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Dirigée par P. Pollak et rédigée par V. Fraix, P. Pollak et L. Vercueil
“Attaques” de sommeil…
soyons vigilants
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La mise sur le marché mondial de
nouveaux agonistes dopaminergiques a attiré l’attention sur les
“attaques” de sommeil au cours de la
maladie de Parkinson. Les troubles du
sommeil au cours de la maladie de
Parkinson sont fréquents et le terme
“attaques” de sommeil a été utilisé par
analogie avec les accès de sommeil brutaux et incontrôlables décrits au cours de
la narcolepsie. Cependant, tout comme
dans la narcolepsie, ces épisodes diurnes
de sommeil peuvent être précédés de somnolence. Initialement décrits avec le pramipexole et le ropinirole, deux agonistes
D2 et D3, ces accès de sommeil ont également été rapportés chez trois patients présentant une maladie de Parkinson et traités
à la fois par lévodopa et un agoniste dopaminergique, qu’il s’agisse de bromocriptine, lisuride, pergolide ou piribédil. Deux
des trois patients ne ressentaient pas de
somnolence avant les “attaques” de sommeil et ont été victimes d’accidents de la
voie publique. Ces troubles du sommeil
sont réversibles lors de la réduction ou de
l’arrêt de l’agoniste dopaminergique,
cependant, le rôle de la lévodopa dans ces
phénomènes n’est pas bien établi.
Commentaire. La somnolence et les épisodes de sommeil diurnes au cours de la
maladie de Parkinson ne surviennent pas
uniquement avec les agonistes dopaminergiques ayant une activité spécifique D2 et
D3 mais avec tous les médicaments dopaminergiques actuellement disponibles.
Les conséquences possibles de ces
troubles nécessitent un interrogatoire précis du patient et de son entourage pour
prendre les mesures préventives nécessaires.
10 à 15 % de la population adulte et survenant de façon isolée ou associé à
diverses affections comme l’insuffisance
rénale, la baisse de ferritine ou la maladie
de Parkinson. Une étude récente, basée
sur un questionnaire type, a permis d’évaluer les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et évolutives du syndrome des jambes sans repos chez
300 patients. Soixante-dix-sept pour cent
d’entre eux présentaient un trouble isolé
alors qu’il était lié à une insuffisance
rénale dans les 23 % de cas restants. Dans
les formes à priori idiopathiques, 42 %
des patients avaient au moins un parent du
premier degré atteint du syndrome des
jambes sans repos. L’âge de début était
significativement plus précoce dans ces
formes familiales, mais les caractéristiques cliniques étaient similaires dans les
deux sous-groupes, en dehors d’une
aggravation plus fréquente des symptômes au cours des grossesses dans les
formes familiales et d’un caractère plus
douloureux des symptômes dans les
formes isolées. Une autre étude basée sur
une enquête téléphonique met en évidence une corrélation positive entre l’âge et
la fréquence des symptômes.
Commentaire. Il s’agit des premières
études concernant le syndrome des jambes
sans repos et portant sur un aussi grand
nombre de patients. Ce trouble peut altérer
l’organisation structurale et la qualité du
sommeil. Il importe de bien différencier
cette entité clinique des autres troubles du
mouvement au cours du sommeil en raison de la diversité des prises en charge
thérapeutiques. Sur le plan thérapeutique,
le syndrome des jambes sans repos est en
général amélioré par les médicaments
dopaminergiques, le clonazépam et les
opiacés mineurs.
✔ Winkelmann J et al. Clinical characteristics
and frequency of the hereditary restless legs
syndrome in a population of 300 patients.
Sleep 2000 ; 23 : 597-02.
✔
Ferreira JJ et al. Sleep attacks and
Parkinson’s disease treatment. Lancet 2000 ;
355 : 1333-4.
✔ Schapira AHV. Sleep attacks (sleep episodes)
✔
Phillips B et al. Epidemiology of restless
legs symptoms in adults. Arch Intern Med
2000 ; 160 : 2137-41.
with pergolide. Lancet 2000 ; 355 : 1332-3.
Caractéristiques cliniques et
épidémiologiques du syndrome
des jambes sans repos
Maladie de Parkinson
et qualité de vie
■
■
Le syndrome des jambes sans repos
est une entité clinique caractérisée
par des sensations désagréables au niveau
des membres inférieurs pouvant être responsables de réveils nocturnes. Il s’agit
d’un phénomène très fréquent, affectant
La prise de conscience de l’importance de la qualité de vie des
patients présentant des maladies chroniques explique le nombre croissant
d’études dans ce domaine. Cent vingtquatre patients présentant une maladie de
La lettre du neurologue - n° 5 - vol. V - mai 2001
Parkinson idiopathique ont participé à une
étude prospective basée sur une série de
questionnaires, spécifiques ou non de la
maladie de Parkinson, et évaluant leur
qualité de vie (PDQ 39, SF 36, EQ 5D),
leur statut cognitif (MMSE), leur humeur
(échelle de dépression de Beck) et leur
état moteur (score de Hoehn et Yahr,
UPDRS III, échelles de Schwab et
England). Soixante-dix-huit pour cent des
patients ont complété l’étude. Un faible
score sur l’échelle PDQ 39, témoignant
d’une qualité de vie médiocre, était fortement corrélé à la présence d’un syndrome
dépressif. Les autres facteurs corrélés de
façon significative à la qualité de vie
étaient l’échelle d’invalidité de Schwab et
England, les symptômes axiaux comme
l’instabilité posturale, et les troubles
cognitifs. La corrélation avec les autres
troubles moteurs était moindre, le tremblement apparaissant presque paradoxalement moins invalidant que la symptomatologie akinéto-rigide.
Commentaire. Les symptômes moteurs
dopa-sensibles n’apparaissent pas comme
des éléments majeurs de la dégradation de
la qualité de vie des patients. Cette étude
souligne l’importance des facteurs associés contribuant à la détérioration de la
qualité de vie au cours de la maladie de
Parkinson et doit inciter à une prise en
charge globale et de l’ensemble des
troubles observés.
✔ Schrag A et al. What contributes to quality of
life in patients with Parkinson’s disease ? J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 ; 69 : 308-12.
Comment guérir une souris
transgénique
■
Les moyens d’empêcher la dégénérescence neuronale dans la maladie
de Huntington sont encore inconnus.
L’insertion du gène de l’huntingtine au
sein du génome de souris représente un
modèle permettant de tester l’hypothèse
selon laquelle le blocage de l’expression
de ce gène supprime le processus neuropathogène. Pour cela, la séquence promotrice de ce gène est couplée à un gène facteur de sensibilité à un antibiotique. Ces
souris transgéniques développent normalement des lésions neuropathologiques
affectant le striatum et des troubles
moteurs progressifs. Lorsqu’il leur est
administré de la doxycycline, qui bloque la
séquence promotrice du transgène, les sou239
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ris se développent normalement, et leur cerveau ne montre aucune altération neuropathologique. Cette étude souligne la dépendance du phénotype à l’accumulation du
produit anormal de l’expression du gène et
démontre la possibilité de sa réversibilité.
Commentaire. Le lien entre l’accumulation cérébrale de l’huntingtine mutante et
de ses dérivés clivés et la pathologie neuronale progressive semble démontré.
Bloquer l’expression du gène muté chez
les patients pourrait représenter une voie
thérapeutique majeure à l’avenir.
✔ Yamamoto et al. Reversal of neuropathology
and motor dysfunction in a conditional model
of Huntington’s disease. Cell 2000 ; 101 : 57-66.
La dystonie dopa-sensible
entre parkine et GTP
Cyclohydrolase I
■
Parmi les dystonies débutant au
cours de l’enfance ou de l’adolescence, une faible proportion (5 % environ)
réagit remarquablement à l’administration
de lévodopa, ce qui impose la réalisation
d’un test thérapeutique systématique à
posologie efficace. La majorité de ces dystonies dopa-sensibles sont de transmission
autosomique dominante, liée à une mutation dans le gène de la GTP cyclohydrolase I (chromosome 14), enzyme limitant de
la synthèse de bioptérine, un cofacteur de
la tyrosine hydroxylase participant à la
synthèse de la dopamine. Toutefois,
comme pour le gène DYT1, la pénétrance
de la mutation est réduite (0,3 environ), ce
qui explique la présence de cas d’apparence sporadique au sein de certaines
familles. Dans ce contexte, la maladie de
Parkinson du sujet jeune, de transmission
autosomique récessive liée à la mutation
du gène parkine (chromosome 6), dont les
manifestations peuvent être également
dystoniques au début, peut représenter un
diagnostic différentiel possible, car la
dopa-sensibilité y est importante. Vingtdeux familles présentant une dystonie
dopa-sensible ont participé à une étude
clinique et génétique. Parmi celles-ci, 12
(27 sujets) présentaient une mutation du
gène de la GTP cyclohydrolase I, et 3
(7 sujets) une mutation de la parkine. Les
débuts variaient de 5 à 57 ans dans le premier groupe de patients, et de 7 à 31 ans
dans le second. Dans le groupe parkine,
tout les patients présentaient une bradykinésie associée aux phénomènes dysto-
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niques, alors qu’un syndrome parkinsonien ou une bradykinésie n’étaient notés
que chez 3 des 27 patients GTP-CHI.
D’autre part, le développement de dyskinésies induites par la levodopa, quoique
possible dans le groupe GTP-CHI, était
plus fréquent dans le groupe parkine. Sur
le plan génétique, 11 mutations différentes
dans le gène GTP-CHI ont été mise en évidence chez les familles étudiées.
Commentaire. Les deux phénotypes parkine et GTP-CHI se recouvrent donc partiellement. Un enfant ou un adolescent qui
débute une dystonie au niveau d’un membre
et pour lequel une réponse à la lévodopa est
obtenue doit faire l’objet d’une enquête clinique (signes parkinsoniens) et généalogique (antécédents de syndrome parkinsonien dans la famille, ou de pseudo-paraparésie spastique), avant d’orienter la recherche
génétique. D’autre part, on relève la survenue de dyskinésies provoquées par la lévodopa dans le groupe de dystonie dopa-sensible liée à la GTP-CHI, qui s’ajoutent à une
observation plus ancienne de dyskinésie tardive, et fait la démonstration que la dystonie
dopa-sensible n’est pas épargnée par les
complications motrices des traitements
dopaminergiques.
✔ Tassin et al. Levodopa-responsive dystonia. GTP cyclohydrolase I or parkin mutation ?
Brain 2000 ; 123 :1112-21.
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ganglions de la base, et de son implication
dans les phénomènes de récompense et les
mécanismes de l’addiction, en accord avec
l’implication physiopathologique de l’alcool. Toutefois, ce gène n’a pas été impliqué au sein d’autres familles testées par la
suite, et demeure un cas marginal. En
revanche, une étude récente (Klein et al.,
2000) démontre l’association chez
8 familles du phénotype avec une région
restreinte localisée sur le chromosome 7q.
Cette localisation chromosomique semble
donc liée à la grande majorité des familles
de dystonie myoclonique avec sensibilité à
l’alcool.
Commentaire. La confirmation de l’importance de cette localisation, baptisée
DYT11, dans les familles de dystonie
myoclonique avec sensibilité à l’alcool,
contribue à la meilleure définition génétique des dystonies. On peut attendre également une amélioration dans la connaissance du phénotype, et peut-être des essais
thérapeutiques plus ciblés que ceux qui
étaient disponibles jusqu’à présent.
✔ Klein et al. A major locus for myoclonus-dystonia maps to chromosome 7q in eight families.
Am J Hum Genet 2000 ; 67 : 1314-9.
Un tour du monde
du syndrome de Gilles
de la Tourette (SGT)
■
Le gène de la dystonie
myoclonique
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La dystonie myoclonique familiale
de transmission autosomique dominante occupe une place singulière au sein
du groupe des “dystonies plus”. Un effort
nosologique récent a consisté à rassembler
sous cette dénomination le syndrome
myoclonique héréditaire avec sensibilité à
l’alcool, au cours duquel des phénomènes
dystoniques étaient mis en évidence, et les
familles de dystoniques chez lesquels des
secousses en éclair (lightning jerks)
étaient retrouvées. L’étape suivante de
cette démarche uniciste consistait dans la
mise en évidence de mutations génétiques
communes à ces phénotypes un peu disparates. Une première piste semblait être
trouvée dans une famille, lorsqu’une liaison a été démontrée avec le gène du récepteur D2 de la dopamine sur le chromosome 11q. Il s’agissait d’une découverte
séduisante, notamment au regard de l’expression importante de ce gène dans les
Soixante-cinq sites de 22 pays ont
participé à une collecte systématique d’informations concernant finalement 3 500 sujets présentant un SGT diagnostiqué d’après les critères modifiés en
1993 à partir du DSMIII-R (ceux du
DSM-IV, critiqués, n’ont pas été retenus).
Le consortium international piloté par
Freeman à Vancouver publie ses résultats,
qui brossent un tableau général du SGT :
93 % des sujets ont débuté le SGT avant
l’âge de 10 ans, 41 % avant 6 ans. Pour
16 % des sujets, le diagnostic n’avait pas
encore été porté à l’âge adulte. Le rapport
des sexes était en moyenne de 4,3 garçons
pour 1 fille. La comorbidité était également différente entre les deux sexes :
davantage de garçons pour le trouble
hyperactivité-trouble de l’attention, les
TOC, les troubles spécifiques de l’apprentissage, les difficultés du contrôle de la
colère, le bégaiement, les problèmes
d’ajustement social, les troubles envahissants du développement. En revanche,
plus de filles présentaient un tableau “pur”
La lettre du neurologue - n° 5 - vol. V - mai 2001
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de SGT (sans comorbidité), une trichotillomanie, ou des comportements automutilateurs. La présence d’une ou plusieurs comorbidités était significativement
associée à des troubles du comportement.
Une analyse plus détaillée des résultats
montrait notamment que la trichotillomanie et le bégaiement étaient associés à une
comorbidité plus importante. En revanche,
la proportion de SGT “pur” restait faible
(10 % chez les garçons, 17 % chez les
filles). Les auteurs insistent sur le fait que
le noyau dur du SGT pose moins de difficultés d’adaptation sociale et comportementale que la comorbidité périphérique.
Commentaire. L’étude ayant été initiée au
Canada, c’est de ce pays que provient la
plus grande partie des cas étudiés (42 %,
tandis que 27 % étaient signalés depuis les
États-Unis, et 31 % d’ailleurs). De même,
3 sites ont apporté le tiers des contributions, déséquilibrant probablement la vue
d’ensemble. Dans un autre registre, il faut
signaler l’étude par PET H2O de six sujets
tiqueurs, dont l’un présentait une coprolalie (Stern et al., 2000). L’acquisition des
images était couplée à la survenue des tics,
reconnus sur la vidéo ou sur la bande
audio. Une augmentation de l’activité corrélée aux tics a été mise en évidence au
sein de nombreuses aires corticales et
sous-corticales (notamment aire cingulaire antérieure, putamen et caudé, cortex
préfrontal dorsolatéral rostral, insula et
claustrum).
✔ Freeman et al. An International perspective
on Tourette syndrome : selected findings from
3 500 individuals in 22 countries. Dev Med
Child Neurol 2000 ; 42 : 436-47.
✔ Stern et al. A Functional Neuroanatomy of
Tics in Tourette Syndrome. Arch Gen
Psychiatry 2000 ; 57 : 741-8.
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logique et dont on espère qu’elles pourront suppléer la fonction en voie de disparition. La greffe de cellules fœtales
(neuroblastiques) dans le striatum de
sujets affectés par la maladie de
Huntington illustre cette option thérapeutique. L’équipe de Créteil vient de
publier les résultats obtenus chez les
5 premiers patients deux ans après la première greffe (une greffe controlatérale a
eu lieu un an après la première). Une
intéressante et prometteuse corrélation a
été trouvée entre les indices du métabolisme glucosé striatal (mesurée par PET
scan) conservé ou amélioré au cours de
l’étude et l’amélioration des données
neuropsychologiques et fonctionnelles
cliniques après la greffe chez 3 sujets. Un
quatrième sujet développait un kyste
d’origine inconnu dans un putamen, qui
restait asymptomatique. La tolérance des
greffes semble correcte. Les auteurs soulignent la nécessité d’étendre ces observations à des groupes plus importants de
malades.
Commentaire. L’absence d’aveugle
(inévitable pour des raisons éthiques)
dans une étude comprenant une intervention aussi importante doit tempérer l’analyse des résultats. D’autre part, les introductions multiples des sondes dans le
striatum (caudé et putamen) peuvent
modifier l’activité métabolique in situ.
Les prochaines années du suivi de ces
patients représenteront le point crucial
dans l’évaluation, encore très préliminaire, des résultats. Un examen post-mortem
chez un sujet greffé par une équipe américaine (Freeman et al., 2000) a montré
qu’après 18 mois, les cellules fœtales
occupaient un peu moins de 10 % du
volume des structures greffées, et ont établi des contacts avec les structures neuronales de l’hôte.
✔
Greffes striatales
dans la maladie de Huntington
■
L’une des voies thérapeutiques
dans les maladies neurodégénératives consiste dans le remplacement de la
perte neuronale par des cellules qui
seront épargnées par le processus patho-
La lettre du neurologue - n° 5 - vol. V - mai 2001
Bachoud-Levi et al. Motor and cognitive
improvements in patients with Huntington’s
disease after neural transplantation. Lancet
2000 ; 356 : 1975-9.
✔ Freeman et al. Transplanted fetal striatum
in Huntington’s disease : phenotypic development and lack of pathology. PNAS 2000 ; 97 :
13877-82.
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Un nouveau modèle
de maladie de Parkinson
■
Les mécanismes physiopathologiques de la maladie de Parkinson
restent méconnus mais un lien avec des
facteurs environnementaux, notamment
l’exposition à des pesticides, a été évoqué.
La roténone, un pesticide naturel, a été utilisée pour créer un nouveau modèle de
maladie de Parkinson. La plupart des
modèles animaux de maladie de Parkinson
ont souvent fait appel au MPP+, métabolite du MPTP (N-méthyl-4-phényl-1,2,3,6tétrahydropyridine), toxine responsable de
syndromes parkinsoniens aigus chez
l’homme, par l’intermédiaire d’une inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. À la différence de la
maladie de Parkinson, le déficit en complexe I de ces modèles n’est pas systémique et l’on n’observe pas d’inclusions
cytoplasmiques semblables aux corps de
Lewy. L’injection intraveineuse de roténone à des rats est responsable de modifications comportementales avec une hypokinésie et une rigidité et provoque des
lésions dopaminergiques nigro-striées
dans 50 % des cas. Leur sévérité est fonction de la dose et de la durée d’exposition
à la roténone. Les caractéristiques de ces
lésions dopaminergiques au niveau du
striatum et de la substance noire sont
superposables à celles décrites dans la
maladie de Parkinson et associent des
inclusions cytoplasmiques similaires aux
corps de Lewy.
Commentaire. Le mode d’administration
et les doses de roténone utilisés dans cette
étude sont très différents de l’exposition à
laquelle les hommes sont soumis et on ne
peut actuellement incriminer ce pesticide
dans la genèse de la maladie de Parkinson.
Ce nouveau modèle animal est extrêmement intéressant de par ses similarités cliniques, anatomiques, chimiques et neuropathologiques avec la maladie de
Parkinson qui ne sont pas aussi semblables
avec les modèles couramment utilisés.
✔ Betarbet R et al. Chronic systemic pesticide
exposure reproduces features of Parkinson’s
disease. Nat Neurovasc 2000 ; 3 : 1301-6.
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