Lymphocytes TH, cytokines, médiateurs tissulaires

1
Lymphocytes TH, cytokines, médiateurs tissulaires et inflammation
Les T helpers sont fonctionnels sur base des HLA-II (lymphocytes T CD4+) et ont un rôle auxiliaire : ils
ne tuent pas (contrairement aux CTL) mais apportent des compléments qui rendront plus efficace la
réaction immunitaire. Ce sont des intermédiaires à la défense immunitaire qui prolifèrent en présence
de leur antigène correspondant.
Il semble que les lymphocytes T sortants du thymus ne soient pas prédestinés à produire de l’IFN-
gamma(TH1) ou de l’IL-4(TH2). La spécialisation s’acquiert pendant la différentiation, sous l’influence
de facteurs divers, qui ne sont d’ailleurs pas tous identifiés : Prédispositions génétiques, doses
d’antigène (faible donne TH1, lourde donne TH2), macrophages (qui favorisent une réponse TH1),
lymphocytes B (favorisent TH2) régis par actions de cytokines, prédominance selon inhibition
réciproque par IFN-gamma et IL-10.
De manière générale, la perméabilité vasculaire et la vasodilatation (inflammation) est permise par
TNF, IL-1, IL-6 secrétées par les premières cellules agissant en infection suite à une activation des
récépteurs PPR (pattern recognition receptor) : neutrophiles puis macrophages puis NK cells. Ces
agents vont permettre une première réponse rapide aspécifique, de l’immunité naturelle qui conduira
vers une immunité adaptative, spécifique impliquant notamment les T helpers.
IL-1 agit comme TNF (fièvre, protéines inflammatoires et cachexie) mais est produite, en plus que par
les macrophages, par des cellules conjonctives. Elle induit la synthèse de IL-6 et IL-8 (chémokine
attirant et activant les neutrophiles) et sa propre synthèse dans les macrophages et cellules
endothéliales.
TH1
Fonction principale : sécrétion interféron-gamma et activation des macrophages. Leurs cibles sont
les bactéries intracellulaires.
T-Helpers classe 1. Il s’agit d’un mécanisme de défense contre les infections intracellulaires. Les
lymphocytes TH1 sont essentiellement des activateurs de macrophages. La collaboration entre les deux
types de cellules permettra une immunité fonctionnelle. Les lymphocytes CD4+ qui ont reconnu des
peptides antigéniques de protéines bactériennes présentés par les macrophages se différencient en
TH1. La différentiation en ces cellules est favorisée par la présentation de IL-12 et l’inhibition de IL-4.
Tableau 1
IL-2
- Principal facteur de croissance autocrine,
pour les lymphocytes T activés
- Stimule aussi NK (activation),
lymphocytes B (croissance) et les
monocytes
- CTL sécrète aussi
- L’activation du lymphocyte par Ag
conduit à expression du gène de la sous
unité alpha de son récepteur
- Blocage de synthèse
par
immunosuppresseurs.
- Usage d’une forme de
l’IL-2 dans le
traitement du
mélanome
Interféron-
Gamma
- Active les mécanismes tueurs des
macrophages
- Traitement des
infections chroniques

2
- Conduit à l’expression par les
macrophages de facteurs inflammatoires
- Stimule l’expression des HLA et facteurs
d’apprêtement génétique (cfr. NK cells)
- Commutation des lymphocytes B vers
IgG3, activant le complément et
puissante opsonine
à germes catalases +
des patients NADPH
oxydase déficients par
injection d’interferon-
gamma (stimulation
gènes)
TNF-bêta
Lymphotoxine
- Mêmes effets que TNF-alpha (produit par
macrophages)
- Mime effets toxiques LPS
- Stimule la production de facteurs
d’adhérences des leucocytes
- Activation des leucocytes et sécrétions
des cytokines IL-1, IL-6 et autres
chémokines.
- Infection chronique : cause cachexie
- Induction de la fièvre (prostaglandines)
- Vasodilatation
- Inhibition par
anticorps dans la
polyarthrite
rhumatoïde
- Rappel : Pas de TNF
rend vulnérable aux
maladies infectieuses
- Plus d’informations
en bas du document
IL-17
TH17
- Actions sur fibroblastes, cellules
endothéliales
- Mène à synthèse IL-6, G-CSF
(recrutement local leucocytes dont
neutrophiles), chémokines et
métalloprotéases
- Rôle important dans l’inflammation
- TH17 produisent peu de IFN-g et IL4
- Souris knock-out
récepteur IL-17
résistent mal à
certaines infections
par manque de
recrutement
- Neutralisation permet
une résistance à
certaines maladies
inflammatoires (dont
« sclérose en
plaque »)
- Son contrôle
permettrait de
contrôler les
processus
inflammatoire chez
l’homme
TH2
Son rôle est surtout la libération de nombreux médiateurs qui seront décrits ci-dessous et ont plutôt
une action humorale. Sa fonction majeure est la sécrétion d’IL-4 et l’activation des Iymphocytes B.
Leurs cibles sont les bactéries extra-cellulaires et les toxines.
Tableau 2
IL-4
- Stimule la prolifération TH2
- Secrété par TH2 et mastocytes
- Induit la commutation isotypique vers IgE
- Prolifération des B
- Knock out IL-4 ne
produit plus IgE
IL-5
- Stimule et prolifère éosinophiles dans les
sites de sécrétion

3
- Prolifération des B
IL-9
- Prolifération des mastocytes
IL-10
- Produite également par macrophages
- Inhibe la synthèse des TH1 de IFN-g et
autres cytokines
- Effet inhibiteur puissant de réponse
immunitaire possible
- Cytokine anti-inflammatoire inhibant TNF
 Les macrophages
peuvent donc aussi
avoir un rôle anti-
inflammatoire
Autres messagers, interleukines, mécanismes influant
Les précédentes interleukines rentrent en jeu dans le contexte des T helpers lymphocytes. Voici à
présent d’autres cytokines qui leurs sont liées puisqu’elles rentrent aussi dans le jeu de l’élaboration
de la réaction immunitaire ou dans la guidance évolutive des cellules impliquées.
IL-1 : Contribue à TNF-alpha dans la réaction inflammatoire d’immunité naturelle. Produite surtout par
les macrophages (et d’autres cellules comme les kératinocytes, endothéliums, lymphocytes B) et
stimule les cellules impliquées dans la réponse inflammatoire. Induit sa propre synthèse et celle des
IL-6 et IL-8. Induit fièvre (prostaglandines). Elle participe aux changements protéiques de la réponse
inflammatoire et au phénomène de cachexie. Il existe 3 protéines capables de se fixer sur le récepteur
de l’IL-1. Dont IL-1RA, antagoniste du récepteur ayant une fonction antiinflammatoire et en étude pour
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cet inhibiteur protège aussi des effets causés par le LPS,
ce qui démontre la synergie entre IL-1 et TNF. IL-1 et TNF-alpha ont une action redondante mais n’ont
pas le même spectre d’activité. Les IL-1 ne provoquent pas directement de lésions cellulaires bien
qu’elle amplifie les effets de TNF-alpha. Mais IL-1 n’est pas létal même à forte dose. Pas de nécrose
hémorragique.
IL-6 : Produit en réponse à IL-1 et moindrement à TNF-alpha par beaucoup de cellules (macrophages,
cellules endothéliales). Elle entraîne la production de protéines de la phase aiguë par le foie (CRP par
exemple). Elle induit aussi la prolifération et la différentiation des lymphocytes B activés, à un stade
avancé de leur évolution vers les plasmocytes. Une IL-6 excessive peut conduire chez certaines souris
à des plasmocytomes, où l’IL-6 joue le rôle de facteur de croissance.
IL-12 : Sécrétées par les cellules dendritiques qui influencent la voie de différentiation des T naïfs. En
coopération avec les cellules dendritiques.
A propos de B7 et des cellules dendritiques : Pour rappel, la costimulation entraînant l’activation des
lymphocytes T par les cellules présentatrices d’antigène implique le besoin de 3 signaux. Le premier
est le contact avec l’antigène cible. Le second est pour les B, porteurs d’un CD40, la liaison avec le
CD40L porté par les TH. Pour les lymphocytes T, il s’agit de la liaison de B7 à CD28. B7 n’est présent
que sur les cellules présentatrices d’antigène. Ce signal B7 est nécessaire à la costimulation, sans quoi,
pas d’activation des lymphocytes T naifs, d’où l’intérêt des cellules présentatrices d’antigène.
Attention aussi, si un lymphocyte T naif rencontre son antigène mais sans le signal B7, il s’inactive,
conduisant à l’état d’anergie, vital pour la tolérance périphérique. Les principales cellules
présentatrices d’antigène porteuses de B7 sont les cellules dendritiques (DC) qui captent un antigène
et qui peuvent migrer dans les zones thymodépendantes et augmentent leurs MHC et molécules de
costimulations, peu retrouvées au début vu qu’elles donnent la priorité à la capture d’antigènes.

4
Interférons alpha issus du macrophage - Interférons bêta issus du fibroblaste en culture
Ces deux derniers sont inductibles lors d’infections virales et sont des interférons de type 1. Ils ont la
même cible et vont inhiber la réplication virale ; l’activité étant paracrine (protection des cellules
voisines), inhibition de la prolifération cellulaire et stimulation des NK.
Et les NK, exemple d’inhibition et activation ?
Les NK sont des cellules cytolytiques comme les CTL ayant un rôle important dans l’immunité naturelle.
Ils interviennent vite car n’ont pas besoin d’activation préalable. Ils éliminent les cellules sans ou avec
HLA-I réduite, comme fréquemment retrouvé sur certaines infections virales. N’expriment pas d’Ig de
surface, pas de CD2, CD3. IL-2 est un facteur de croissance pour ce genre cellulaire. Est activé et inhibé
par différents signaux.
Récepteur CD16, activateur : Reconnait des cellules couvertes d’IgG. Permet la cytotoxicité anticorps
dépendante. Ce mécanisme est utilisé dans le traitement de certains cancers par le ciblage de ceux-ci
par des anticorps qui orienteront donc l’activité des NK sur ces cellules alors ciblées.
Les NK peuvent aussi lyser des cellules sans IgG par d’autres récepteurs activation.
KIR : Killer cell inhibitory receptors confèrent une fonction inhibitrice par la présence de HLA-I à la
surface des cellules cibles. La présence d’un même phénotype HLA (par exemple C) permet par
exemple de rendre compatible deux individus et annulant donc l’activité NK. On parle de résistance à
la lyse.
Les NK stimulent la sécrétion d’interféron-gamma qui vont faire augmenter l’expression des HLA sur
les cellules présentatrices d’antigène ce qui améliorera les réponses lymphocytaires T et favoriser la
différentiation des T vers TH1 (cfr. Tableau 1).
N’oublions pas non plus les cytokines hématopoïétiques conduisant à la différentiation de ces
cellules :

5
A propos des TNF (Tumor necrosis factor) dans l’inflammation
Un animal ne disposant pas de TNF finira par décéder d’une infection qui se généralisera par passage
dans le sang des germes. En fait, en premier rôle, le TNF est un déclencheur de coagulation
intravasculaire, qui commence par l’adhérence des plaquettes à l’endothélium, suivie d’une occlusion
vasculaire par le caillot. Cela permet de limiter la diffusion de l’infection, et de forcer le passage des
agents infectieux par la voie lymphatique, ce qui initie ou stimule une réponse immunitaire spécifique
dans le ganglion de drainage. Lors d’une infection généralisée, la production de TNF par le foie (cellules
de Kupffer) et la rate devient massive. L’augmentation de la perméabilité vasculaire entraîne une
hypovolémie et un choc. Survient alors le syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD),
suivi d’hémorragies suite à la consommation des facteurs de coagulation. L’ensemble de ces
symptômes constitue le choc septique, souvent mortel. IL-1 est comme un effecteur donnant le reste
de la réaction inflammatoire, ses autres caractéristiques dont la fièvre.
La fièvre qui accompagne l’inflammation est surtout causée par l’IL-1 en induisant au niveau de
l’hypothalamus la production de prostaglandines (acide arachidonique) et celles-ci jouent leur rôle
dans la régulation de la température corporelle. La cyclooxygénase est l’enzyme clé et est inhibée par
l’acide acétylsalicique (l’aspirine). Cette drogue va aussi réduire la synthèse par les macrophages des
prostaglandines. Il faut savoir que l’hypophyse répond à l’IL-1 en faisant augmenter la production de
corticosteroides qui donneront un feed back négatif IL-1, permettant d’éviter l’emballement du
système et promouvant la synthèse des protéines de la phase aiguë avec l’IL-6.
Ceci est un exemple concret d’interaction avec différents messagers, cytokines dans le contexte d’une
réaction inflammatoire pouvant être soit localisée soit généralisée si la cause se retrouve diffuse
(souvent le cas des virus) ou si des facteurs passent dans la circulation sanguine comme dans le cas
d’une inflammation importante (comme un abcès). Pour aller plus loin, consulter le chapitre sur
l’immunité naturelle.