Copie des diapositives du cours de M. Laurent Evanno Le polycopié est là pour
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Copie des diapositives du cours de M. Laurent Evanno Le polycopié est là pour résumer les notions essentielles du cours. 29/03/2013 Dr Laurent Evanno U.E. Spécifique – Pharmacie U.E. Spécifique – Pharmacie –– module 4 Chimie pharmaceutique Dr Olivier Provot Dr Olivier Provot Synthèse de principes actifs de médicaments Pr Delphine Joseph Le soufre et fonctions dérivées : f f i dé i é chimie du vivant et pour le vivant 1‐ Chimie bio‐organique des phénols … et réaction de Diels‐Alder 2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés Dr Laurent Evanno Chimie bio‐ Chimie bio‐organique des phénols Composés 1,3‐ Composés 1,3‐dicarbonylés 1 ? ? 2 Chimie organique des phénols, notion de polyphénols substances naturelles biochimie ? ? chimie organique chimie pharmaceutique culture personnelle 4 1 29/03/2013 Les bons réflexes en chimie organique Phénols : structures et caractéristiques AU COURS D’UNE RÉACTION CHIMIQUE INTERVIENNENT DES MOUVEMENTS D’ÉLECTRONS LE « + » : UN PROTON, UN CARBOCATION, UN CARBONE δ+ LIÉ À UN ATOME ÉLECTRONÉGATIF LE « - » : UNE DOUBLE LIAISON, UN ANION, UN DOUBLET LIBRE D’UN ATOME ÉLECTRONÉGATIF (O, N) LE « - » ATTAQUE LE « + » 5 Chimie des phénols Fonction hydroxyle sur un carbone aromatique (benzène par exemple) 6 Rappel important et ffondamental Rappel important et LE PHÉNOL : COMPOSÉS PHÉNOLIQUES : « LES PHÉNOLS » PLUS UNE MOLÉCULE COMPORTE DE GROUPEMENTS OH PLUS ELLE EST POLAIRE - PHÉNOLS PLUS OU MOINS SUBSTITUÉS - ÉVENTUELLEMENT POLYCYCLIQUES PLUS UNE MOLÉCULE COMPORTE DE GROUPEMENTS OH PLUS ELLE SERA SOLUBLE DANS L’EAU COMPOSÉS DI OU TRI PHÉNOLIQUES 8 RÉSORCINOL 7 2 29/03/2013 Phénols : caractéristiques moléculaires Phénols : caractéristiques moléculaires pz pz O sp2 CONJUGAISON INTENSE : ÉNERGIE DE STABILISATION ~ 40 kcal/mole (~167 kJ/mole) 9 Phénols : caractéristiques moléculaires 10 Phénols : de nombreuses substances naturelles Ö CONSÉQUENCES SUR LA RÉACTIVITÉ : DES STRUCTURES SIMPLES… BASICITÉ TRÈS FAIBLE ACIDITÉ NOTABLE DU PROTON THYMOL (THYM) SUBSTITUTIONS ÉLECTROPHILES VANILLINE (« GOUSSE » DE VANILLE) … OU PLUS COMPLEXES : FAVORISÉES COUPURE DE LA LIAISON C-O DIFFICILE 11 ESTRADIOL TÉTRAHYDROCANNABINOL (CHANVRE INDIEN) 12 3 29/03/2013 Phénols : propriétés physicochimiques Phénols : rôles biochimiques LE PLUS SOUVENT : SOLIDES O ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : POINTS D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS OH HO NH2 ADRÉNALINE HORMONE SOLUBILITÉ DANS L’EAU : FONCTION DU pH DOPAMINE (NEUROTRANSMETTEUR) TYROSINE (ACIDE AMINÉ É ESSENTIEL) ODEUR EN GÉNÉRAL MARQUÉE MESCALINE (ALCALOÏDE DU PEYOTL) 13 Phénols : propriétés physicochimiques Phénols : propriétés physicochimiques ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : POINTS D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS OH M = 94 g/mol Tf = 43 °C Teb = 182 °C 14 ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : POINTS D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS F M = 96 g/mol Tf = - 44 °C Teb = 84 °C 15 16 4 29/03/2013 Phénols : formation de liaison hydrogène Phénols : méthodes de préparations 17 Préparation des phénols Fusion alcaline des acides sulfoniques aromatiques Préparation des phénols CONDITIONS DE LA RÉACTION : + NaOH CONDITIONS DE LA RÉACTION Na SO3H 18 c OXYDATION Synthèse industrielle du phénol par oxydation du cumène : 2 TEMPS DU CUMÈNE EN PRÉSENCE D’OXYGÈNE : O 350°C NATURE RADICALAIRE MÉCANISME NON DÉTAILLÉ CUMÈNE (ISOPROPYLBENZÈNE) - BILAN DES RÉACTIONS : d DÉCOMPOSITION EN MILIEU ACIDE HYDROPEROXYDE DE CUMÈNE : PAS DE PERTE DE MATIÈRE ACÉTONE ACIDE BENZÈNE SULFONIQUE : FACILEMENT ACCESSIBLES 19 20 5 29/03/2013 Mécanisme : Préparation des phénols PROTONATION DÉSHYDRATATION Nombreuses méthodes générales ou spécifiques ÉTAPE-CLÉ HYDROLYSE D’UN HALOGÉNURE D’ARYLE : DIFFICILE OH ̶ H2O H RÉARRANGEMENT PAR TRANSFERT DU GROUPE PHÉNYLE HYDROPEROXYDE DE CUMÈNE Na O Na H2O +H2O CARACTÈRE MÉSOMÈRE DONNEUR IMPORTANT : PRÉPARATION DES PHÉNOLS : D’AUTRES MÉTHODES EXISTENT DONT MÉTHODES EXTRACTIVES DE PHÉNOLS NATURELS 21 Toxicité des ortho‐chlorophénols 22 Phénols : propriétés acide / base CATASTROPHE DE SÉVÉSO EN ITALIE MATIÈRE PREMIÈRE POUR LA PRODUCTION AGENT ORANGE UTILISÉ AU D’UN DÉFOLIANT VIETNAM MÉLANGE INTERDIT=EN EUROPEDE DEUX MOLÉCULES DEPUIS 2003 Cl O Cl Cl CO2H DIOXINE PRODUCTION DE DIOXINES DANS LES INCINÉRATEURS DUES À LA COMBUSTION INCOMPLÈTE DES ORTHOCHLOROPHÉNOLS CAS DE CHLORACNÉ 23 24 6 29/03/2013 Réactivité des phénols Propriétés chimiques dues au groupement OH Propriétés chimiques dues au groupement OH ACIDITÉ DES PHÉNOLS : - IONISATION : ÉQUILIBRE ACIDE/BASE ACIDITÉ DES PHÉNOLS : CARACTÈRE ACIDE pKa ~ 10 pKa ~ 16 ACIDE ION PHÉNATE (PHÉNOLATE) - STABILISATION DE L’ION PHÉNATE PAR RÉSONANCE : = BASE CONJUGUÉE - DÉLOCALISATION - STABILITÉ : PHÉNOLATE>ALCOOLATE - BEAUCOUP PLUS ACIDE QU’UN ALCOOL - MOINS ACIDE QU’UN ACIDE CARBOXYLIQUE ION PHÉNATE 25 Mise en évidence de la délocalisation 26 Mise en évidence de la délocalisation LA PHÉNOLPHTALÉINE : UN INDICATEUR COLORÉ LA PHÉNOLPHTALÉINE : UN INDICATEUR COLORÉ O À l’équivalence le pH devient SOLUTION TITRÉE basique; le DEmilieu SOUDE se colore en rose O COMPOSÉ NON CONJUGUÉ POURQUOI LE MILIEU DEVIENT-IL ROSE? + NAOH LA COULEUR COMPOSÉ CONJUGUÉ AVEC O DES FORMES DISPARAIT MÉSOMÈRES = COLORATION ROSE SOLUTION D’ACIDE À DOSER + QUELQUES GOUTTES DE PHÉNOLPHTALÉINE O O O O O 27 28 7 29/03/2013 Réactivité comparée phénols/alcools aliphatiques Autre conséquence : solubilité dans l’eau à pH basique PHÉNOLS : IONISATION PAR UN HYDROXYDE ALCALIN (SOUDE, POTASSE) OH ONa + NaOH + H2O + NAOH ACIDE FAIBLE PKA < 14 RÉACTION POSSIBLE EN pKa=10 p SOLVANT ORGANIQUE (ÉTHER) SOLUTION AQUEUSE EAU (PHASE AQUEUSE) ALCOOLS ALIPHATIQUES : IONISATION NÉCESSITE UN MÉTAL COMME LE SODIUM MÉTALLIQUE OU UNE BASE FORTE COMME L’HYDRURE DE SODIUM (NaH) H+ PKA > 14 pH BASIQUE = FORME IONIQUE RÉACTION IMPOSSIBLE EN SOLUTION AQUEUSE 29 Modulation du caractère acide pH ACIDE = FORME NEUTRE 30 Phénols : réactivité de la fonction OH - DES GROUPEMENTS ÉLECTROATTRACTEURS, PAR EXEMPLE EN ORTHO ET PARA, AUGMENTENT L’ACIDITÉ DES PHÉNOLS - EXEMPLE DES NITROPHÉNOLS : EFFET -M PHÉNOL pKa= 10 4-NITROPHÉNOL pKa= 7,2 pKa= 4,1 pKa= 0,4 O ACIDITÉ CROISSANTE PLUS LA BASE CONJUGUÉE EST STABILISÉE PHÉNOL EST ACIDE ! O PLUS LE - L’ACIDE PICRIQUE EST UN EXPLOSIF ; - LES SELS DE L’ACIDE PICRIQUE ET DE BASES ORGANIQUES SONT SOUVENT CRISTALLISÉS (PICRATES). 2,4,6-TRINITROPHÉNOL = ACIDE PICRIQUE 2,4-DINITROPHÉNOL O N O 4-NITROPHÉNATE O N O 31 32 8 29/03/2013 Déplacements nucléophiles Déplacements nucléophiles RÉACTIONS D’ESTÉRIFICATION : - MAIS PAS DE RÉACTION AVEC LES ACIDES CARBOXYLIQUES : - RÉACTIVITÉ COMPARABLE À CELLES DES ALCOOLS : FORMATION D’ESTERS AVEC DES ANHYDRIDES D’ACIDES ET DES CHLORURES D’ACIDES : - L’HYDROXYLE DU PHÉNOL EST STABILISÉ PAR LE CYCLE AROMATIQUE : LES PHÉNOLS SONT MOINS NUCLÉOPHILES QUE LES ALCOOLS 33 Déplacements nucléophiles 34 Réactions d’estérification : exemples RÉACTIONS D’ESTÉRIFICATION : 1 ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE : ASPIRINE O H3C O CO2H ACIDE SALICYLIQUE ASPIRINE HO L’ESTER EST MOINS POLAIRE QUE LE PHÉNOL O HO - APRÈS ESTÉRIFICATION LA FONCTION OH EST MASQUÉE DONC LE PRODUIT EST MOINS POLAIRE 35 ANHYDRIDE ACÉTIQUE N MORPHINE « HÉROÏNE » 2 DIACÉTYLMORPHINE : CONNUE SOUS LE NOM « D’ HÉROÏNE » ACÉTYLATION DES PHÉNOLS : PROTECTION 36 9 29/03/2013 Réactions d’éthérification Réactions d’éthérification - RÉACTION AVEC DES HALOGÉNURES D’ALKYLES : - RÉACTION ENTRE UN PHÉNOL ET HALOGÉNURE D’ALKYLE: EXEMPLES LE PHÉNOL, LA BASE ET L’HALOGÉNURE D’ALKYLE SONT INTRODUITS DANS LE MÊME MÉLANGE RÉACTIONNEL. RÉACTIONNEL 37 38 Propriétés chimiques dues au groupement OH Phénols : propriétés oxydo‐réductrices CARACTÈRE RÉDUCTEUR : - DANS DES RÉACTIONS D’OXYDORÉDUCTION - RUPTURE HOMOLYTIQUE DE LA LIAISON O-H MÉCANISME RADICALAIRE UTILISATION DE « DEMI FLÈCHES » ÉLECTRON CÉLIBATAIRE NON APPARIÉ RADICAL PHÉNOL RADICAL PHÉNOXY OXYDATION 39 40 10 29/03/2013 Propriétés chimiques dues au groupement OH Caractère réducteur : conséquences - ENGAGEMENT DANS DES RÉACTIONS DE TRANSFERT D’ÉLECTRONS : CARACTÈRE RÉDUCTEUR : - DÉLOCALISATION POSSIBLE : STABILITÉ RADICAL LIBRE RÉACTIF RADICAL LIBRE STABILISÉ MÉCANISME : = MÉCANISME D’ACTION FONDAMENTAL DES ANTIOXYDANTS - EXEMPLE : RÉACTION AVEC LES ESPÈCES RÉACTIVES DE L’OXYGÈNE (« ROS ») 41 42 « ROS » = REACTIVE OXYGEN SPECIES Caractère réducteur : conséquences - LE BHT UN INHIBITEUR DE RADICAUX LIBRES TRÈS COURANT : UTILISÉ POUR STABILISER LES PLASTIQUES, STABILISATION DU RADICAL PAR QHYPERCONJUGAISON , LES SOLVANTS ET AVEC DANS LES GROUPEMENTS L’ALIMENTATIONMÉTHYLE VOISINS L’HYPERCONJUGAISON EST LA STABILISATION D’UNE ORBITALE P D’UN CARBOCATION OU D’UN RADICAL PAR LES ÉLECTRONS D’UNE LIAISON C-H OU C-C PLACÉE EN ALPHA L’HYPERCONJUGAISON PERMET D’EXPLIQUER L’ORDRE DE STABILITÉ D’UN RADICAL OU D’UN CARBOCATION: I AIRE < II AIRE < III AIRE 43 RUPTURE HÉTÉROLYTIQUE ACIDITÉ RUPTURE HOMOLYTIQUE POUVOIR RÉDUCTEUR 44 11 29/03/2013 Phénols : caractéristiques moléculaires Phénols : réactivité du cycle aromatique Ö CONSÉQUENCES SUR LA RÉACTIVITÉ : BASICITÉ TRÈS FAIBLE ACIDITÉ NOTABLE DU PROTON COUPURE DE LA LIAISON C-O DIFFICILE 45 Propriétés chimiques : liaison C‐O 46 Propriétés chimiques : liaison C‐O LA RUPTURE C-O EST BEAUCOUP PLUS DIFFICILE (PAR RAPPORT AUX ALCOOLS) = CARACTÈRE PEU BASIQUE DE L’OXYGÈNE DES PHÉNOLS : LA RUPTURE C-O EST BEAUCOUP PLUS DIFFICILE (PAR RAPPORT AUX ALCOOLS) = CARACTÈRE PEU BASIQUE DE L’OXYGÈNE DES PHÉNOLS : - PHÉNOLS : - ALCOOLS (RAPPELS) : OXYGÈNE PEU BASIQUE L’HYPERCONJUGAISON AUGMENTE LA STABILITÉ DU CARBOCATION 47 LE CYCLE AROMATIQUE EST NUCLÉOPHILE : LA FORMATION D’UN CARBOCATION SUR UN CENTRE NUCLÉOPHILE EST DÉFAVORISÉE 48 12 29/03/2013 Propriétés chimiques dues au cycle aromatique OXYDATION : AVEC DES OXYDANTS Propriétés chimiques dues au cycle aromatique LE NOYAU AROMATIQUE FORTS DES PHÉNOLS EST ACTIVÉ VIS-À-VIS DES SUBSTITUTIONS ÉLECTROPHILES : KMnO4 CONCENTRÉ OH OH E H E OH OH ACIDE MUCONIQUE -H PHÉNOL H E E H2/Ni, ~280 °C RÉDUCTION : PAR HYDROGÉNATION CYCLOHEXANOL 2E ANNÉE 49 50 Synthèse du bisphénol A DOUBLE ADDITION ÉLECTROPHILE DE L’ACÉTONE ADDITION DU SECOND PHÉNOL LE « BISPHÉNOL A » : - INDUSTRIE DES PLASTIQUES - PASSAGE DANS L’ALIMENTATION - PERTURBATEUR ENDOCRINIEN CHEZ L’ANIMAL - TRANSPOSITION À L’HOMME ? SUBSTITUTION ÉLECTROPHILE 51 SUBSTITUTION ÉLECTROPHYLE TAUTOMÉRIE CÉTO-ÉNOLIQUE 52 13 29/03/2013 Notions de polyphénols Phénols : notion de polyphénols DE NOMBREUSES MOLÉCULES D’ORIGINE NATURELLE POSSÈDENT PLUSIEURS FONCTIONS PHÉNOL = POLYPHÉNOLS - TRÈS GRANDE DIVERSITÉ STRUCTURALE DU PLUS SIMPLE… HYDROQUINONE ACIDE GALLIQUE …AU PLUS COMPLEXE : VESCALAGINE 54 53 Notions de polyphénols LES FLAVONOÏDES Les anthocyanes LES ANTHOCYANES CONSTITUENT UN GROUPE TRÈS IMPORTANT DE POLYPHÉNOLS NATURELS CONSTITUENT UN GROUPE DE PIGMENTS DES FLEURS ET DES FRUITS - TRÈS RÉPANDUS CHEZ LES VÉGÉTAUX SUPÉRIEURS ; - ANTIOXYDANTS RECONNUS ; - EXEMPLE : ÉPICATÉCHINE DU THÉ VERT - EFFET DES SUBSTITUTIONS - EFFET DU PH - EFFET DE LA PRÉSENCE DE MÉTAUX 55 56 14 29/03/2013 Les diphénols sont oxydables en quinones Diphénols et quinones OXYDATION DES DIPHÉNOLS EN QUINONES : 1 HYDROQUINONE PARA-BENZOQUINONE OXYDATION 1,4-BENZOQUINONE 1,4-DIPHÉNOL 4 OH 1 ORTHOBENZOQUINONE OXYDATION 1,2-DIPHÉNOL 1,2-BENZOQUINONE OH CONDITIONS D’OXYDATION 2 : MnO2, PARFOIS SIMPLEMENT À L’AIR DANS LES PHÉNOMÈNES BIOLOGIQUES : ENZYMES DE TYPE « OXYDASES » 58 57 Propriétés chimiques dues au cycle aromatique LES PHÉNOLS Les quinones sont les oxydants de couples « redox » PEUVENT ÊTRE OXYDÉS EN PARA DIPHÉNOLS… PUIS EN QUINONES Na2S2O5 RÉDUCTION OXYDATION FeCl3 PARA-BENZOQUINONE OXYDANT 59 HYDROQUINONE RÉDUCTEUR 60 15 29/03/2013 Un bel exemple des merveilles de l’évolution ! Quinones : nombreuses molécules d’intérêt MÉCANISME DE DÉFENSE DU BOMBARDIER MOLÉCULES IMPORTANTES DANS LA NATURE NATURELLES : NOMBREUSES SUBSTANCES MÉLANGÉS DANS UNE POCHE DE RÉACTION UBIQUINONE = COENZYME Q10 (CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE) RÉACTION CATALYSÉE PAR DES PEROXYDASES RÉACTION EXOTHERMIQUE T > 100 °C LES QUINONES SONT SOUVENT DES MOLÉCULES COLORÉES (PROPRIÉTÉS « TINCTORIALES ») : EXEMPLE EXPULSION VIOLENTE RÉACTIFS CONTENUS DANS DEUX POCHES DU LIQUIDE AVEC DISTINCTES DÉFLAGRATION LAWSONE MOLÉCULE COLORÉE DU HENNÉ NAPHTALÈNE NAPHTOQUINONE 61 62 Les quinones : réactivité de type alcène Quinones : réactivité de type carbonyle α,β‐insaturé ADDITIONS SUR LA DOUBLE LIAISON : EXEMPLES CE SONT O O BROMATION ÉPOXYDATION H2O2 DES ACCEPTEURS DE ATTAQUE NUCLÉOPHILE MICHAEL POTENTIELS : OH O Nu Nu Nu O O Br2 ÉQUILIBRE CÉTO-ÉNOLIQUE O O Me O OH OXYDATION Nu O 63 O Nu OH 16 29/03/2013 Nature des électrophiles chez les organismes vivants La réaction de Diels‐Alder : historique RÉACTION DU CYCLOPENTADIÈNE SUR LA BENZOQUINONE : NUCLÉOPHILE : IN VIVO, PAR EXEMPLE GROUPEMENT THIOL DE CYSTÉINE DE PROTÉINES OU DE PEPTIDES (GLUTATHION) BENZÈNE, LES QUINONES SIMPLES PEUVENT ÊTRE DES SUBSTANCES TOXIQUES 40 °C : 1928 : OTTO DIELS, KURT ALDER (UNIVERSITÉ DE KIEL) 1950 : PRIX NOBEL DE CHIMIE PRIMINE : PRIMEVÈRES ORNEMENTALES MOLÉCULE ALLERGISANTE 65 66 La réaction de Diels‐Alder : Déroulement RÉACTION DE DIELS‐‐ALDER DIELS DIÈNE DIÉNOPHILE ÉTAT DE TRANSITION À ÉLECTRONS 6 NOUVEAU CYCLE DE TYPE CYCLOHEXÈNE 4 ÉLECTRONS π 2 ÉLECTRONS π CYCLOADDITION 67 [4+2] CARACTÈRE AROMATIQUE HAUTEMENT STABILISANT 68 17 29/03/2013 La réaction de Diels‐Alder : une réaction concertée RÉACTION PÉRICYCLIQUE La réaction de Diels‐Alder : déroulement CONCERTÉE - MÉCANISME NI IONIQUE, NI RADICALAIRE MAIS CONCERTÉ - LES LIAISONS DES RÉACTIFS SE SCINDENT EN MÊME TEMPS QUE LES LIAISONS DU PRODUIT SE FORMENT : MÉCANISME CONCERTÉ - PAS D’INTERMÉDIAIRES CHARGÉS - L’ÉTAT DE TRANSITION EST UNIQUE ET CYCLIQUE DIÈNE DIÉNOPHILE MÉCANISME CONCERTÉ : NORMALEMENT PAS DE FLÈCHES POUR DÉCRIRE LE DÉPLACEMENT DES DOUBLES LIAISONS FORMALISME PRATIQUE : LA RÉACTION DE CYCLOADDITION DIELS-ALDER EST UNE RÉACTION DE : UN CYCLE EST FORMÉ ENTRE UN DIÈNE ET UN DIÉNOPHILE 69 Importance de la nature des substituants Nature du diène, importance de la géométrie RÉACTION ENTRE L’ÉTHYLÈNE ET LE BUTADIÈNE EST DIFFICILE 165 °C, 17 h 900 atm 70 FAIBLE RENDEMENT LE DIÉNOPHILE EST SUBSTITUÉ CONJUGUÉ ET DE CONFORMATION s-cis s-trans RAPIDE s-cis PLUS STABLE PAR UN GROUPE ÉLECTROATTRACTEUR 100 °C, 2 h pression atm DIÈNES À CONFORMATION s-cis IMPOSÉE = TRÈS EFFICACES (80 %) LE DIÈNE EST SUBSTITUÉ PAR UN GROUPE ÉLECTRODONNEUR CYCLOPENTADIÈNE 71 FURANE CYCLOHEXADIÈNE DIÈNE EXOMÉTHYLÈNIQUE 72 18 29/03/2013 Mécanisme : nature du diène Mécanisme : nature du diénophile DIÈNES CYCLIQUES À CONFORMATION s-cis IMPOSÉE DIÉNOPHILES : QUELQUES EXEMPLES COURANTS O INTÉRÊT : ACCÈS À DES STRUCTURES « PONTÉES » BENZÈNE È , O 40 °C CO2Me CO2Me LES QUINONES ET LES ALCYNES PEUVENT ÊTRE AUSSI DES DIÉNOPHILES DIÉNOPHILE POSSÉDANT … DEUX GROUPEMENTS UN GROUPEMENT ÉLECTROATTRACTEUR… ÉLECTROATTRACTEURS VOIRE TROIS … 73 Régiosélectivité 74 Effet de la géométrie du diénophile LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST RÉGIOSÉLECTIVE MALÉATE DE DIMÉTHYLE MAJORITAIRE ESTERS CIS MINORITAIRE DIÈNE ET DIÉNOPHILE NON SYMÉTRIQUES FUMARATE DE DIMÉTHYLE ESTERS TRANS 75 76 19 29/03/2013 Stéréospécificité Stéréospécificité LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST STÉRÉOSPÉCIFIQUE LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST STÉRÉOSPÉCIFIQUE ÉTAT DE TRANSITION ENDO MAJORITAIRE MAJORITAIRE GEA ÉTAT DE TRANSITION EXO 77 78 Stéréospécificité LA RÉACTION DE DIELS-ALDER PERMET D’ACCÉDER À DES : Dr Laurent Evanno U.E. Spécifique – Pharmacie U.E. Spécifique – Pharmacie –– module 4 Chimie pharmaceutique STRUCTURES COMPLEXES, EXEMPLE 1‐ Chimie bio‐organique des phénols … et réaction de Diels‐Alder 2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés 79 80 20 29/03/2013 Nomenclature CHIMIE DES COMPOSÉS ORGANIQUES 1,3‐‐ ORGANIQUES 1,3 DICARBONYLÉS COMPOSÉ 1,3-DICARBONYLÉ R1 1 O CARBONES EN α ET β 3 R2 O CARBONYLE α ,β -INSATURÉ ADDITIONS 1,2 ET 1,4 81 82 Composés dicarbonylés 1,3 : méthylènes activés Composés 1,3‐dicarbonylés : propriétés RAPPELS : TAUTOMÉRIE CÉTO-ÉNOLIQUE - ACÉTONE : R1 1 3 R2 pKa ~20 ANION STABILISÉ PAR RÉSONANCE - ACIDITÉ ACCRUE ENTRE DEUX CARBONYLES : EXEMPLE O DE LA PENTANE-2,4-DIONE O pKa ~11 83 < pKa ~20 HYBRIDE DE RÉSONANCE 2 GROUPES ÉLECTROATTRACTEURS, DÉLOCALISATION : 84 21 29/03/2013 Composés 1,3‐dicarbonylés : méthylènes activés Méthylènes activés : quelques notions de base % FORME ÉNOLIQUE DANS L’EAU - ACÉTONE : PK A ACÉTONE (H2O/HO-) = 14 : <0,002 % pKa ~20 pKa > 14 La déprotonation ne se fait pas en phase aqueuse PENTANE-2,4-DIONE : ~16 % - PENTAN-1,3-DIONE : CYCLOHEXANEDIONE : ~95% pKa ~11 pKa < 14 La déprotonation est possible en phase aqueuse CÉTO VS ÉNOL 85 86 Méthylènes activés : éléments de nomenclature DIFFÉRENTS TYPES DE DÉRIVÉS 1,3DICARBONYLÉS : LIAISON HYDROGÈNE β 3 ACIDE MALONIQUE α 1 « 1,3-DICARBONYLÉS », « β-CÉTO » MALONATE DE DIÉTHYLE « DÉRIVÉS MALONIQUES » - FONCTIONS - FONCTIONS RÉPULSION DES CENTRES δ- 87 DIVALENTES : R = H, ALKYLE … TRIVALENTES : R = OH, OR, SR - SYMÉTRIQUES : R1 = R2 - DISSYMÉTRIQUES : R1≠ R2 ACÉTOACÉTATE D’ÉTHYLE 88 22 29/03/2013 Méthylènes activés : quelques notions de base Méthylènes activés : quelques notions de base CONSÉQUENCE SELON LA NATURE DES DÉRIVÉS DICARBONYLÉS 1,3 : VARIATION DE L’ACIDITÉ : ÉCHELLE DES « ACIDE » 5 δ- pKa 9 δ- δ- δ- « BASIQUE » 11 δ- INTÉRESSANTE R1 δ- O O δ O O - OEt H H R2 Cu 13 δO : O R2 R1 LES MOLÉCULES 1,3-DICARBONYLÉES CATIONS (CHÉLATES) PEUVENT COMPLEXER DES MALONALDÉHYDE 89 Méthylènes activés : exemple ÉNOLS STABILISÉS DANS LA NATURE 90 Composés 1,3‐dicarbonylés : réactivité du CH2 : EXEMPLE DE SUBSTANCE NATURELLE R1 1 CURCUMINE O 91 3 R2 O 92 23 29/03/2013 Alkylation des composés 1,3‐dicarbonylés Alkylation des composés 1,3‐dicarbonylés ALKYLATIONS FACILES : UN PROTON SUBSISTE ALKYLATIONS FACILES : : UNE DEUXIÈME ALKYLATION EST POSSIBLE Br O MeO O OMe Br EtONa MeO O O O OMe O MeO OMe éthanol Br 93 Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés DÉCARBOXYLATION À CHAUD EN MILIEU ACIDE 94 Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés : DÉCARBOXYLATION À CHAUD EN MILIEU ACIDE : MÉCANISME À 6 CENTRES HYDROLYSE DES ESTERS EN MILIEU ACIDE 95 96 24 29/03/2013 Rappel sur les énols : notion importante ! Décarboxylation des composés 1,3‐ Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés DÉCARBOXYLATION À CHAUD EN MILIEU ACIDE : EN MILIEU BASIQUE SI LA RÉACTION DE DÉCARBOXYLATION NE FONCTIONNE PAS AVEC L’ESTER : LES ALDÉHYDES FORMENT DES ÉNOLS. LES CÉTONES AUSSI ! 1) SAPONIFICATION DE L’ESTER 2) DÉCARBOXYLATION DE L’ACIDE 97 Rappel sur les aldolisations ALDOLISATION D’UN ALDÉHYDE SUR LUI-MÊME 98 Rappel sur les aldolisations : ALDOLISATION D’UNE CÉTONE 99 SUR ELLE-MÊME : 100 25 29/03/2013 Rappel sur les aldolisations ALDOLISATION D’UNE CÉTONE Rappel sur les aldolisations SUR UN ALDÉHYDE ? : - OZONOLYSE Énal O PENSEZ À L’ALDOLISATION 101 Exemples de réactivité du CH2 1) Rétro-déshydratation 2) Rétro-aldolisation ? α,β β-DIESTER 102 Exemples de réactivité du CH2 RÉACTION DE KNŒVENAGEL : ADDITION 1,2 ALDÉHYDE ! DIESTER CONJUGUÉ Acide INSATURÉ PENSEZ À - KNŒVENAGEL L’ALDOLISATION ET À LA DÉCARBOXYLATION DÉPROTONATION ! DU MALONATE DE DIMÉTHYLE ADDITION 1,2 SUR L’ALDÉHYDE DÉSHYDRATATION 103 2) Rétro-saponification 1) Rétro-décarboxylation 104 26 29/03/2013 Additions 1,2 et 1,4 Exemples de réactivité du CH2 ADDITION 1,2 RÉACTION DE MICHAEL : ADDITION 1,4 ADDITION 1,4 CARBONYLE α,β α β -INSATURÉ R R Nu 4 3 OH O 2 1 O Nu DÉPROTONATION Nu DU MALONATE DE DIMÉTHYLE H R O aldéhyde β-DIESTER R H3CO O -insaturé cétone -insaturée ester ADDITION 1,4 ÉQUILIBRE CÉTO-ÉNOLIQUE O -insaturé 106 105 Exemples de réactivité du CH2 Exemples de réactivité du CH2 CARBONYLE α,β -INSATURÉ O 1,3-dicétone ? - DICÉTONE 1,3 13 - MÉTHYLE - CÉTONE EN γ Énone KOH, EtOH MeI O O O H Me O ALKYLATION DE L’ÉNOLATE PENSEZ À L’ALDOLISATION O Base ADDITION DE MICHAEL APRÈS DÉPROTONATION ! KOH, EtOH DE LA CÉTONE O Me 2 4 3 2) Retro-aldolisation O O O Me O Me -H2O O ALDOLISATION 1) Retro-déshydratation 107 O DÉPROTONATION HO 1 O Me O 108 27 29/03/2013 Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel SYNTHÈSE RACÉMIQUE DE L’ALANINE ALKYLATION PAR LE PHTALIMIDURE DÉCARBOXYLATION ALKYLATION INTRODUCTION (±)(±) ALANINE β-DIESTER Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel D’UN FONCTION AMINE β-DIESTER DE POTASSIUM BROMATION D’ÉNOLATE SUBSTITUTION NUCLÉOPHILE PHTALIMIDURE DE POTASSIUM 109 Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel ALKYLATION D’ÉNOLATE 110 Composés 1,3‐dicarbonylés : accès aux hétérocycles SYNTHÈSE RACÉMIQUE O O MeO2C H3C MeO2C KOH, EtOH N SAPONIFICATION PUIS ACIDIFICATION O HO2C H3C HO2C N DÉCARBOXYLATION O HO2C H3C NH2 + (±)-ALANINE HN HN H2N NH2 (hydrazine) DÉPROTECTION DU O PHTALIDE R1 1 O acide O 3 R2 O O HO2C N H3C O 111 112 28 29/03/2013 Exemples de réaction multi‐composant Exemples de réactivité des esters ACCÈS À DES STRUCTURES HÉTÉROCYCLIQUES : RÉACTION DE KNŒVENAGEL : ADDITION 1,2 EXEMPLE : SYNTHÈSE DE L’ACIDE BARBITURIQUE 1926-1962 RÉACTION DE MICHAEL : ADDITION 1,4 URÉE β-DIESTER R1 = R2 = H : ACIDE BARBITURIQUE R1 ≠ R2 ≠ H : "LES BARBITURIQUES" - « LES BARBITURIQUES » : AUTREFOIS TRÈS UTILISÉS COMME HYPNOTIQUES. MORTELS EN CAS DE SURDOSAGE ! FORMATION D’IMINES ET ÉQUILIBRE IMINE / ÉNAMINE - AUJOURD’HUI : PHÉNOBARBITAL UTILISÉ COMME ANTIÉPILEPTIQUE (DCI) GARDÉNAL® PHÉNOBARBITAL 113 Exemples de réaction multi‐composant Exemples de réaction multi‐composant ACCÈS À DES STRUCTURES HÉTÉROCYCLIQUES : EXEMPLE : SYNTHÈSE DE DIHYDROPYRIDINE RÉACTION DE KNŒVENAGEL + RÉACTION DE MICHAEL + FORMATION D’IMINES TRANSFORMATION (MAIS SIMPLE COMPLEXE SI ON L’ANALYSE LOGIQUEMENT !) - RÉACTION DE KNŒVENAGEL - ADDITION DE MICHAEL - FORMATION D’IMINE - ANTAGONISTE DES CANAUX CALCIQUES - UTILISÉ COMME ANTIHYPERTENSEUR AMLODIPINE 115 116 29 29/03/2013 Exemples de réaction multi‐composant ACCÈS À DES STRUCTURES HÉTÉROCYCLIQUES Exemples de réaction multi‐composant : ACCÈS À DES STRUCTURES 3) ÉQUILIBRES 1) RÉACTION DE KNŒVENAGEL MeO2C IMINE CO2Me O O HÉTÉROCYCLIQUES : / ÉNAMINE + NH3 -H2O MeO2C MeO2C CO2Me O NH2 O NH imine énamine ACCEPTEUR DE MICHAEL 2) ADDITION DE MICHAEL -H2O MeO2C CO2Me MeO2C N H dihydropyridine Exemples de réaction multi‐composant HÉTÉROCYCLIQUES CO2Me N imine 117 ACCÈS À DES STRUCTURES CO2Me 118 Exemples de réaction multi‐composant : ACCÈS À DES STRUCTURES HÉTÉROCYCLIQUES : 1) RÉACTION DE KNŒVENAGEL 2) ADDITION DE MICHAEL ACCEPTEUR DE MICHAEL - RÉACTION DE KNŒVENAGEL - ADDITION DE MICHAEL - FORMATION D’IMINE 119 120 30 29/03/2013 Exemples de réaction multi‐composant ACCÈS À DES STRUCTURES 3) ÉQUILIBRE IMINE HÉTÉROCYCLIQUES : Dr Laurent Evanno U.E. Spécifique – Pharmacie U.E. Spécifique – Pharmacie –– module 4 Chimie pharmaceutique / ÉNAMINE FORMATION D’UNE IMINE 1‐ Chimie bio‐organique des phénols … et réaction de Diels‐Alder 2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés 121 ? 122 ? substances naturelles biochimie ? ? chimie organique chimie pharmaceutique culture personnelle 31
