S Les inhibiteurs de l’aromatase en préménopause : une absence d’indication

24 | La Lettre du Sénologue • n° 46 - octobre-novembre-décembre 2009
Les inhibiteurs de l’aromatase (2e partie)
DOSSIER THÉMATIQUE
S
’il n’existe qu’une seule certitude et un point
commun à tous les référentiels concernant
l’hormonothérapie de la femme non méno-
pausée, c’est bien la non-indication des inhibiteurs de
l’aromatase (IA) chez une femme ayant des ovaires
encore fonctionnels.
Néanmoins, si cette notion est acquise, la défini-
tion même de l’activité ovarienne l’est beaucoup
moins. Certes, l’ovariectomie bilatérale et la radio-
thérapie, dans une moindre mesure, ne laissent
aucun doute ; il en va de même des analogues de
la LH-RH pendant la durée de leur administration.
La question est toute autre lorsque s’installe une
aménorrhée chimio-induite. Celle-ci est largement
documentée et détaillée à travers la littérature (1-3),
mais, si les auteurs s’accordent à constater qu’elle
est d’autant plus fréquente et durable que la femme
est plus âgée, que les doses de chimiothérapie sont
plus élevées et les produits utilisés connus pour leur
ovario-toxicité, il n’en demeure pas moins qu’elle
reste difficile à affirmer, tant dans sa survenue que
dans sa réversibilité (4).
Ainsi aménorrhée chimio-induite et autre aménor-
rhée induite par des traitements antérieurs, telle
qu’une contraception mécanique hormonale (stérilet
à la progestérone) ou orale par macroprogestatifs,
restent des situations à risque pour la prescription
d’IA, sur le seul argument de l’absence des règles.
L’hystérectomie avec conservation ovarienne n’est
souvent pas davantage documentée (5).
Les symptômes climatériques à type de bouffées de
chaleur nocturnes, voire de façon plus subtile, de
modifications de l’humeur ou de baisse de libido,
n’aident guère (à quoi imputer ces signes, lorsqu’il
a fallu affronter, à un âge trop jeune, un diagnostic
incongru et inacceptable et des traitements, d’autant
plus agressifs que la jeunesse expose aux risques
Les inhibiteurs de l’aromatase
en préménopause :
une absence d’indication
Aromatase inhibitors for premenopausal women: no indication
A. Lesur*
1. Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-
lès-Nancy.
évolutifs ultérieurs ?). Le recours aux dosages
hormonaux, même répétés, n’est pas davantage
satisfaisant, n’étant que le reflet de l’instant “t”,
qui peut être diamétralement opposé à l’instant
“t + 1” (3).
Si cette notion ne dérange pas le thérapeute lorsqu’il
s’agit de prescrire du tamoxifène, pour peu qu’il ait
expliqué à la patiente les possibilités de sécrétions
ovariennes a minima nécessitant une contraception
(sachant que le tamoxifène est efficace quel que
soit le taux de 17 ß-estradiol circulant) [6, 7], elle
est beaucoup plus embarrassante dans le contexte
d’une éventuelle prescription d’IA.
La constante supériorité des IA par rapport au
tamoxifène, aux travers des résultats des diffé-
rentes études conduites (avant, après ou à la place
du tamoxifène) [voir T. Petit dans la Lettre du Séno-
logue de septembre 2009], a incité les prescripteurs à
le substituer au plus vite, chez toutes les femmes en
aménorrhée de quelques mois… Attitude confortée
par des dosages authentifiant une “pseudo” méno-
pause (17 ß-estradiol effondré et FSH [Follicle-stimu-
lating Hormone] élevé).
Les premières publications évoquant cette situation
clinique datent essentiellement de 2006 (8-10),
même si la constatation du taux élevé d’estradiol
chez des patientes en aménorrhée postchimiothé-
rapie avait déjà été faite en 2002 (11).
➤ Hargis et al.(8) rapportent dans Cancer Investiga-
tion en 2006 le cas d’une femme de 40 ans, traitée
pendant 5 ans par du tamoxifène après une chimio-
thérapie, ayant induit une aménorrhée et chez qui les
dosages étaient en faveur d’une ménopause (après
l’arrêt du tamoxifène), qui a commencé le létrozole,
conformément au cadre de prescription de l’étude
MA-17. Au bout de quelques semaines, la patiente
a arrêté ce traitement pour intolérance à type
Références
bibliographiques
1. Bines J,Oleske DM, Cobleigh
MA. Ovarian function in premeno-
pausal women treated with adjuvant
chemotherapy for breast cancer. J
Clin Oncol 1996;14:1718-29.
2. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI.
Risk of menopause during the first
year after breast cancer diagnosis. J
Clin Oncol 1999;17:2365-70.
3. Clemons M, Simmons C. Iden-
tifying menopause in breast cancer
patients considerations and impli-
cations Breast Cancer Res Treat
2007;104:115-20.
4. Minisini AM, Menis J, Valent F et
al. Determinants of recovery from
amenorrhea in premenopausal
breast cancer patients receiving
adjuvant chemotherapy in the
taxane era. Anticancer Drugs
2009;20(6):503-7.
5. Bell RJ, Lijovic M, Fradkin P. A
pragmatic approach to the classi-
fication of menopausal status for
community-based research. Meno-
pause 2008;15(5):978-83.
6. Early Breast Cancer Trialists Colla-
borative Group. Tamoxifen for early
breast cancer: an overview of the
randomized trials. Lancet 199;351:
1451-67.
7. Pritchard K. Endocrinology and
hormone therapy in breast cancer
in premenopausal women. Breast
Cancer Research 2005;7(2):70-6.
8. Hargis JB, Nakajima ST. Resump-
tion of menses with initiation of
letrozole after five years of amenor-
rhea on tamoxifen: caution needed
when using tamoxifen followed by
aromatase inhibitors. Cancer Invest
2006;24(2):174-7.
9. Smith IE, Dowsett M, Yap YS et
al. Adjuvant aromatase inhibitors
for early breast cancer after chemo-
therapy-induced amenorrhoea:
Séno45dé09.indd 24 15/12/09 14:32

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Points forts
»Pas d’indication des inhibiteurs de l’aromatase en préménopause.
»Difficulté de définir le statut hormonal après une chimiothérapie chez la femme jeune.
d’arthralgies et de myalgies. Quelques semainesplus
tard et la patiente retrouvait une activité ovarienne
avec cycles réguliers et dosages en faveur de celle-ci.
➤Smith et al. (9), quant à eux, rapportent l’expé-
rience du Royal Mardsen Breast Unit : à partir de
2004, les IA ont été prescrits chez des patientes
de plus de 40 ans, en aménorrhée chimio-induite
supérieure à 6 mois avec des dosages authentifiant
un 17 ß-estradiol effondré. Le suivi de 45 femmes,
d’avril 2004 à septembre 2005, a permis de mettre
en exergue 27 % de patientes retrouvant une fonc-
tion ovarienne, l’une d’entre elles étant enceinte…
Seize patientes avaient été mises sous IA en première
intention, après la chimiothérapie ; 20 l’avait reçu
après 1 à 3 ans de tamoxifène ; 9 enfin, après 5 ans
de tamoxifène. Les âges se situaient entre 39 et 52
ans, la durée de l’aménorrhée variait de 4 à 59 mois.
Il est souligné que cette reprise d’activité est impré-
visible, rejoignant en cela les affirmations de Singh
dans Human Reproduction Update (12) et de Dowsett
(13) insistant sur l’absence de standardisation des
dosages des estrogènes, trop souvent imprécis.
➤Enfin, Burstein et al. (10), dans le même temps,
rapportent plusieurs cas d’utilisation inadéquate d’IA
chez des patientes à activité ovarienne résiduelle, en
insistant sur la confusion fréquente entre ménopause
avérée et aménorrhée chimio-induite.
Cette imprécision du statut hormonal des patientes
entre 40 et 50 ans rend compte de la difficulté d’in-
terprétation des études, notamment quant à la
valeur pronostique de l’aménorrhée. Seuls les essais
construits sur le recueil prospectif et documenté
de la situation hormonale précise et à échéances
programmées peuvent donner lieu à des discussions
fondées (5).
Faute de nouvelles données prospectives, cette
question de la prescription des IA chez une femme
en périménopause ou en aménorrhée induite n’est
plus que rarement évoquée dans la littérature,
alors qu’elle reste un motif rémanent de passage
de dossiers en réunion de concertation pluridiscipli-
naire (RCP), occasionnant des examens complémen-
taires nombreux, voire des curetages sous anesthésie
générale.
Récemment, T. Nagao et al. (14) ont rappelé cette
notion de dosages dans un article original dans
lequel ils rapportent la pratique de dosages réguliers
d’estrogènes, FSH et LH, débutés en 2008 chez des
femmes authentiquement ménopausées. La méno-
pause est définie soit par une ovariectomie bilatérale,
soit par un âge supérieur ou égal à 60 ans, soit par
une aménorrhée de plus de 12 mois en dessous de
60 ans et des dosages concordants. Ceux-ci sont
donc effectués sur des patientes ménopausées de
façon stricte, avant l’administration d’IA, puis à
intervalles réguliers, à 3, 6, 9 et 12 mois.
Il est bien fait mention de la diminution attendue des
taux d’estradiol (E2), après la mise en route du trai-
tement, mais curieusement, chez quelques patientes,
une augmentation insolite du taux d’estrogènes est
mise en évidence, alors même qu’une décroissance
initiale a été observée. Les auteurs évoquent la possi-
bilité d’une réserve ovarienne résiduelle plus grande
chez celles-ci, peut-être une ménarche plus tardive.
Dans ce contexte et connaissant les mécanismes
d’action de rétro-contrôle au niveau de l’hypotha-
lamus des IA (15), il est logique que ceux-ci soient
étudiés dans l’infertilité, pouvant être efficaces là où le
citrate de clomiphène (CC) est mis en échec (16, 17).
Même si les IA ne font pas partie des thérapeutiques
utilisées en assistance médicale à la procréation
(AMP) en France, certains auteurs font mention des
résultats obtenus, notamment chez des patientes
porteuses d’ovaires polykystiques, qui sont équi-
valents à ceux observés avec le CC, en évitant les
grossesses multiples (18).
Par ailleurs, s’il existe peu à peu un consensus en
ce qui concerne l’utilisation prudente des IA seuls
en périménopause chez une femme en aménorrhée
chimio-induite récente, une tendance à prescrire les
IA, associés aux analogues de la LH-RH, se dessine,
bien que les essais tels que le SOFT soient encore en
cours et construits pour pouvoir répondre à la ques-
tion de l’éventuelle supériorité de cette association.
Certes, l’hypothèse que les IA, associés à une
suppression ovarienne, soient préférables à d’autres
thérapeutiques est généralement émise comme une
voie de recherche (ou faisant l’objet d’essais théra-
peutiques), tentés que l’on puisse être par la notion
qu’une hypo-estrogénie profonde soit la meilleure
option de traitement (15, 19, 20).
La tentation de transposer les résultats de la phase
métastatique à la phase adjuvante est grande (21,
22), mais il peut être discutable d’imposer à des
Keywords
Adjuvant endocrine treatment
Premenopausal women
Amenorrhea
Aromatase inhibitors
Mots-clés
Traitement adjuvant
endocrine
Femme ménopausée
Aménorrhée
Inhibiteurs de
l’aromatase
Références
bibliographiques
caution and suggested guidelines.
J Clin Oncol 2006;24(16):2444-7.
10. Burstein HJ, Mayer E, Patridge
AH et al. Inadvertent use of aroma-
tase inhibitors in patients with breast
cancer with residual ovarian func-
tion: cases and lessons. Clin Breast
Cancer 2006;7(2):158-61.
11. Braverman AS, Sawhney H,
Tendler A et al. Premenopausal
serum estradiol levels may persist
after chemotherapy (CT)-induced
amenorrhea in breast cancer
(BC). Proc Am Soc Clin Oncol
2002;21:42a (Abstract 164).
12. Singh KL. Fertility in female
cancer survivors: pathophysiology,
preservation and the role of ovarian
reserve testing. Hum Reprod Update
2005;11:69-89.
13. Dowsett M. Deficits in plasma
estradiol measurement in studies
and management of breast cancer.
Breast Cancer Res 2005;7:1-4.
14. Nagao T, Kira M, Takahashi
M et al. Serum estradiol should
be monitored not only during the
peri-menopausal period but also the
post-menopausal period at the time
of aromatase inhibitor administra-
tion. World J Surg Oncol 2009;7:88.
15. Freedman OC, Verma S,
Clemons MJ. Pre-menopausal
breast cancer and aromatase inhi-
bitors: Treating a new generation
of women. Breast Cancer Res Treat
2006;99(3):241-7.
16. Casper RF. Aromatase inhi-
bitors in ovarian stimulation.
J Steroid Biochem Mol Biol
2007;106(1-5):71-5.
17. Requena A, Herrero J, Landeras
J et al. Use of letrozole in assisted
reproduction: a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod
Update 2008;14(6):571-82.
18. Casper RF. Letrozole versus
clomiphene citrate: which is better
for ovulation induction? Fertil Steril
2009;92:858-9
19. Goldstein LJ. Controversies in
adjuvant endocrine treatment of
premenopausal women. Clin Breast
Cancer 2006;6(Suppl. 2):S36-40.
Séno45dé09.indd 25 15/12/09 14:32

26 | La Lettre du Sénologue • n° 46 - octobre-novembre-décembre 2009
Les inhibiteurs de l’aromatase (2e partie)
DOSSIER THÉMATIQUE
femmes jeunes une hypo-estrogénie telle que les
effets secondaires à court, moyen et long terme
risquent d’obérer une amélioration potentielle par
rapport à une thérapeutique standard comme le
tamoxifène, somme toute assez bien supportée.
Les conséquences de la suppression ovarienne non
compensée ont été étudiées et sont préoccupantes,
ayant notamment de possibles répercussions sur
la mortalité à moyen terme (23). Curieusement,
Références bibliographiques
20. Jannuzo MG. Estrogen suppression in premenopausal women following 8 weeks of treatment with exemestane
and triptorelin versus triptorelin alone. Breast Cancer Res Treat 2009;113:491-9.
21. Wander HE, Blossey HC, Nagel GA. Aminoglutethimide in the treatment of premenopausal patients with metastatic
breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(11):1371-4.
22. Celio L, Martinetti A, Ferrari L et al. Premenopausal breast cancer patients treated with a gonadotropin-releasing
hormone analog alone or in combination with an aromatase inhibitor: a comparative endocrine study. Anticancer
Res 1999;19(3B):2261-8.
23. Rivera CM. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16(1):15-23.
24. Gnant M Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. NEngl J Med 2009;360:679-91.
25. Vandenput I, Vergote I. Aromatase inhibitors in premenopausal women: the need for proper contraceptive
counseling. Breast J 2006;12(5):507-8.
26. Dowsett M, Haynes BP. Hormonal effects of aromatase inhibitors: focus on premenopausal effects and interaction
with tamoxifen. J Steroid Biochem 2003;86(3-5):255-63.
27. Dellapasqua S, Colleoni M, Gelber RD, Goldhirsch A. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women
with early breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(8):1736-50.
28. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G et al. Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: need for tailored
treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;(30):44-51.
certains auteurs rapportant bouffées de chaleur,
sécheresse vaginale et douleurs musculaires, se
posent la question de leur impact sur la qualité de vie
de ces femmes jeunes qui pourraient être du même
ordre que celle observée chez les femmes méno-
pausées (15). Il semble clair cependant, à travers
les études de qualité de vie sous analogues de la
LH-RH, que ces signes sont limitants dans la tolé-
rance globale des traitements et qu’ils ne peuvent
être qu’aggravés avec l’association aux IA.
Si la toxicité osseuse est, pour certains, une ques-
tion résolue par l’adjonction de bisphosphonates,
confortés dans cette position par les résultats récents
de l’étude ABCSG 12 (24), les toxicités cardio-vascu-
laires, climatériques et cognitives méritent, à notre
sens, toute notre attention, sans oublier la morbidité
sexuelle.
Quoi qu’il en soit, nous pourrions faire nôtre la
conclusion d’Ingrid Vandenput dans The Breast
Journal (25) en ce qui concerne l’information
contraceptive indispensable chez toute femme non
ménopausée au diagnostic, quelles que soient les
thérapeutiques administrées ultérieurement. ■
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