Apport de la génétique dans les maladies auto

ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Les maladies autoinflammatoires
Apport de la génétique
SO
CI
M Trabelsi, M Guirat, R M’rad
Service des maladies congénitales héréditaires
EPS Charles Nicolle Tunis
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
IE
N
N
E
D
E
M
ED
• LES MALADIES AUTOINFLAMMATOIRES:
APPORT DE LA GÉNÉTIQUE
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
• ANALYSE MOLECULAIRE DU GENE MEFV
RN
E
Définition
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Maladies du système immunitaire inné :
Le terme de maladies auto-inflammatoires (MAI) a été proposé en 1999 et regroupe des
syndromes inflammatoires systémiques caractérisés par une absence d'autoanticorps à titre
élevé et de lymphocytes activés. Cellule de l’ immunité innée
SO
CI
Continuum avec les maladies auto-immunes :
Le système immunitaire met en jeu deux processus complexes et étroitement connectés :
l'immunité innée naturelle non spécifique et l'immunité acquise spécifique.
IN
TE
RN
E
Autoimmunité
(Immunité adaptative)
EC
IN
E
Maladies Monogeniques
Goutte
Crystalopathies
ED
Crohn, PFAPA
M
Maladie de behcet
D
E
Maladie de Still
IE
N
N
E
Maladies
polygéniques
N
CRYOPYRINOPATHIES
IS
FMF , TRAPS , HIDS
TU
SYNDROME DE BLAU
ET
E
PAPA SYNDROME
SO
CI
Maladies Monogéniques
Autoinflammation
Immunité innée
ALPS
IPEX
APECED
Maladies
polygéniques
Arthrite
rhumatoide
Diabète typeI
Dermatomyosite
Sclérodermie
Lupus
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Classification des pathologies
autoinflammatoires
E
M
Clinique
D
• Monogénique
N
E
• Fièvre récurrente
• Granulomateuse
• Pyogénique
SO
CI
ET
N
TU
E
Génétique
IS
IE
N
• Polygénique
• IL1beta
•
NFkb
• Repliment. prot
• Autres:
Physiopathologie
E
IN
TE
RN
E
CLASSIFICATION DES MALADIES
AUTOINFLAMMATOIRES
GÉNÉTIQUE
Polygénique
Fièvre
récurrente
PHYSIOPATHOLOGIE
Granulomateuse:Blau
Pyogénique:PAPA
IE
N
Autosomique
dominante
CI
ET
E
TRAPS, – FCAS/MWS/CINCA
(CIAS1-cryopyrine, – Fièvre
périodique /NALP12
gangrenosum acne) (CD2BP1, CD2
binding p, Blau
SO
FMF, DIRA
Hyper IgD
TU
N
IS
Autosomique
récessive
N
E
D
E
Monogénique
M
ED
EC
IN
CLINIQUE
Still, PFAPA,
Behcet
FMF, TRAPS, PFAPA
cryopyrinopathies
RN
E
Déclenchement de l'inflammation
Symptomes
ED
EC
IN
E
Détection des signaux dangers
IN
TE
PHYSIOPATHOLOGIE
M
Activation de l’IL1-β
Activation de NF-kB
IE
N
N
E
D
E
Inflammasomopathies
Défaut repliement
protéique
Complexe
Cyopyrinopathie
Crohn
FMF
Mole
hydatiforme
PAPA
Majeed
Fièvre périodique
Sapho
Fièvre
guadeloupeenne
E
TU
N
IS
Monogénique
CI
SO
HDS
ET
DIRA
…
Blau
TRAPS
Spondylarthropathies
RN
E
Etape 1 : Détection des signaux dangers
EC
IN
E
IN
TE
• L'immunité innée: première ligne de défense
• Reconnaissance par les cellules de l'hôte de motifs moléculaires
propres aux signaux de dangers
ED
• Récepteurs spécifiques:
D
E
M
– Toll-like récepteurs (TLR) :signaux extracellulaires
IE
N
N
E
– NOD-like récepteurs (NLR): signaux intracellulaires.
IS
• Parmi les signaux de dangers
E
TU
N
– Endogènes ou DAMPS: Damage Associated Molecular PatternS:
microcristaux débris cellulaires (ATP.)
SO
CI
ET
– Exogènes ou PAMPS Pathogen Associated Molecular Patterns : les
pathogènes (parois des bactéries, acides nucléiques des virus, etc.)
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Les TLR sont des protéines transmembranaires constituées par :un domaine extracellulaire riche
en Leucine domaine LRR : Leucine Rich Repeat. De tels motifs sont fréquemment trouvés dans
la séquence de récepteurs de l'immunité ;la partie transmembranaire est riche en cystéines; un
domaine intracytoplasmique que l'on retrouve chez les récepteurs des interleukines IL-1 et IL18 (domaine TIR : Toll/IL-1 Receptor).
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
PAMPs
IN
TE
RN
E
Etape 2 : Déclenchement de l'inflammation
E
M
ED
EC
IN
E
• L'inflammation qui est une réaction physiologique de
l'organisme à une agression, est caractérisée par
l'apparition de fièvre, de douleur, de rougeur et de
gonflement provoqués par l'effet de molécules solubles
sur les vaisseaux sanguins locaux.
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
• Ceux-ci se dilatent et deviennent perméables aux
leucocytes circulants qui gagnent le lieu de l'infection. Les
neutrophiles et les monocytes/macrophages sont les
principaux leucocytes à intervenir dans l'immunité innée.
SO
CI
ET
E
• Les cellules migrent par chimiotactisme vers le site
inflammatoire et sécrètent des médiateurs proinflammatoires tels que la cytokine IL-1β qui amplifient la
réponse immunitaire.
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Diagrammatic representation of the NLRP1 inflammasome activation as proposed by Finger
et al . Here the FIND domain undergose autolytic proteolysis resulting in a processed NLPRI.
Dimers of ASC bind NLRP1 and procaspase-1 via CARD interactions leading to mature IL-1
production
Nicole Ranson et al. The Role of Inflammasomes in Intestinal Inflammation. American Journal of Medical and Biological Research,
2013, Vol. 1, No. 3, 64-76. doi:10.12691/ajmbr-1-3-3
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
NLRP1 inflammasome activation as proposed by Finger et al . The FIIND domain undergoes
autolytic proteolysis resulting in a processed NLRP1. Dimers of ASC bind NLRP1 and
procaspase- 1 via CARD interactions leading to mature IL-1β and IL-18 production
Nicole Ranson et al. The Role of Inflammasomes in Intestinal Inflammation. American Journal of Medical and Biological Research,
2013, Vol. 1, No. 3, 64-76. doi:10.12691/ajmbr-1-3-3
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
Activation of the NLRP3 inflammasome begins with the dissociation of the chaperones;
SGT1 and HSP90 from the LRR region. The addition of ASC via PYD-PYD interactions allows
the binding of procaspase-1 and generation of mature IL-1 and IL-18.
Nicole Ranson et al. The Role of Inflammasomes in Intestinal Inflammation. American Journal of Medical and Biological Research,
2013, Vol. 1, No. 3, 64-76. doi:10.12691/ajmbr-1-3-3
IN
TE
RN
E
Etape 3 : Apparition des symptômes
Protéines défectueuses
ED
EC
IN
E
• MAI  les protéines altérées  réaction inflammatoire .
• Des signes cliniques comme la fièvre et des épanchements
sériques vont apparaitre.
E
D
E
M
• Protéines altérées : superfamille des "domaines de mort"
(Death Domain Fold)  inflammation + apoptose.
IS
IE
N
N
• Activation de NF-κB, l'apoptose et la sécrétion de IL-1β
ET
E
TU
N
• Activation des NLR  inflammasome. maturation proIL1b en
IL1b
SO
CI
• Mutations dans ces protéines  exagération de la réponse
inflammatoire
IN
TE
RN
E
NLR & Pathologies Humaines
EC
IN
E
1- NALP1: SNPs associés à vitilgo généralisé et
autoimmunité
E
D
E
N
IE
N
CINCA/NOMID
syndrome
M
Muckle-Wells
syndrome
ED
FCAS1/Urticaire familial au
froid
2- NALP3
Cryopyrin
TU
N
IS
3- NALP12/NLRP12 : fièvre récurrente héréditaire AD
ET
E
4 - NALP7/NLRP7: môle hydatiforme (AR)
SO
CI
5- NOD2: Susceptibilité : la maladie Crohn
syndrome de Blau
RN
E
IN
TE
EC
IN
E
1- Hérédité autosomique dominante
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
2- 40aines de mutations de NALP3 (CIAS1 )codant pour la cryopyrine
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
RN
E
IN
TE
E
EC
IN
ED
M
E
D
E
N
IE
N
IS
N
Genou d’un enfant atteint de CINCA avec
atteinte articulaire hypertrophiante,
montrant l’hypertrophie rotulienne et
articulaire.
SO
CI
ET
E
TU
Rash cutané pseudourticarien tel que observé
dans l’urticaire familiale au
froid, le syndrome de
Muckle-Wells et le CINCA.
Radiographie osseuse du genou chez un enfant atteint de
CINCA avec atteinte osseuse hypertrophiante précoce
respectivement à 6 mois (A), 2 ans (B), et 3,5 ans (C). On
observe une irrégularité des métaphyses et épiphyses, une
hypertrophie irrégulière progressive avec un aspect en mie de
pain des épiphyses et de la rotule.
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
RN
E
Inflammasome de la cryopyrine.
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
La cryopyrine interagit via son groupement pyrine avec le groupement pyrine de l’ASC
(associated speck like protein). Cette même protéine interagit avec la Pro-caspase-1 via son
groupement CARD. La caspase-1 ainsi activée, est responsable de la transformation du pro-IL1β en IL-1β, forme active de cette cytokine pro-inflammaroire.
IL-1 récep.
antagonist
IL-1RA , IL1Trap , Ac anti
1L1
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
Dysrégulation
Prod.d’IL-1
Physiopathologie
E
Rilonacept :IL1-Trap
ET
CI
ANAKINRA (KINERET)
SO
Gène
IN
TE
RN
E
De la physiopathologie au traitement
AZC885-Canakinumab:
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
AR, Mutation MEFV (pyrine/merenostrine)
Population méditerranéenne
Accès fébrile
Inflam. des séreuses
Risque d’amylose
SO
•
•
•
•
•
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Pathologie IL-1B dépendante
Fièvre Méditerranéenne Familiale
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Pathologie IL-1B dépendante
PAPA SYNDROME
E
D
E
M
ED
Le syndrome arthrite purulente - pyoderma gangrenosum acné (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum,
Acne)
IE
N
N
Hérédité: mode autosomique dominant.
ET
E
TU
N
IS
Gène: proline-sérine-thréonine phosphatase interacting
protein 1: PSTPIP1 [CD2 binding protein ou CD2BP1]
SO
CI
PSTPIP1 se lie à la pyrine/marénostrine (P/M)
Capacité de liaison à la P/M des PSTPIP1 mutés augmentée.
IN
TE
RN
E
Pathologie IL-1B dépendante
DIRA
IS
IE
N
E
D
E
N
• Ostéomyélite stérile
multifocale avec périostéite et
pustulose
M
ED
EC
IN
E
• DIRA : Deficiency of IL1RN :
interleukin 1 receptor antagonist
ET
E
TU
N
• 2q14.1
SO
CI
• Autosomique récessive
IN
TE
RN
E
Pathologie IL-1B dépendante
HIDS
EC
IN
E
• Syndrome de fièvre périodique avec hyper IgD
D
E
M
ED
• Accès périodiques de fièvre avec une réaction inflammatoire
générale (adénopathies cervicales, douleurs abdominales,
vomissements, diarrhées, arthralgies et signes cutanés).
IS
IE
N
N
E
• Hérédité: autosomique récessive
• Gène codant la mévalonate kinase (MVK).
ET
E
TU
N
• Mise en évidence biochimique /génétique déficit PARTIEL en MVK.
• Le taux des IgD sériques est en général élevé
SO
CI
• Le pronostic du syndrome est bon
IN
TE
RN
E
Pathologies IL1-β dépendantes : autres
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
• Mole hydatiforme récurrente: AR- mutation NRLP7
• CRMO
• SAPHO: (synovitis acne pustulosis hyperostosis
osteitis)
• Syndrome de majeed: (LPIN2)
• Diabète type 2
• Goutte ; Pseudo-goutte
IN
TE
RN
E
A) The prolonged interaction between pyrin and PSTPIP1 in PAPA syndrome results in impaired inhibition of the NRLP3
inflammasome, resulting in enhanced IL-1β and IL-18 release after cleavage from pro-IL-1β/pro-IL-18 by activated
caspase-1 (Casp.-1).
B) In DIRA, a lack of functional IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) results in impaired peripheral control of IL-1 signaling.
EC
IN
E
C) In Majeed syndrome, Lipin2 deficiency may result in increased levels of fatty acids that may be recognized by TLR-2
and -4, resulting in Jun kinase (JNK) activation and subsequent pro-inflammatory signaling
D) In CRMO monocytes, impaired ERK1/2 activation results in reduced Sp-1 recruitment and decreased histone H3
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
phosphorylation (H3S10P) of the IL10 promoter. This molecular defect results in a failure to express L-10 and an
imbalance between pro- and anti-inflammatory cytokines.
Hedrich et al. Pediatric Rheumatology 2013 11:47 doi:10.1186/1546-0096-11-47
RN
E
IN
TE
Pathologies TNF1 dépendantes: TRAPS
EC
IN
E
• fièvre périodique
E
D
E
N
IE
N
• tumor necrosis factor receptor
superfamily member 1A TNFRSF1A
M
ED
• autosomique dominante
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
• fièvre récurrente sévère, une
arthralgie, une myalgie et des
lésions cutanées douloureuses
durant 1 à 3 semaines, associées à
une inflammation cutanée,
articulaire, oculaire et séreuse, et
compliquée par une amylose AA.
RN
E
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
RN
E
Depuis la liste s'allonge chaque année
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
SO
E
ET
CI
IS
N
TU
E
N
IE
N
E
D
M
E
EC
IN
ED
RN
E
IN
TE
RN
E
IN
TE
E
M
ED
EC
IN
E
ANALYSE MOLECULAIRE DU GENE
MEFV
N
IS
IE
N
N
E
D
EXPERIENCE DU SERVICE DES MALADIES
CONGENITALES ET HEREDITAIRES DE L’EPS
CHARLES NICOLLE
SO
CI
ET
E
TU
Mediha TRABELSI, Manel GUIRAT, Ridha MRAD
EC
IN
E
• Maladie à transmission autosomique récessive
IN
TE
RN
E
FIEVRE MEDITERANEENNE FAMILIALE (FMF)
ED
• Cliniquement: accès aigus et récurrents de fièvre +/- douleurs
E
M
abdominales, articulaires, thoraciques, et/ou des éruptions
N
E
D
cutanées , durée entre 12 et 72.
IS
IE
N
• Gène MEFV (16p13.3), 10 exons.
CI
ET
E
TU
N
• Mutations: INFEVERS fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/
SO
• Stratégie diagnostique: séquençage des exons 2 et 10
RN
E
E
EC
IN
 Nombre d’individus analysés: 352
IN
TE
2011-2015
Cas index (CI)
314
M
ED
 Familles
IS
IE
N
N
E
D
E
309
SO
CI
ET
E
TU
N
-1 Famille: un ou plusieurs cas index
-Etude génétique des parents
RN
E
M
ED
EC
IN
E
IN
TE
ETUDE GÉNÉTIQUE DES PARENTS
CI
CI
Mutation homozygote
HTZ composite
c
c
c
c
(HMZ)
D
E
N
IE
N
c
E
Vérifier hétérozygotie
+
-
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
Néomutation
(2/73)
25%
Faible
Conseil génétique
P
M
En Trans
c
c
Confirmé
En Cis
P
M
c c
Non
confirmé
RN
E
MUTATIONS
IN
TE
 Taux diagnostique: 73 /314 (23 %)
M
ED
EC
IN
E
54
HMZ et
19 HTZ composite
 4 parents: Diagnostic génétique +
 Fréquence allèlique des mutations
N
E
50
34/159
IE
N
40
125/159
D
E
60
CI
ET
E
TU
N
IS
30
20
10
0
M680I
I692del
SO
 Patients HTZ: 40 (12.7%)
M694V
M694I
EXON 10
V726A
A744S
R761H
E148Q
EXON 2
RN
E
EC
IN
E
IN
TE
CARACTERISTIQUES EPIDEMIOLOGIQUES
ED
 Sex ratio: 1
D
E
M
 Origine géographique: Sfax (34%), Nord Ouest (23%)
IE
N
N
E
 Consanguinité: 34,3%
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
 Histoire familiale de FMF: 6%
EC
IN
E
LIVNEH A et al, Arthritis and Rheumatism,Vol 40,N°10, 1997, 1879-85.
IN
TE
RN
E
CARACTERISTIQUES CLINIQUES
score +
score-
NOMBRE
PATIENTS
175
DIAGNOSTIC
CONFIRME
58 (33%)
ND
M
ED
CLINIQUE
E
314 CAS INDEX
58
9
(11%)
6
22
9
9
ET
E
PATIENTS HTZ
(40)
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
81
SO
CI
 Le tableau clinique le + fréquent: crises abdominales fébriles
RN
E
E
IN
TE
CORRELATION GENOTYPE-PHENOTYPE
SCORE+
(58)
10
7
SCORE(9)
3
2
E148Q
(HMZ)
M694V
(HMZ)
AUTRES
10
16
15
3
0
1
ED
M694I
(HMZ)
M
M680I
(HMZ)
SO
CI
ET
E
TU
N
IS
IE
N
N
E
D
E
GENOTYPE
EC
IN
DIAGNOSTIC GENETIQUE CONFIRME
RN
E
QUESTIONS
IN
TE
•Patients: score clinique - et diagnostic génétique confirmé:
E
quand faut-il indiquer une étude du gène MEFV?
EC
IN
•Patients: score clinique + et diagnostic génétique – (0 ou 1
M
ED
allèle muté): quelle est la place du test à la colchicine?
E
D
E
•Patients: diagnostic génétique – et réponse + à la colchicine:
IE
N
N
que faire?
TU
N
IS
•Panel de gènes impliqués
SO
CI
ET
E
dans les maladies autoinflammatoires