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Thérapeutique
L’anakinra (Kineret®) : indications en dermatologie
Anakinra (Kineret®): its use in dermatology
N. Kluger1, B. Fautrel2
(1 Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier ; 2 UFR de médecine, Paris-VI ; service de rhumatologie,
groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris)
Mots-clés : Anakinra • IL-1 • Inflammasome • Inhibiteur de l’IL-1
• Syndrome auto-inflammatoire héréditaire • Syndrome de
Schnitzler
Keywords: Anakinra • IL-1 • Inflammasome • IL-1 inhibitor • Hereditary auto-inflammatory syndrome • Schnitzler syndrome
L’
anakinra (Kineret®) est un inhibiteur sélectif du
récepteur de l’interleukine-1 (IL-1). Il a été développé
initialement par les laboratoires Amgen (1). L’anakinra
fait partie de l’arsenal des biothérapies au même titre
que les anti-TNFα ou les anti-intégrines. Son mode d’action est original car il bloque la voie de l’IL-1, cytokine-clé
de l’inflammation et de l’immunité innée (2-5).
L’anakinra a actuellement l’AMM en France uniquement dans le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le
méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate
seul n’est pas satisfaisante. Cependant, plusieurs études et cas
cliniques isolés ont clairement montré que l’anakinra avait un
intérêt très clair dans un certain nombre de pathologies inflammatoires certes rares, mais réputées difficiles à traiter, et ce
avec une efficacité spectaculaire. Ces dernières concernent de
près les dermatologues : les syndromes auto-inflammatoires
héréditaires, la maladie de Still de l’adulte et de l’enfant et,
plus récemment, le syndrome de Schnitzler, la polychondrite
atrophiante et certaines dermatoses neutrophiliques.
La famille de l’IL-1 comprend actuellement 11 ligands (4) dont
IL-1α et IL-1β (figure 1) qui se lient au même récepteur, mais
aussi l’antagoniste des récepteurs de IL-1 (IL-1Ra), IL-18, IL-33
et d’autres membres caractérisés par la conservation d’homologies de séquences d’acides aminés. IL-1α et IL-1β sont toutes
les deux sécrétées sous la forme de précurseurs pro-IL-1α et
pro-IL-1β (35 kDa), qui sont ensuite clivés respectivement par
les protéases calpaïnes et caspase I en formes matures IL-1α
et IL-1β (17 kDa). La principale différence est que la pro-IL-1α
est active contrairement au pro-IL-1β. L’IL-1Ra se lie au même
récepteur que l’IL-1α et IL-1β sans induire de réponse intracellulaire et agit donc comme un inhibiteur naturel de l’IL-1 (4).
La famille des récepteurs de IL-1 (IL-1R) comprend 10 membres
dont IL-1RI, IL-1RII et la protéine accessoire de IL-1R (IL-1RacP)
[figure 2]. IL-1 se fixe à ces 3 récepteurs ou à leurs formes
solubles. IL-1RI est capable de transduire les signaux activateurs et de favoriser la réponse inflammatoire par opposition
à IL-1RII, qui n’a aucune activité de transduction du signal
et fonctionne comme un inhibiteur naturel de la forme IL-1β.
Par ailleurs, IL-1Rα a la plus grande affinité pour IL-1RI. De la
même façon, IL-1RacP favorise la fixation de IL-1 sur la forme
soluble d’IL-1RII (4).
L’interleukine-1 et l’inflammation
L’inflammation est un mécanisme homéostatique important
qui limite les effets délétères des agents infectieux. L’IL-1
représente la cytokine pro-inflammatoire clé intervenant dans
l’immunité innée. Elle est produite par les macrophages, les
monocytes, les cellules dendritiques, les fibroblastes et les
cellules épithéliales. L’IL-1 est habituellement produite en
réponse à une infection, un traumatisme ou une stimulation
immune. Il s’agit du prototype même de la cytokine disposant
d’une action pléiotrope seule ou en combinaison avec d’autres
cytokines sur un grand nombre de types cellulaires de l’organisme.
Figure 1. Manifestations systémiques associées à l’interleukine-1b
(d’après Dinarello [2]).
Images en Dermatologie • Vol. II • n° 2 • avril-mai-juin 2009
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Thérapeutique
Cellule
productrice
d'IL-1
Procaspase 1
Pro-IL-1β
Caspase 1
Clivage
icIL-1Ra
icIL-1α
mIL-1α
Il-1Ra
s IL-1β
–
sIL-1RII
IL-1RII
–
IL-1RI
+
IL-1RI
–
Transduction
du signal
Figure 2. IL-1, ses récepteurs (IL-1RI et II) et son antagoniste (IL-1Ra)
(d’après Chauffier et al [6]).
Une fois sécrétée, l’IL-1 entre dans la circulation et stimule les
récepteurs centraux hypothalamiques vasculaires, entraînant
la synthèse de cyclo-oxygénase-2, elle-même responsable
d’une élévation de prostaglandine E2 activant le centre thermorégulateur et la fièvre.
En périphérie, l’IL-1 active des récepteurs endothéliaux responsables d’une éruption cutanée et de la production d’IL-6.
L’IL-6 circulante stimule les hépatocytes pour synthétiser des
protéines de l’inflammation aiguë (protéine C réactive, fibrinogène, etc.) et augmente également la vitesse de sédimentation.
L’IL-1 agit sur la moelle osseuse en stimulant la myélopoïèse,
ce qui conduit à une neutrophilie circulante. L’IL-6 stimule la
thrombopoïèse. Enfin, l’IL-1 diminue la sécrétion d’érythropoïétine et elle est donc responsable de l’anémie observée en
cas d’inflammation chronique (2) [figure 2].
L’IL-1 est également responsable de l’adhésion et de la migration des cellules de l’inflammation via les molécules d’adhésion
VCAM-1 et ICAM-1 des cellules endothéliales, de la prolifération
et la différenciation des lymphocytes B et T, des macrophages
et des cellules Natural Killers ainsi que de la différenciation des
lymphocytes T en Th17 (lymphocytes producteurs d’IL-17) [6].
L’antagoniste naturel du récepteur de l’IL-1
et l’anakinra
Les inhibiteurs de l’IL-1 se lient de façon compétitive au récepteur de l’IL-1 : IL-1Ra (IL-1 receptor antagonist). Une forme
soluble (soluble IL-1Ra) est produite par différents types cellulaires (polynucléaires neutrophiles, fibroblastes, etc.). Cette
production est inductible avec n’importe quel type cellulaire.
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Quatre membres de cette famille d’antagonistes ont été décrits :
une forme soluble et trois formes intracellulaires. L’anakinra
est un antagoniste recombinant non glycosylé humain soluble
des récepteurs de l’IL-1 (anti-IL-1R). Le rôle de ces antagonistes dans la genèse de rhumatismes inflammatoires a été
montré par des modèles expérimentaux de souris délétées
pour toutes les isoformes de l’IL-1Ra. De plus, le rôle de la
balance dans la modulation de la réponse inflammatoire IL-1β/
IL-1Ra est mise en évidence dans les synoviales de patients
présentant une polyarthrite rhumatoïde (4).
La polyarthrite rhumatoïde :
une indication décevante de l’anakinra (7)
L’IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et une corrélation
a été rapportée entre les concentrations plasmatiques d’IL-1 et
l’activité de la maladie. L’anakinra inhibe les réponses induites
par l’IL-1 in vitro, y compris la production de monoxyde d’azote
et de prostaglandine E2 et/ou celle de collagénase par les
cellules synoviales, les fibroblastes et les chondrocytes. L’anakinra a actuellement l’AMM dans l’unique indication suivante : le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le
méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate
seul n’est pas satisfaisante. Pourtant, cette molécule est peu
utilisée dans cette indication. En effet, il apparaît moins efficace
que les anti-TNFα dans cette indication rhumatologique. De
plus, la nécessité des injections quotidiennes et le coût élevé
du traitement (12 000 euros par an), sensiblement équivalent
à celui des autres biothérapies, constituent des limites non
négligeables de ce traitement lorsqu’on le compare aux autres
traitements biologiques, notamment par anti-TNFα (6).
Maladie de Still de l’adulte et forme systémique
des arthrites juvéniles idiopathiques
Plusieurs études ont montré une efficacité spectaculaire de
l’anakinra dans des formes réfractaires de maladie de Still
de l’adulte (MSA) ainsi que dans son équivalent pédiatrique,
l’arthrite juvénile systémique idiopathique (sAJI), respectivement aux doses de 100 mg/j et de 1 à 2 mg/kg/j (8-13). Des
arguments expérimentaux plaident pour une dysrégulation de
la voie de l’IL-1β dans la pathogénie de la MSA et de l’sAJI (2, 5).
Aucune mutation de la régulation de l’IL-1β n’a été identifiée
dans la sAJI pour le moment (5). Néanmoins, la régulation de
la voie de l’IL-1β étant extrêmement fine, une dysrégulation au
niveau aussi bien de la production que de la dégradation ou de
l’inhibition pourrait être responsable de la sAJI. Par ailleurs,
l’IL-18 est élevée dans la sJIA sans que l’on sache actuellement
s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence dans la physiopathogénie. L’IL-18 est également élevée dans la MSA (5). Ainsi,
certains auteurs ont-ils proposé de rattacher ces pathologies
au groupe des syndromes auto-inflammatoires plutôt qu’à celui
des maladies auto-immunes.
Thérapeutique
Les syndromes auto-inflammatoires
héréditaires
Les syndromes auto-inflammatoires (ou fièvres récurrentes
héréditaires) sont des maladies génétiques rares caractérisées
par l’apparition soudaine d’épisodes inflammatoires avec des
épisodes de fièvre récidivants (6,14,15). Les manifestations
cliniques, l’âge de début et l’évolution permettent de poser le
diagnostic du syndrome. Une meilleure compréhension de la
physiopathogénie et de la génétique a permis de mieux classer
ces maladies. Actuellement, on dénombre au moins 7 maladies
bien déterminées :
– la fièvre méditerranéenne familiale (ou maladie périodique,
FMF, MIM 249100) est caractérisée par une mutation de la
pyrine, protéine qui inhibe la caspase 1 (qui elle-même transforme la pro-IL-1β en forme active). Il résulte de l’inactivation
de la pyrine une activation non contrôlée de l’IL-1 ;
– le syndrome périodique associé au récepteur du TNF (TNF
receptor associated periodic syndrom, TRAPS, MIM 142680)
est la conséquence d’une mutation du gène codant pour le
récepteur 1 du TNFα. Le récepteur ainsi modifié n’est plus
clivé et il est libéré sous forme soluble pour fixer (et inhiber)
le TNFα circulant ;
– le syndrome hyper-IgD (HIDS, MIM 260920) est dû à une
mutation du gène de la mévalonate kinase. La physiopathogénie du HIDS n’est pas encore bien comprise ;
– le syndrome acné-arthrite pyogène-Pyoderma gangrenosum
(syndrome PAPA, MIM 604416) est lié à une mutation de la CD2
binding protein 1 qui entraîne l’augmentation de son interaction
avec la pyrine et sa séquestration. Il existe encore une fois une
levée d’inhibition de la production de l’IL-1 ;
– les fièvres périodiques associées aux mutations du gène CIAS1/
NALP3 (CIAS1 pour Cold induced auto-inflammatory syndrome 1).
Ces fièvres périodiques sont aussi dénommées “cryo-pyrinopathies” (car la mutation du CIAS1 code pour une protéine, la
cryopyrine). Ce groupe comprend trois maladies qui doivent
être actuellement considérées comme des variants cliniques
d’une même entité : une forme “modérée”, l’urticaire familial
au froid (MIM 120100), une forme “intermédiaire”, le syndrome
de Muckle-Wells (MIM 191900), et une forme “sévère”, le CINCA/
NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular/
neonatal-onset multisystemic inflammatory disease, MIM
607115). Les cryopyrinopathies résultent de la mutation de la
cryopyrine qui active la caspase 1 et la production d’IL-1β active.
La cryopyrine est une protéine de la superfamille des protéines
avec un domaine dit “de mort” (death domain). Elle participe avec
Tableau. Caractéristiques des principaux syndromes auto-inflammatoires héréditaires (6,14,15).
Transmission
FMF
TRAPS
HIDS
PAPA
FCAS
MW
CINCA/NOMID
AR
AD
AR
AD
AD
AD
De novo ou AD
Gène
MEFV
TNFRSF1A
MVK
CD2BP1/PSTPIPI CIAS1
CIAS1
CIAS1
Produit
du gène
Pyrine/
marénostrine
Récepteur au
TNF 1
Mévalonate
kinase
CD2BP1/PSTPIPI Cryopyrine
(NALP3)
Cryopyrine
(NALP3)
Cryopyrine
(NALP3)
Durée
de la poussée
7-21 jours,
1-3 jours
Début vers l’âge de 6 épisodes/an
environ
20 ans
3-7 jours,
toutes les 4
à 8 semaines
Variable
< 12-24 h
1-2 jours
Constant
Atteinte
cutanée
Pseudo-érysipèle ;
érythème acral ;
urticaire atypique ;
purpura
rhumatoïde ;
purpura non
spécifique
Macules et papules
migratrices
intermittentes en
regard des zones
de myalgies ;
plaques
œdémateuses ;
purpura
Éruption
morbiliforme
intermittente ;
Ulcères
buccaux/
génitaux
Acné sévère ;
Pyoderma
gangrenosum
Urticaire
Urticaire
atypique induit atypique
quotidien
par le froid
depuis la
naissance
Urticaire atypique
quotidien
depuis la naissance
Atteinte
digestive
Fréquente
Oui
Fréquente
Non
Non
Non
Rare
Amylose
Fréquente
Oui (10 %)
Très rare
Non
Non
Oui (25 %)
Possible
Atteinte
articulaire
Arthrite (50-75 %)
Arthrite rare
Arthrite rare
Arthrite pyogène Arthralgies
aseptique
Arthralgies
Arthropathies
déformantes
Autres
Péritonite, pleurésie, Pleurésie ;
pleurite, méningite, myalgies
migratrices
myalgies
Traitements
Colchicine
conventionnels
Surdité neuro- Méningite aseptique,
œdème papillaire ;
sensorielle ;
conjonctivite retard mental
Adénopathies
Colchicine à fortes Corticoïdes,
doses; anti-TNF
AINS, statines,
anti-TNF
Corticoïdes,
anti-TNF
Corticoïdes,
AINS,
éviction du froid corticoïdes,
anti-TNF,
thalidomide
Corticoides,
immunosuppresseurs,
anti-TNF
AR : transmission autosomique récessive ; AD : transmission autosomique dominante.
Images en Dermatologie • Vol. II • n° 2 • avril-mai-juin 2009
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Thérapeutique
d’autres molécules de la même famille pour former un complexe
macromoléculaire, l’inflammasome impliqué dans l’activation de
l’IL-1β et de l’IL-18 ainsi qu’une régulation positive de NF-κB,
qui augmente l’expression du gène IL-1. La fonction précise
de la cryopyrine est d’associer des molécules de caspase-1
ensemble, association qui active ces dernières.
Les syndromes auto-inflammatoires diffèrent des maladies
auto-immunes en raison de l’absence d’anticorps circulants ou
de lymphocytes auto-réactifs à un antigène donné. Les syndromes
auto-inflammatoires sont la conséquence d’une régulation anormale des cytokines pro-inflammatoires avec une activation permanente de l’inflammation en l’absence de processus infectieux
patent. Ces syndromes présentent des caractéristiques cliniques
communes : fièvre, éruption cutanée, arthralgies, troubles neurologiques, possibilité d’amylose et anomalies hématologiques. Les
principales caractéristiques des syndromes auto-inflammatoires
sont résumées dans le tableau, p. 65. L’anakinra a fait preuve de
son efficacité dans tous ces syndromes (6, 16).
Le syndrome de Schnitzler
L’anakinra a connu un regain d’intérêt en dermatologie ces
dernières années à la suite de la publication par Martínez-Taboada
et al. en 2005 de résultats témoignant de l’efficacité spectaculaire
de ce traitement dans le syndrome de Schnitzler connu pourtant
pour être extrêmement difficile à traiter (17). Très rapidement, près
d’une quinzaine de cas similaires ont suivi, démontrant l’efficacité
du traitement dans les 24 heures après sa mise en route (18-20).
Cependant, ce traitement s’avère être suspensif puisque des récidives sont notées rapidement après l’arrêt du traitement (20).
L’IL-1 semble avoir un rôle important dans ce syndrome (taux
élevés dans le sang, corrélation du taux à la rémission) [21], à tel
point que certains considèrent le syndrome de Schnitzler comme
apparenté aux syndromes auto-inflammatoires (19, 22). Pour
certains, l’anakinra pourrait être proposé rapidement en alternative à la corticothérapie systémique en cas d’échec (19). Il n’existe
à ce jour aucun échappement rapporté sous traitement.
Vers de nouvelles indications ?
L’anakinra a été essayé de façon plus anecdotique, mais avec
une efficacité toujours aussi spectaculaire dans d’autres indications où une résistance à plusieurs lignes de traitement était
observée : le syndrome de Sweet (23), la polychondrite chronique atrophiante (6, 24, 25) ou la maladie de Behçet (26).
Conclusion
Si l’anakinra a “déçu” dans l’indication de la polyarthrite rhumatoïde, il a trouvé un créneau dans le traitement des syndromes
auto-inflammatoires où la voie de l’IL-1 occupe une place
centrale dans la physiopathogénie.
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Images en Dermatologie • Vol. II • n° 2 • avril-mai-juin 2009
L’anakinra constitue le premier traitement de sa classe thérapeutique. Néanmoins, les principaux écueils restent le prix et la
nécessité d’injections quotidiennes avec une récidive à l’arrêt
du traitement. Par ailleurs, seuls les rhumatologues et les
internistes sont habilités à prescrire ce traitement.
Il existe d’autres stratégies thérapeutiques visant à bloquer
la voie de l’IL-1 (4) : des récepteurs solubles comme le récepteur soluble de l’IL-1 (sIL-1R1) ou l’IL-1 trap, une protéine de
fusion fixant l’IL-1α et IL-1β avec une plus grande affinité. Ainsi,
récemment, le rilonacept (IL-1 trap) a fait la preuve de son
efficacité dans les cryopyrinopathies et a obtenu l’accord de
la FDA dans cette indication (27-30). L’inhibition de la production de l’IL-1β est une autre voie de développement comme le
pralnacasan, un inhibiteur de la caspase 1. D’autres compagnies pharmaceutiques développent d’autres antagonistes du
récepteur de la IL-1, des anticorps anti-IL-RI, des inhibiteurs
de la signalisation de IL-1.
La première génération d’inhibiteurs de l’IL-1 devrait donc
laisser place à des nouvelles molécules inhibitrices plus
efficaces.
II
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N o u v e l l e s d e l ’i n d u s t r i e p h a r m a c e u t i q u e
Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique
Stelara®
Les laboratoires Janssen-Cilag ouvrent,
avec Stelara® (ustekinumab), une nouvelle
voie thérapeutique dans le psoriasis en
plaques modéré à sévère.
En France, plus de 1 million de personnes
souffrent de psoriasis, dont un quart d’une
forme modérée à sévère.
L’ustekinumab, thérapie ciblée, est un anticorps monoclonal anti-interleukine (antiIL-12/IL-23) entièrement humain. Il est
produit par une lignée cellulaire murine de
myélome en utilisant une technique d’ADN
recombinant.
L’ustekinumab présente une forte affinité et une spécificité pour la sous-unité
protéique p40 des cytokines humaines
IL-12 et IL-23. En se liant à cette sousunité, il va bloquer la différenciation des
lymphocytes T en lymphocytes Th1 et Th17,
inhibant ainsi les signaux et les cascades
cytokiniques pro-inflammatoires qui jouent
une rôle important dans la pathogénie du
psoriasis.
Stelara® a obtenu une AMM européenne en
janvier 2009 grâce aux résultats de 2 études
pivot ayant inclus 1 996 patients : PHOENIX 1
et PHOENIX 2. Ces études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle
versus placebo, ont inclus des patients
adultes présentant un psoriasis en plaques
modéré à sévère depuis au moins 6 mois,
avec au moins 10 % de la surface corporelle atteinte, un score PASI égal à 12 et qui
étaient candidats à la photothérapie ou à un
autre traitement systémique.
Dans chacune de ces 2 études, deux tiers
des patients (67 %) traités à la dose de
45 mg atteignaient une réponse PASI 75 à
la semaine 12, soit après seulement 2 injections, contre 4 % sous placebo.
Ces essais ont également montré que
l’amélioration importante de l’état cutané et
de la qualité de vie des patients obtenue à
12 semaines se maintenait à la 76e semaine
avec seulement 4 injections par an (toutes
les 12 semaines) après 2 doses initiales aux
semaines 0 et 4, avec un profil de tolérance
comparable au placebo.
Stelara® bénéficie d’un schéma d’administration tant innovant que source de liberté
pour le patient : dose initiale de 45 mg par
voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie
d’une 2e dose de 45 mg à la semaine 4, puis
d’une injection toutes les 4 semaines. Pour
les patients de plus de 100 kg, la posologie
de chaque injection sera de 90 mg.
Avant d’instaurer le traitement, les patients
doivent être dépistés pour la tuberculose. Il
est contre-indiqué en cas d’infection évolutive sévère ou d’hypersensibilité au produit
ou à un de ses excipients.
Stelara® est soumis à prescription initiale
hospitalière de 6 mois. La prescription
initiale et le renouvellement sont réservés
aux spécialistes en dermatologie ou en
médecine interne.
Stelara® est conditionné sous forme de solution injectable en flacon à usage unique de
0,5 ml de solution stérile contenant 45 mg
d’ustekinumab.
Une demande d’admission au remboursement est en cours d’évaluation.
MP
Images en Dermatologie • Vol. II • n° 2 • avril-mai-juin 2009
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