Lymphocytes TH, cytokines, médiateurs tissulaires
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Lymphocytes TH, cytokines, médiateurs tissulaires et inflammation Les T helpers sont fonctionnels sur base des HLA-II (lymphocytes T CD4+) et ont un rôle auxiliaire : ils ne tuent pas (contrairement aux CTL) mais apportent des compléments qui rendront plus efficace la réaction immunitaire. Ce sont des intermédiaires à la défense immunitaire qui prolifèrent en présence de leur antigène correspondant. Il semble que les lymphocytes T sortants du thymus ne soient pas prédestinés à produire de l’IFNgamma(TH1) ou de l’IL-4(TH2). La spécialisation s’acquiert pendant la différentiation, sous l’influence de facteurs divers, qui ne sont d’ailleurs pas tous identifiés : Prédispositions génétiques, doses d’antigène (faible donne TH1, lourde donne TH2), macrophages (qui favorisent une réponse TH1), lymphocytes B (favorisent TH2) régis par actions de cytokines, prédominance selon inhibition réciproque par IFN-gamma et IL-10. De manière générale, la perméabilité vasculaire et la vasodilatation (inflammation) est permise par TNF, IL-1, IL-6 secrétées par les premières cellules agissant en infection suite à une activation des récépteurs PPR (pattern recognition receptor) : neutrophiles puis macrophages puis NK cells. Ces agents vont permettre une première réponse rapide aspécifique, de l’immunité naturelle qui conduira vers une immunité adaptative, spécifique impliquant notamment les T helpers. IL-1 agit comme TNF (fièvre, protéines inflammatoires et cachexie) mais est produite, en plus que par les macrophages, par des cellules conjonctives. Elle induit la synthèse de IL-6 et IL-8 (chémokine attirant et activant les neutrophiles) et sa propre synthèse dans les macrophages et cellules endothéliales. TH1 Fonction principale : sécrétion interféron-gamma et activation des macrophages. Leurs cibles sont les bactéries intracellulaires. T-Helpers classe 1. Il s’agit d’un mécanisme de défense contre les infections intracellulaires. Les lymphocytes TH1 sont essentiellement des activateurs de macrophages. La collaboration entre les deux types de cellules permettra une immunité fonctionnelle. Les lymphocytes CD4+ qui ont reconnu des peptides antigéniques de protéines bactériennes présentés par les macrophages se différencient en TH1. La différentiation en ces cellules est favorisée par la présentation de IL-12 et l’inhibition de IL-4. Tableau 1 IL-2 - - InterféronGamma - Principal facteur de croissance autocrine, pour les lymphocytes T activés Stimule aussi NK (activation), lymphocytes B (croissance) et les monocytes CTL sécrète aussi L’activation du lymphocyte par Ag conduit à expression du gène de la sous unité alpha de son récepteur Active les mécanismes tueurs des macrophages - - - Blocage de synthèse par immunosuppresseurs. Usage d’une forme de l’IL-2 dans le traitement du mélanome Traitement des infections chroniques 1 - TNF-bêta Lymphotoxine - - IL-17 TH17 - - Conduit à l’expression par les macrophages de facteurs inflammatoires Stimule l’expression des HLA et facteurs d’apprêtement génétique (cfr. NK cells) Commutation des lymphocytes B vers IgG3, activant le complément et puissante opsonine Mêmes effets que TNF-alpha (produit par macrophages) Mime effets toxiques LPS Stimule la production de facteurs d’adhérences des leucocytes Activation des leucocytes et sécrétions des cytokines IL-1, IL-6 et autres chémokines. Infection chronique : cause cachexie Induction de la fièvre (prostaglandines) Vasodilatation Actions sur fibroblastes, cellules endothéliales Mène à synthèse IL-6, G-CSF (recrutement local leucocytes dont neutrophiles), chémokines et métalloprotéases Rôle important dans l’inflammation TH17 produisent peu de IFN-g et IL4 à germes catalases + des patients NADPH oxydase déficients par injection d’interferongamma (stimulation gènes) - - - - - - Inhibition par anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde Rappel : Pas de TNF rend vulnérable aux maladies infectieuses Plus d’informations en bas du document Souris knock-out récepteur IL-17 résistent mal à certaines infections par manque de recrutement Neutralisation permet une résistance à certaines maladies inflammatoires (dont « sclérose en plaque ») Son contrôle permettrait de contrôler les processus inflammatoire chez l’homme TH2 Son rôle est surtout la libération de nombreux médiateurs qui seront décrits ci-dessous et ont plutôt une action humorale. Sa fonction majeure est la sécrétion d’IL-4 et l’activation des Iymphocytes B. Leurs cibles sont les bactéries extra-cellulaires et les toxines. Tableau 2 IL-4 - Stimule la prolifération TH2 Secrété par TH2 et mastocytes Induit la commutation isotypique vers IgE Prolifération des B IL-5 - Stimule et prolifère éosinophiles dans les sites de sécrétion - Knock out IL-4 produit plus IgE ne 2 IL-9 IL-10 - Prolifération des B Prolifération des mastocytes Produite également par macrophages Inhibe la synthèse des TH1 de IFN-g et autres cytokines Effet inhibiteur puissant de réponse immunitaire possible Cytokine anti-inflammatoire inhibant TNF Les macrophages peuvent donc aussi avoir un rôle antiinflammatoire Autres messagers, interleukines, mécanismes influant Les précédentes interleukines rentrent en jeu dans le contexte des T helpers lymphocytes. Voici à présent d’autres cytokines qui leurs sont liées puisqu’elles rentrent aussi dans le jeu de l’élaboration de la réaction immunitaire ou dans la guidance évolutive des cellules impliquées. IL-1 : Contribue à TNF-alpha dans la réaction inflammatoire d’immunité naturelle. Produite surtout par les macrophages (et d’autres cellules comme les kératinocytes, endothéliums, lymphocytes B) et stimule les cellules impliquées dans la réponse inflammatoire. Induit sa propre synthèse et celle des IL-6 et IL-8. Induit fièvre (prostaglandines). Elle participe aux changements protéiques de la réponse inflammatoire et au phénomène de cachexie. Il existe 3 protéines capables de se fixer sur le récepteur de l’IL-1. Dont IL-1RA, antagoniste du récepteur ayant une fonction antiinflammatoire et en étude pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cet inhibiteur protège aussi des effets causés par le LPS, ce qui démontre la synergie entre IL-1 et TNF. IL-1 et TNF-alpha ont une action redondante mais n’ont pas le même spectre d’activité. Les IL-1 ne provoquent pas directement de lésions cellulaires bien qu’elle amplifie les effets de TNF-alpha. Mais IL-1 n’est pas létal même à forte dose. Pas de nécrose hémorragique. IL-6 : Produit en réponse à IL-1 et moindrement à TNF-alpha par beaucoup de cellules (macrophages, cellules endothéliales). Elle entraîne la production de protéines de la phase aiguë par le foie (CRP par exemple). Elle induit aussi la prolifération et la différentiation des lymphocytes B activés, à un stade avancé de leur évolution vers les plasmocytes. Une IL-6 excessive peut conduire chez certaines souris à des plasmocytomes, où l’IL-6 joue le rôle de facteur de croissance. IL-12 : Sécrétées par les cellules dendritiques qui influencent la voie de différentiation des T naïfs. En coopération avec les cellules dendritiques. A propos de B7 et des cellules dendritiques : Pour rappel, la costimulation entraînant l’activation des lymphocytes T par les cellules présentatrices d’antigène implique le besoin de 3 signaux. Le premier est le contact avec l’antigène cible. Le second est pour les B, porteurs d’un CD40, la liaison avec le CD40L porté par les TH. Pour les lymphocytes T, il s’agit de la liaison de B7 à CD28. B7 n’est présent que sur les cellules présentatrices d’antigène. Ce signal B7 est nécessaire à la costimulation, sans quoi, pas d’activation des lymphocytes T naifs, d’où l’intérêt des cellules présentatrices d’antigène. Attention aussi, si un lymphocyte T naif rencontre son antigène mais sans le signal B7, il s’inactive, conduisant à l’état d’anergie, vital pour la tolérance périphérique. Les principales cellules présentatrices d’antigène porteuses de B7 sont les cellules dendritiques (DC) qui captent un antigène et qui peuvent migrer dans les zones thymodépendantes et augmentent leurs MHC et molécules de costimulations, peu retrouvées au début vu qu’elles donnent la priorité à la capture d’antigènes. 3 Interférons alpha issus du macrophage - Interférons bêta issus du fibroblaste en culture Ces deux derniers sont inductibles lors d’infections virales et sont des interférons de type 1. Ils ont la même cible et vont inhiber la réplication virale ; l’activité étant paracrine (protection des cellules voisines), inhibition de la prolifération cellulaire et stimulation des NK. Et les NK, exemple d’inhibition et activation ? Les NK sont des cellules cytolytiques comme les CTL ayant un rôle important dans l’immunité naturelle. Ils interviennent vite car n’ont pas besoin d’activation préalable. Ils éliminent les cellules sans ou avec HLA-I réduite, comme fréquemment retrouvé sur certaines infections virales. N’expriment pas d’Ig de surface, pas de CD2, CD3. IL-2 est un facteur de croissance pour ce genre cellulaire. Est activé et inhibé par différents signaux. Récepteur CD16, activateur : Reconnait des cellules couvertes d’IgG. Permet la cytotoxicité anticorps dépendante. Ce mécanisme est utilisé dans le traitement de certains cancers par le ciblage de ceux-ci par des anticorps qui orienteront donc l’activité des NK sur ces cellules alors ciblées. Les NK peuvent aussi lyser des cellules sans IgG par d’autres récepteurs activation. KIR : Killer cell inhibitory receptors confèrent une fonction inhibitrice par la présence de HLA-I à la surface des cellules cibles. La présence d’un même phénotype HLA (par exemple C) permet par exemple de rendre compatible deux individus et annulant donc l’activité NK. On parle de résistance à la lyse. Les NK stimulent la sécrétion d’interféron-gamma qui vont faire augmenter l’expression des HLA sur les cellules présentatrices d’antigène ce qui améliorera les réponses lymphocytaires T et favoriser la différentiation des T vers TH1 (cfr. Tableau 1). N’oublions pas non plus les cytokines hématopoïétiques conduisant à la différentiation de ces cellules : 4 A propos des TNF (Tumor necrosis factor) dans l’inflammation Un animal ne disposant pas de TNF finira par décéder d’une infection qui se généralisera par passage dans le sang des germes. En fait, en premier rôle, le TNF est un déclencheur de coagulation intravasculaire, qui commence par l’adhérence des plaquettes à l’endothélium, suivie d’une occlusion vasculaire par le caillot. Cela permet de limiter la diffusion de l’infection, et de forcer le passage des agents infectieux par la voie lymphatique, ce qui initie ou stimule une réponse immunitaire spécifique dans le ganglion de drainage. Lors d’une infection généralisée, la production de TNF par le foie (cellules de Kupffer) et la rate devient massive. L’augmentation de la perméabilité vasculaire entraîne une hypovolémie et un choc. Survient alors le syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), suivi d’hémorragies suite à la consommation des facteurs de coagulation. L’ensemble de ces symptômes constitue le choc septique, souvent mortel. IL-1 est comme un effecteur donnant le reste de la réaction inflammatoire, ses autres caractéristiques dont la fièvre. La fièvre qui accompagne l’inflammation est surtout causée par l’IL-1 en induisant au niveau de l’hypothalamus la production de prostaglandines (acide arachidonique) et celles-ci jouent leur rôle dans la régulation de la température corporelle. La cyclooxygénase est l’enzyme clé et est inhibée par l’acide acétylsalicique (l’aspirine). Cette drogue va aussi réduire la synthèse par les macrophages des prostaglandines. Il faut savoir que l’hypophyse répond à l’IL-1 en faisant augmenter la production de corticosteroides qui donneront un feed back négatif IL-1, permettant d’éviter l’emballement du système et promouvant la synthèse des protéines de la phase aiguë avec l’IL-6. Ceci est un exemple concret d’interaction avec différents messagers, cytokines dans le contexte d’une réaction inflammatoire pouvant être soit localisée soit généralisée si la cause se retrouve diffuse (souvent le cas des virus) ou si des facteurs passent dans la circulation sanguine comme dans le cas d’une inflammation importante (comme un abcès). Pour aller plus loin, consulter le chapitre sur l’immunité naturelle. 5
