
4,5 % sévères, contre 73,3 % et 1,9 % dans le groupe placebo).
Une surveillance nationale dont fait état un registre français a
été mise en place par l’Afssaps afi n de détecter d’éventuels cas
de manifestations auto-immunes.
Le Comité technique des vaccinations et le Conseil supérieur
d’hygiène publique de France recommandent de limiter l’utilisation
de Gardasil® aux jeunes fi lles de 14 ans et, en rattrapage, aux
jeunes fi lles et femmes âgées de 15 à 23 ans n’ayant pas eu de
rapports sexuels, ou au plus tard dans l’année suivant leur premier
rapport (5).
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5. http://www.hcsp.fr/hcspi/docspdf/cshpf/a_mt_090307_papillomavirus.pdf
Chimiothérapie
intrapéritonéale
dans le cancer de l’ovaire
S. Watson, L. Bengrine-Lefevre, C. Tournigand
État des lieux
Le cancer de l’ovaire est un des cancers féminins les plus graves.
En 2000, on estimait à 4 500 le nombre de nouveaux cas, ce qui
place ce cancer au dix-septième rang de tous les cancers (hommes
et femmes), et représente 3,8 % de l’ensemble des nouveaux cas
de cancer chez la femme (cinquième rang). Le nombre annuel de
décès est de 3 508, soit la quatrième cause de mortalité parmi les
cancers féminins (1).
Le traitement standard doit comporter une résection chirur-
gicale initiale optimale, suivie d’une chimiothérapie comprenant
un sel de platine. La qualité du geste chirurgical initial (exérèse
optimale, c’est-à-dire résidu tumoral en fi n d’intervention de
moins de 1 à 2 cm) reste un facteur pronostique majeur. Lorsque
la résection chirurgicale optimale n’a pas pu être effectuée
initialement, il est proposé une chimiothérapie “néo-adjuvante”
(3 cycles) suivie d’une laparotomie d’intervalle (ou cytoréduction
précoce) dont le but est, là encore, de réaliser une exérèse optimale
des lésions tumorales.
La chimiothérapie intrapéritonéale (i.p.) est une technique étudiée
depuis de nombreuses années dans le cancer de l’ovaire mais peu
développée. Des données publiées récemment ont démontré un
avantage en survie chez les patientes ayant un cancer de l’ovaire
de stade III.
La chimiothérapie i.p. a été étudiée depuis plus de cinquante ans.
Ce traitement régional a été surtout développé dans le cancer de
l’ovaire en raison de la fréquence des rechutes péritonéales (75 %),
même chez les patientes en réponse complète (RC) pathologique.
Son principe consiste à augmenter l’exposition cellulaire à de
fortes concentrations de cytotoxiques sans augmenter les effets
toxiques systémiques. La première publication historique, dans
les années 1950, rapporte l’injection i.p. de moutarde à l’azote ou
d’or colloïdal dans des épanchements de séreuses (2, 3). L’objectif
était d’obtenir un effet antitumoral direct sur de larges masses
tumorales. Vingt ans plus tard, des données pharmacocinétiques
ont renforcé ce concept de chimiothérapie i.p. grâce aux modèles
mathématiques indiquant que les molécules administrées dans le
péritoine dans un grand volume de distribution pouvaient atteindre
des concentrations plus élevées dans la cavité péritonéale que
dans le plasma (4).
Une des limites de la chimiothérapie i.p. est que les fortes concen-
trations de médicaments cytotoxiques ne sont obtenues que pour
une maladie microscopique ou des résidus tumoraux de très petite
taille. Les données expérimentales mentionnent en effet que la
pénétration du médicament au sein de la tumeur ne se fait que
sur 1 à 2 mm de profondeur (5).

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 4 - avril 2011 | 263
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Quels médicaments ?
Les principaux médicaments efficaces dans le cancer de l’ovaire
en administration systémique ont été testés en i.p. Après la
moutarde à l’azote, la tolérance et l’efficacité du cisplatine ont
été étudiées (6). Les principaux effets indésirables observés avec
le cisplatine, liés au passage systémique de celui-ci, sont les
neuropathies, une néphro toxicité et une ototoxicité. Le carbo-
platine a également été testé, mais les données pré cliniques
indiquent que, en dépit d’avantages pharmacologiques,
6 à 7 fois plus de platine était retrouvé dans les cellules traitées
avec cisplatine qu’avec carboplatine (7). Les autres molécules
testées ont été l’adriamycine, la bléomycine, la cytarabine,
le docétaxel, le paclitaxel, l’étoposide, le 5 fluoro-uracile, la
gemcitabine, le melphalan, le méthotrexate, la mitoxantrone
et le topotécan. Actuellement, le cisplatine est la molécule la
plus employée.
Dans quelle situation ?
Les deux principales situations dans lesquelles la chimiothérapie i.p.
a été étudiée sont :
➤
en première ligne, chez des patientes ayant une tumeur épithé-
liale de l’ovaire de stade III (cf. “Faits nouveaux”) ;
➤
en consolidation chez des patientes en RC à l’issue de l’ensemble
de la séquence thérapeutique chirurgie-chimiothérapie.
Si la chimiothérapie i.p. est plus efficace chez les patientes
sensibles au platine et ayant une maladie résiduelle de faible
taille, il paraît logique de tester cette procédure en consoli-
dation. La plupart des études de chimiothérapie i.p. en consoli-
dation sont des essais de phase II ou des études rétrospectives.
Même si certaines études montrent des survies prolongées
à long terme, il n’y a pas aujourd’hui de résultat d’études de
phase III qui ait démontré l’efficacité de la chimiothérapie i.p.
en consolidation. Mais cela s’explique par le manque d’études
qui se sont intéressées à cette question. Un seul essai a été
mené à l’heure actuelle. En 1988, l’European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) a initié un essai de
phase III portant sur des patientes en RC pathologique après
chimiothérapie systémique et comparant 4 cycles de cisplatine
i.p. (90 mg/m²/3 sem.) à une surveillance (8). Malheureusement,
l’étude a été interrompue avant son terme, en raison d’un faible
recrutement : seules 153 des 312 patientes prévues initialement
ont été incluses entre 1988 et 1997. Les résultats ont néanmoins
été publiés récemment. Cinquante-six pour cent des 77 patientes
du bras i.p. ont pu recevoir la totalité du traitement prévu. Les
principales raisons d’interruption étaient la neuropathie (15 %
de grade 2-3) ou le refus des patientes de poursuivre. Après un
suivi médian de 8 ans, 55 % des patientes non traitées ont eu
une rechute, versus 49 % dans le groupe traité. On ne peut que
regretter que l’étude n’ait pas pu atteindre son terme, car elle
aurait pu répondre à une question importante sur l’intérêt de
la chimiothérapie i.p.
Faits nouveaux
La chimiothérapie intrapéritonéale
en première ligne augmente la survie
En première ligne, les principaux essais réalisés ont utilisé le
cisplatine. Trois essais randomisés ont montré une augmentation
signifi cative de la survie globale (SG) de 8,0 mois, 11,0 mois et
15,9 mois avec une chimiothérapie i.p. contenant du cisplatine,
par comparaison avec une chimiothérapie systémique à base de
cisplatine. La proportion de patientes qui ont pu recevoir la totalité
des cycles de chimiothérapie i.p. varie, selon les études, entre
42 et 71 %.
Le premier essai a comparé du cyclophosphamide i.v. à du cisplatine
administré soit par voie i.v., soit par voie i.p. (9). Six cent cinquante-
quatre patientes ayant un résidu tumoral de 2 cm ou moins après
le geste chirurgical initial ont été randomisées, mais seules 546
étaient éligibles. Un quart des patientes n’avaient plus de résidu
macroscopique après la chirurgie, et près de 75 % des patientes
avaient une maladie résiduelle de 0,5 cm ou moins. Davantage
d’effets indésirables ont été observés dans le bras i.v. (56 % de cas
de neutropénie versus 69 %, et 5 % de cas d’hypoacousie versus
15 %), mais les douleurs abdominales liées à la chimiothérapie i.p.
ont atteint 18 % des patientes. La dose intensité de cisplatine était
similaire dans les deux bras. La SG médiane était signifi cativement
plus longue dans le bras cisplatine i.p. que dans le bras cisplatine i.v.
(49 versus 41 mois [p = 0,02], ce qui représente une réduction de
24 % du risque de mortalité grâce à la chimiothérapie i.p.).
Après l’arrivée du paclitaxel et la définition de l’association
carboplatine-paclitaxel comme un standard en première ligne,
une étude a comparé du cisplatine i.v. associé à du paclitaxel i.v.
à une association de cisplatine i.p. et de paclitaxel i.v. (10). Les
patientes incluses avaient une maladie résiduelle postchirur-
gicale de 1 cm ou moins. Remarquons que, avant l’association
cisplatine-paclitaxel, dont le but est de réduire la masse tumorale
résiduelle (concept de “cytoréduction chimique”), les patientes du
groupe i.p. recevaient également 2 cycles de carboplatine ASC 9.
Dans les 2 groupes, les deux tiers des patientes avaient un résidu
macroscopique à l’issue de la chirurgie. En raison d’une toxicité
hématologique importante sous carboplatine seul, 18,3 % des
patientes n’ont pu recevoir que 2 cycles, ce qui n’est pas la totalité
des cycles de chimiothérapie i.p. prévus. La durée de la survie sans
progression (SSP) médiane était significativement plus impor-
tante dans le bras i.p. : 28 versus 22 mois. La SG médiane était
de 63 mois dans le groupe i.p. et de 52 mois dans le groupe i.v.
La différence est importante d’un point de vue clinique (11 mois
de différence) mais n’est statistiquement qu’à la limite de la
significativité (p = 0,05).
Enfi n, la troisième étude, publiée en 2006 dans le New England
Journal of Medicine (11) est une étude de phase III randomisée,
multicentrique, incluant des patientes présentant un cancer de
l’ovaire de stade III, après résection complète des lésions initiales
(résidu tumoral de moins de 1 cm). Quatre cent vingt-neuf patientes

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Cancers gynécologiques
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
ont été randomisées entre du paclitaxel (135 mg/m² administré en
24 heures, i.v.) associé soit à du cisplatine i.v. (75 mg/m², J2), soit
à du cisplatine i.p. (100 mg/m², J2) et du paclitaxel i.p. (60 mg/m²,
J8). Les chimiothérapies étaient répétées toutes les 3 semaines.
Il y a eu plus de toxicités de grades 3-4 dans le bras i.p. : alors
que les patientes devaient recevoir 6 cycles de chimiothérapie,
seules 42 % d’entre elles les ont effectivement reçus. Les principaux
effets indésirables sont les leuconeutropénies (76 versus 64 % de
grades 3-4), les événements gastro-intestinaux (46 versus 24 %),
l’atteinte neurologique (19 versus 9 %), les désordres métaboliques
(27 versus 7 %), la fatigue (18 versus 4 %) ou les douleurs (11 %).
Deux cent deux patientes ont eu une intervention de second-look
à la fin de la chimiothérapie et les taux de RC pathologique sont
de 41 % dans le groupe i.v. et de 57 % dans le groupe i.p. En termes
d’efficacité, la SSP a été significativement plus longue dans le
bras i.p. : 23,8 versus 18,3 mois (p = 0,05), de même que la SG,
de 65,6 versus 49,7 mois (p = 0,03).
Cette étude est la seule à rapporter des résultats de qualité de vie,
avec des scores plus faibles dans le bras i.p. que dans le bras i.v.
avant le cycle 4 et à 3-6 semaines après la fin du traitement. En
revanche, à 1 an, la qualité de vie est similaire dans les deux groupes.
D’autres études randomisées comportant moins de patientes ont
également été réalisées. L’ensemble des études de phase III a été
analysé sous forme d’une méta-analyse publiée par le groupe
Cochrane (12). Les résultats confirment l’avantage en termes de
SSP et de SG en faveur de la chimio thérapie i.p., avec un hazard-
ratio (HR) de 0,79. Un autre groupe a également effectué une
méta-analyse et a abouti aux mêmes conclusions, en faveur de
la chimiothérapie i.p., avec un HR à 0,88 (IC95 : 0,81-0,95) [13].
Depuis ces récentes publications, plusieurs recommandations de
pratiques cliniques ont été publiées :
➤ le National Cancer Institute (NCI) a émis un “NCI Clinical
Announcement” à la suite de la dernière publication (14) :
“Après une chirurgie initiale, les patientes qui ont eu une résection
chirurgicale optimale pour un cancer de l’ovaire de stade FIGO III
devraient être informées des bénéfices cliniques de l’association
d’une chimiothérapie i.v. et i.p.” ;
➤ Le National Comprehensive Cancer Center (NCCN) a inclus la
chimiothérapie i.p. comme option chez les patientes en résection
optimale (15) :
“La chimiothérapie intrapéritonéale peut être considérée chez les
patientes de stade III ayant une faible maladie résiduelle après
chirurgie optimale.” ;
➤ La conférence de consensus d’Innsbruck va dans le même
sens (16) :
“La chimiothérapie intrapéritonéale devrait être proposée aux
patientes ayant eu un cancer de l’ovaire avec résection chirur-
gicale optimale. (…) L’administration ne peut se faire que dans
des centres spécialisés.”
La chimiothérapie i.p. apporte un bénéfice en termes de survie aux
patientes ayant un cancer de l’ovaire de stade III, avec résection
tumorale optimale. Les complications relatives au cathéter peuvent
être réduites par une bonne connaissance de la technique et par la
réalisation de la chimiothérapie dans des centres expérimentés. La
chimiothérapie i.p. devrait être proposée aux patientes de stade III
ayant eu une résection optimale de la maladie.
Bévacizumab et carcinome ovarien
Le carcinome épithélial de l’ovaire représente la quatrième cause
de décès par cancer dans la population féminine (17). La majorité
des cas est diagnostiquée à un stade avancé, en raison de l’appa-
rition tardive des symptômes et de l’absence actuelle de moyen de
dépistage. La prise en charge thérapeutique repose sur une chirurgie
extensive associée à une chimiothérapie. L’association carboplatine-
paclitaxel constitue une référence thérapeutique en première ligne
depuis plus de 10 ans. Les tentatives d’augmentation de la survie
en ajoutant une autre molécule cytotoxique (triplet) ont échoué
du fait d’une toxicité importante et de l’absence de bénéfice en
termes de SG (18). Le développement des thérapies ciblées pourrait
apporter une avancée significative chez ces patientes.
L’angiogenèse constitue un mécanisme majeur dans le dévelop-
pement et la progression tumorale. Sa régulation repose sur un
équilibre entre facteurs anti- et proangiogéniques. Le facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (vascular endothelial growth
factor [VEGF]) est le facteur proangiogénique le mieux caractérisé
à ce jour, et il est reconnu comme déterminant dans la régulation
de l’angiogenèse (19).
Les études précliniques dans les carcinomes ovariens ont montré
une fréquente surexpression du VEGF, et son association avec
l’angiogenèse et la progression tumorale, la rechute précoce
et le décès par cancer, indépendamment des autres facteurs
pronostiques connus (20). Les thérapies anti-VEGF pourraient
donc ralentir la progression tumorale et augmenter l’activité des
agents cytotoxiques.
Ces dernières années, plusieurs études de phase II ont évalué l’intérêt
du bévacizumab, anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF, seul
ou en association avec la chimiothérapie. Ainsi, dans une étude du
Gynecologic Oncology Group (GOG) incluant 62 patientes avec
carcinome ovarien ou péritonéal évoluant à la suite d’une ou de
deux lignes de chimiothérapie (21), le traitement par bévacizumab
à la dose de 15 mg/kg tous les 21 jours a conduit à un taux de
réponse de 21 %, dont 2 RC, et à un taux de non-progression à
6 mois de 40,3 %. Dans cette étude, les toxicités observées et
attribuées au bévacizumab étaient rares, avec seulement 6 % de
toxicités de grade 3 ou 4 (en majorité, une hypertension artérielle
ou des manifestations thromboemboliques). Aucun épisode de
perforation intestinale n’a été observé. Dans une autre étude de
phase II incluant uniquement des patientes résistant aux sels de
platine (22), le taux de réponse au traitement par bévacizumab
en monothérapie atteignait 15,9 %, avec une médiane de SSP de
4,4 mois. Les toxicités sévères observées dans cette étude étaient
dominées par l’hypertension artérielle (11,9 %), les complications
hémorragiques (2,3 %) et les perforations intestinales (11,2 %).
L’incidence des perforations intestinales était particulièrement
élevée (23,8 %) chez les patientes ayant reçu plus de deux lignes
de chimiothérapie préalables.
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États-Unis, 3-7 juin 2011
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OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
La combinaison du bévacizumab avec des traitements de chimio-
thérapie a également été évaluée, en raison de la synergie
potentielle des agents. Le cyclophosphamide administré de
façon métronomique inhibe la croissance tumorale, peut-être
en interférant avec l’angiogenèse (23). Dans une étude de phase II
incluant 70 patientes avec carcinome ovarien en progression après
au moins une ligne de traitement à base de sels de platine, avec
l’association du bévacizumab (à la dose de 10 mg/kg tous les
14 jours) avec le cyclophosphamide administré de façon métro-
nomique, un taux de réponse de 24 % est obtenu ainsi qu’un
taux de non-progression à 6 mois de 56 % et une médiane de
SSP de 7,2 mois (24). L’incidence des événements indésirables
de grade 3-4 était de 63 %, ceux-ci étant dominés par des
toxicités hématologiques et vasculaires (hypertension artérielle et
accidents thromboemboliques). Quatre épisodes de perforation
intestinale furent observés dans cette étude. Les perforations
intestinales sont donc apparues comme le principal obstacle au
développement du bévacizumab dans cette population et ont, à
l’époque, conduit à l’interruption prématurée de plusieurs études.
Ce type d’événements paraissant particulièrement fréquent chez
les patientes lourdement traitées au préalable, il a été suggéré que
l’utilisation précoce du traitement dans l’histoire de la maladie
pourrait réduire le risque de perforation (25). Une étude de
phase II a évalué l’association du bévacizumab (15 mg/kg tous les
21 jours) avec le traitement de référence carboplatine-paclitaxel
en première ligne thérapeutique, suivis après 6 à 8 cycles par un
traitement d’entretien par bévacizumab en mono thérapie (26).
Le taux de réponse atteignait alors 75 % (la moitié étaient des
RC), et le taux de non-progression à 36 mois était de 58 %. Seules
deux perforations intestinales furent observées au cours de la
phase d’induction, et il n’y en eut aucune durant le traitement
d’entretien.
Les résultats préliminaires de la première étude de phase III
menée par le GOG et utilisant le bévacizumab dans les carci-
nomes ovariens et péritonéaux primitifs ont été publiés lors de la
session 2010 de l’ASCO (27). Cet essai clinique en double aveugle
a inclus 1 873 patientes atteintes de cancer ovarien de stade III
ou IV, qui ont été randomisées entre trois bras pour recevoir le
traitement de référence (carboplatine-paclitaxel), le traitement
de référence en association avec le bévacizumab (15 mg/kg tous
les 21 jours), ou l’association carboplatine-paclitaxel-bévacizumab
suivie d’un traitement d’entretien par bévacizumab (15 mg/kg tous
les 21 jours) jusqu’à progression. Les résultats étaient significatifs
quant au critère principal, la SSP, qui était augmentée de 3,8 mois
dans le groupe avec bévacizumab et traitement d’entretien
(14,1 versus 10,3 mois ; HR = 0,717 ; p < 0,0001). L’augmentation
de la SSP était indépendante de l’indice de performance, de l’âge
et du stade de la maladie. Le seul événement indésirable signifi-
cativement plus élevé avec le bévacizumab a été l’hypertension
artérielle. Les perforations intestinales ont été peu fréquentes
dans tous les bras (2,7 % avec le bévacizumab et 1,2 % dans le
groupe contrôle), ainsi que les complications hémorragiques.
Les résultats de cette étude en termes de SG ne sont pas encore
connus, non plus que le bénéfice éventuel du traitement sur la
qualité de vie.
Le bévacizumab est donc récemment devenu un médicament
majeur dans la prise en charge des carcinomes ovariens avancés.
Les résultats définitifs de l’étude de phase III du GOG ne sont pas
encore disponibles, ni ceux d’une autre étude de phase III, ICON7,
qui évalue à l’intérêt du bévacizumab dans une population incluant
également des stades précoces. Ces résultats seront déterminants
pour mieux caractériser la place future du traitement par bévaci-
zumab et la population la plus à même d’en bénéficier.
Références bibliographiques
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