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La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 11 - décembre 2010 | 385
AVANT-PROPOS
SOMMAIRE
Actualités sur la voie glutamatergique
et la maladie d’Alzheimer
Coordination : Régis Bordet*
Vous propose
le dossier :
La voie glutamatergique:
aspects physiologiques et pharmacologiques
du récepteur NMDA
G. Pickering
Maladie d’Alzheimer :
dualité des effets physiologiques
et pathologiques du glutamate
D. Deplanque
Glutamate et grandes fonctions cérébrales
A. Eusebio, J. Micallef-Roll
L
e glutamate est, avec l’acide γ-amino-butyrique
(GABA), l’un des deux principaux neuromédia-
teurs du cerveau puisque l’on estime que 90 %
des synapses utilisent du glutamate pour leur fonction-
nement, seul ou en combinaison avec d’autres neuro-
médiateurs (Magistretti, J Exp Biol 2006;209:2304-11).
C’est un acide aminé excitateur, responsable d’une
activation neuronale par opposition à l’effet inhibiteur
du GABA. Le fonctionnement du glutamate est
complexe dans la mesure où, selon le niveau d’intensité
de libération, il peut présenter des effets aux consé-
quences opposées. À l’état physiologique, le glutamate
régule de nombreuses fonctions. Sa libération est indis-
pensable à la survie cellulaire ; il est l’acteur principal
des phénomènes d’apprentissage et de mémorisation,
même s’il interagit avec d’autres neuromédiateurs, en
particulier l’acétylcholine, pour réguler le phénomène
de potentialisation à long terme dans l’hippocampe.
De plus, il est impliqué dans la régulation négative
de fonctions psycho-comportementales, régulation
négative contrebalancée par l’effet du GABA. Il joue
également un rôle important dans la régulation de la
motricité. Enfi n, il peut, dans de nombreuses patho-
logies cérébrales, être libéré en excès et provoquer une
toxicité neuronale (excitotoxicité).
L’effet du glutamate est médié par de nombreux
récepteurs : des récepteurs canaux ou ionotropiques
(récepteurs N-méthyl-D-aspartate [NMDA], α-amino-
3-hydroxy-5 méthyl-4 isoxazole propionate [AMPA],
kaïnate), des récepteurs métabotropiques couplés à
une protéine G. Les récepteurs NMDA jouent un rôle
majeur dans les effets du glutamate, dont ils sont les
seuls récepteurs pharmacologiquement modulables.
Des données récentes montrent que les récepteurs
NMDA, par la diversité de leur composition moléculaire
et de leur localisation sur le neurone, contribuent à la
complexité des effets du glutamate. Si les récepteurs
NMDA exprimés à la synapse sont surtout impliqués
dans l’apprentissage, les récepteurs extra-synap-
tiques sont plus responsables de l’excitotoxicité. La
complexité des rôles des récepteurs NMDA, relatifs à
leur niveau d’activation, explique la diversité d’action
de ses antagonistes : les effets des récepteurs NMDA,
en effet, peuvent être variables selon leur affi nité et
leur mode de blocage.
De par son caractère ubiquitaire et la diversité de ses
rôles fonctionnels, le glutamate est impliqué dans la
plupart des maladies neuropsychiatriques. Dans la
maladie d’Alzheimer, notamment, son implication est
double : physiopathologie des symptômes cognitifs
et psychocomportementaux, d’une part, initiation et
évolution du processus neuropathologique, d’autre part.
Cette implication peut conduire à un double intérêt
thérapeutique de la modulation du glutamate et de
ses récepteurs tant pour le traitement symptomatique
que pour d’éventuels effets disease-modifi er. ■
* Département de pharmacologie médicale, institut de médecine prédictive et
de recherche thérapeutique, université et CHU de Lille.

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DOSSIER THÉMATIQUE
Voie glutamatergique
et maladie d’Alzheimer
L
a première démonstration du rôle clé du
glutamate comme neurotransmetteur du
système nerveux central a été faite à la fin des
années 1950, lorsque les propriétés excitatrices du
glutamate et d’autres acides aminés sur une grande
diversité de neurones centraux ont été mises en
évidence (1). Neurotransmetteur excitateur le plus
abondant du système nerveux central, le glutamate
joue un rôle ubiquitaire dans la plupart des circuits
neuronaux centraux. Les synapses glutamatergiques
comportent des canaux ioniques (nommés “récep-
teurs ionotropiques” ou IGlu) ou un couplage à un
messager secondaire impliquant la protéine G (récep-
teurs métabotropiques ou mGlu [1]). Les récepteurs
ionotropiques, NMDA (N-méthyl-D-aspartate),
AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole
propionate) et kaïnate sont des tétramères ou penta-
mères couplés à des canaux ioniques permettant le
passage du sodium et, dans certaines circonstances,
du calcium (2). Ils sont composés de plusieurs sous-
unités (tableau) dont les différentes combinaisons et
la distribution spatiale vont déterminer les propriétés
pharmacologiques de ces récepteurs (2). Parmi ces
quatre récepteurs, dont le rôle joué dans la trans-
mission glutamatergique est de mieux en mieux cerné,
ce sont les récepteurs NMDA, les plus complexes des
récepteurs ionotropiques (3), qui jouent un rôle pivot
au sein du système nerveux central, où ils sont en
effet impliqués dans la transmission synaptique, la
plasticité neuronale et l’excitotoxicité.
Structure
Les récepteurs NMDA sont composés d’associa-
tions de sous-unités et forment des hétéromul-
timères, contrairement aux AMPA ou kaïnate, et
sont distribués au niveau du cerveau, du cortex, de
l’hippocampe, du cervelet et de la moelle épinière,
en majorité en postsynaptique, mais aussi en présy-
naptique ainsi que dans la glie (2). Les sous-unités
NR1 existent sous huit isoformes et la plupart des
sous-unités NR2 (sauf NR2A) et NR3 ont également
plusieurs variantes (2, 3) [tableau]. Des études
d’hybridation in situ ont montré que les ARNm des
sous-unités des récepteurs NMDA présentent une
distribution spatiale et temporelle hétérogène (2, 4) :
si les sous-unités NR1 sont exprimées dans la plupart
des neurones du système nerveux central (SNC)
de l’âge embryonnaire à l’âge adulte, il existe des
La voie glutamatergique :
aspects physiologiques
et pharmacologiques
du récepteur NMDA
The glutamatergic system: physiology and pharmacology
of the NMDA receptor
G. Pickering*
* Centre de pharmacologie clinique,
CHU de Clermont-Ferrand.
Tableau. Caractéristiques des récepteurs ionotropiques.
Récepteur ionotropique Sous-unités Type
NMDA NR1 NR1A à NR1H
NR2 NR2A à NR2D
NR3 NR3A et NR3B
AMPA GLU 1 à GLU 4
Kaïnate GLU 5 à GLU 7
KA1 et KA2
Récepteur métabotropique mGLU 1 à mGLU 8 Groupes I, II, III

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Résumé
Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus abondant du système nerveux central des verté-
brés, et, parmi les récepteurs glutamatergiques, les récepteurs NMDA jouent un rôle central dans la
communication neuronale et la transmission synaptique. Les récepteurs NMDA sont formés d’associations
de sous-unités groupées en di- ou trihétéromères ; la composition et la distribution spatiale de ces asso-
ciations déterminent les caractéristiques pharmacologiques. De nombreux agents modulent la régulation
de l’activité des récepteurs NMDA ; or, leur activité physiologique est essentielle pour un fonctionnement
neuronal normal. La surstimulation de ces récepteurs est retrouvée lors d’atteintes neuronales aiguës et
chroniques comme l’ischémie cérébrale, la démence ou la douleur neuropathique. L’efficacité des antago-
nistes des récepteurs NMDA, en particulier non compétitifs, n’est pas démontrée cliniquement. Le risque
d’extrapolation est souvent limité par l’ampleur de leurs effets indésirables.
Mots-clés
Glutamate
Récepteurs NMDA
Mémantine
changements des sous-unités NR2 au cours du
développement postnatal.
Au stade embryonnaire, les sous-unités NR2A et
NR2C ne sont pas détectables alors que les sous-
unités NR2B et D peuvent l’être au niveau de la
moelle épinière et de l’hypothalamus puis du cortex
(4). En postnatal, il y a une tendance générale à un
remplacement de la sous-unité NR2B par NR2A (4),
changement qui a été impliqué dans l’accélération
de la disparition du courant postsynaptique lors
de la dépolarisation du canal NMDA, phénomène
souvent associé à la plasticité synaptique des circuits
neuronaux liée à l’activité. À l’âge adulte, les récep-
teurs NMDA contenant NR2C (ou D) sont localisés
essentiellement dans le cervelet et NR2B, dans
l’encéphale ; NR2A est localisé de manière ubiqui-
taire (4). Traditionnellement, les récepteurs NMDA
consistent en un dimère de dimères avec deux unités
NR1 (obligatoires) et deux unités NR2 (3). Toutefois,
de nombreux neurones expriment au moins deux
sous-unités NR2 qui peuvent former des di- ou/et des
trihétéromères dans la même cellule. Aujourd’hui,
la plupart des chercheurs désignent la population
des récepteurs NMDA comme constituée potentiel-
lement des groupements di- et trihétéromériques
(NR1/NR2A et NR1/NR2A/NR2B) sous l’appellation
de “type NR2A” ou “récepteurs NMDA contenant
NR2A” (3). Au cours du vieillissement physiologique,
une diminution de l’expression protéique de certaines
sous-unités, en particulier de la sous-unité NR2B, a
été montrée au niveau du cortex cérébral préfrontal
et du noyau caudé (5). Il existe aussi des variations
dans la composition en sous-unités NR2 en diffé-
rents sites d’une cellule. De plus, il faut noter que
la localisation des récepteurs n’est pas uniquement
neuronale, puisque les récepteurs NMDA sont
également présents dans les astrocytes et les
oligodendrocytes (responsables de la myélinisation)
[3, 6] ; en effet, le glutamate est l’un des éléments,
avec la D-sérine et via le récepteur NMDA, de la
communication neurogliale. Les récepteurs NMDA
sont localisés dans les régions synaptique et extra-
synaptique ; certains sont en périsynaptique et sur la
membrane postsynaptique (3). Les sous-unités NR2B
et NR2D semblent majoritaires en extrasynaptique,
où leur activité excessive entraîne des dommages
neuronaux, tandis que les sous-unités NR2A seraient
préférentiellement synaptiques et essentielles pour
une fonction neuronale normale (3).
La structure du récepteur NMDA montre que l’unité
NR1 porte le site de liaison de la glycine. La sous-
unité NR2 porte le site de liaison du glutamate et
le type de sous-unité NR2 détermine les propriétés
additionnelles biophysiques et pharmacologiques
incluant les sites de liaison au zinc (Zn2+), à l’ion
H
+
, aux polyamines, et le site de S-nitrosylation,
groupe sulfhydryle cystéine qui réagit avec l’oxyde
d’azote (NO) [4]. Quatre domaines transmembra-
naires ont été décrits. Ces récepteurs sont ancrés au
niveau membranaire par des protéines activées par
le stress, et il est suggéré que cet ancrage pourrait
être un moyen par lequel le stress lié à l’activité
neuronale accroît la transmission excitatrice en
réponse à un stimulus (4). De plus, le récepteur
NMDA ferait partie d’un complexe comprenant
au moins 100 protéines différentes. Le glutamate
libéré est rapidement éliminé de l’espace extracel-
lulaire par un système de transport à haute affinité
présent au niveau des terminaisons nerveuses et
des cellules gliales environnantes. Ce système de
transport est considéré comme responsable de l’arrêt
de l’action du neurotransmetteur et de la prévention
de l’atteinte neuronale par activation excessive des
récepteurs du glutamate. Il existe également des
transporteurs vésiculaires du glutamate (comme
VGLUT1-3) enchâssés dans la membrane des
vésicules synaptiques par 10 domaines transmem-
branaires (3). Des expériences de transfection de
cellules ou de neurones non glutamatergiques ont
permis d’établir sans ambiguïté que l’expression de
VGLUT1 et de VGLUT2 suffit à induire une libération
de glutamate (7). Enfin, le glutamate est recapté au
niveau des terminaux glutamatergiques neuronaux
et des astrocytes qui entourent la fente synaptique.
Propriétés physiologiques
Activité des récepteurs NMDA
L’activité physiologique des récepteurs NMDA
est essentielle pour un fonctionnement neuronal
normal (8). La plupart des neurones (et aussi la glie)
contiennent des concentrations élevées de glutamate

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La voie glutamatergique :
aspects physiologiques et pharmacologiques du récepteur NMDA
DOSSIER THÉMATIQUE
Voie glutamatergique
et maladie d’Alzheimer
(10 mM). Après séquestration dans les vésicules
synaptiques, le glutamate est libéré en quelques
millisecondes pour permettre la communication
avec d’autres neurones via les terminaisons synap-
tiques (8). L’activité NMDA a besoin de glutamate, de
glycine et/ou, comme cela a été montré récemment,
de D-sérine, pour son activation et elle est modulée
par le magnésium extracellulaire, qui bloque de
manière voltage-dépendante le canal NMDA (8).
Dans des conditions normales, pour permettre
l’entrée de calcium dans la cellule, il faut simulta-
nément une libération présynaptique de glutamate
agissant sur le récepteur NMDA postsynaptique et
une dépolarisation de la membrane postsynaptique
(à – 40mV, par un autre stimulus, via des courants
initiés par les récepteurs non-NMDA, les récepteurs
AMPA par exemple), dépolarisation permettant la
levée du bloc Mg
2+
au niveau du canal ionique du
récepteur NMDA, suivie de l’ouverture rapide du
canal du récepteur NMDA et de l’afflux de calcium
(et d’autres ions) dans la cellule (8). Une cinétique
très lente d’activation/désactivation caractérise
les récepteurs NMDA : au cours de la transmission
synaptique, leur activation génère un courant d’appa-
rition et de disparition très lent (bien plus lent que le
courant au sein des récepteurs AMPA). Le récepteur
NMDA s’ouvre environ 10 millisecondes après que
le glutamate a été détecté dans la fente synaptique,
et continue de s’ouvrir et de se fermer pendant
plusieurs centaines de millisecondes, jusqu’à ce que le
glutamate se détache de son site de liaison. La dispa-
rition du courant postsynaptique excitateur médié
par le récepteur NMDA (20 millisecondes pour NR1/
NR2A versus plusieurs secondes pour les récepteurs
NR1/NR2D) et l’affinité apparente pour les récepteurs
du glutamate sont tous deux fortement influencés
par la nature des sous-unités NR2 impliquées (3).
L’augmentation de calcium est le déclencheur d’une
série d’événements, notamment de l’activation de
protéines kinases conduisant à la phosphorylation
des récepteurs et à l’augmentation de leur sensibilité.
Modulation des récepteurs NMDA
La modulation des récepteurs NMDA est faite par
de nombreux agents (2). Pour activer le canal, deux
molécules de glycine et deux molécules de glutamate
doivent se lier aux récepteurs NMDA de l’hippo-
campe (2). La fonction modulatrice du Mg
2+
est
complexe : des études de liaison ont montré qu’une
faible concentration de Mg
2+
favorise la fixation
d’antagonistes comme le MK801 (3). Il en est de
même pour le Ca
2+
, qui module également l’activité
du récepteur NMDA. Le Zn
2+
bloque le récepteur
NMDA de manière non compétitive et indépendante
du voltage ; il peut être considéré comme neuromo-
dulateur, car l’activation de neurones glutamater-
giques dans certaines régions du cerveau conduit à
la libération de Zn2+. Le plomb (Pb2+), métal lourd
et polluant environnemental ubiquitaire, a un effet
délétère sur l’apprentissage et la mémoire ; sa distri-
bution dans le cerveau est similaire à celle du Zn2+.
En présence de concentrations faibles de glycine, le
Pb2+ potentialise l’activation du récepteur NMDA et
inversement avec des concentrations saturées. Le
Cu
2+
influence fortement les réponses induites par
le récepteur NMDA dans des neurones en culture et
peut agir directement sur le site de reconnaissance du
NMDA. Un autre exemple de la régulation allostérique
du récepteur NMDA concerne l’action modulatrice
des polyamines. Présentes en fortes concentrations
à l’état physiologique dans les tissus et le cerveau,
les polyamines (spermine, spermidine, etc.) sont
produites en grandes quantités dans certains états
pathologiques (ischémie cérébrale, traumatisme).
De nombreux sites de liaison sur le récepteur NMDA
ont été proposés, mais leur mode d’action n’est pas
direct : ils potentialisent ou inhibent les réponses
médiées par le glutamate par des mécanismes
glycine et/ou voltage-dépendants. Le récepteur
NMDA est extrêmement sensible à l’ion H+, et une
forte acidification supprime l’activité du récepteur
NMDA : le pH de l’espace extracellulaire du système
nerveux central des vertébrés est très plastique
et peut devenir alcalin ou acide lors de l’activité
neuronale. NR1 est inhibé par le proton : l’étude des
huit isoformes de NR1 a confirmé que c’est l’exon 5
qui contrôle l’inhibition par H+ ; la coexpression de
NR1 et NR2 a montré que cela concerne NR1/NR2A,
NR1/NR2B, NR1/NR2D et ne concerne pas NR1/
NR2C. Cette modulation représente peut-être un
rétrocontrôle protecteur des neurones lors d’une
acidification de l’espace extracellulaire par l’acide
lactique dans des conditions d’hypoxie ou d’ischémie.
L’état d’oxydoréduction modulerait également le
récepteur NMDA : des agents sulfhydryles avec de
fortes propriétés oxydantes ou réductrices modulent
in vitro les réponses du récepteur NMDA. Cette
modulation se ferait au niveau d’un site redox sur le
récepteur NMDA, consistant en groupements thiols,
la réduction entraînant l’augmentation de l’activité
du récepteur NMDA, l’oxydation sa diminution, et
le monoxyde d’azote (NO) est reconnu aujourd’hui
comme un inhibiteur de la réponse NMDA. De plus,
les études moléculaires ont montré que la présence

POUR ALLER DE L’AVANT
1 prise par jour possible
1 ou 2 prises par jour en phase d’entretien
zonisamide
DENOMINATION : ZONEGRAN® 25 mg, gélules (blanches). ZONEGRAN® 50 mg,
gélules (blanc-gris). ZONEGRAN® 100 mg, gélules (blanc-rouge).
COMPOSITION : ZONEGRAN® 25 mg : zonisamide 25 mg. ZONEGRAN®50 mg :
zonisamide 50 mg. ZONEGRAN®100 mg : zonisamide 100 mg. Excipient q.s.p.
DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : En association chez le
patient adulte dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans
généralisation secondaire. Posologie et mode d’administration* : Voie orale.
• Adultes : En association au traitement en cours avec adaptation de la
posologie en fonction de la réponse clinique. Des posologies quotidiennes de
300 mg à 500 mg se sont révélées efficaces, bien que certains patients,
particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du
CYP3A4, puissent répondre à des doses inférieures. Dose initiale recommandée :
50 mg/j en deux prises. La dose peut être augmentée à 100 mg/j après une
semaine et la posologie peut ensuite être augmentée tous les sept jours, par
paliers de 100 mg au maximum. Insuffisant rénal, insuffisant hépatique ou patients
non traités par des inducteurs du CYP3A4 : Respecter un intervalle de deux
semaines. Administration possible en une ou deux prises quotidiennes après la
phase d’augmentation de posologie (CTJ : 2.94 € - 4.91 €) • Personnes âgées :
Peu de données. Prudence lors de l’instauration du traitement. Le profil de
sécurité doit également être considéré. • Enfants et adolescents : Administration
non recommandée. • Insuffisance rénale : Prudence recommandée ; il peut
être nécessaire d’augmenter plus lentement la posologie. • Insuffisance
hépatique : L’administration aux patients présentant une insuffisance hépatique
sévère n’est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les
patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée ; il peut être
nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie. • Effet des aliments :
Zonegran®peut être pris au cours ou en dehors des repas. • Arrêt du traitement
par Zonegran®: Interruption progressive. Contre-indications : Hypersensibilité
au zonisamide, à l’un des excipients ou aux sulfamides. Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi* : • Eruptions cutanées graves, y compris
des cas de syndrome de Stevens-Johnson • L’arrêt éventuel chez les patients
épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de
crises convulsives à l’arrêt du traitement. • Zonegran®est un dérivé du
benzisoxazole qui comporte un radical sulfamide. Les effets indésirables
graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant
un radical sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques,
et des troubles hématologiques graves, notamment des anémies aplasiques
pouvant être mortelles dans de très rares cas. • Des cas d’agranulocytose, de
thrombopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de
leucocytose ont été signalés. Les données permettant d’évaluer la relation, le
cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements sont
insuffisantes. • Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez
des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications.
• Certains patients traités par Zonegran®ont développé des calculs rénaux.
La prudence est recommandée en cas d'administration de Zonegran®à des
patients ayant des facteurs de risque de lithiase rénale. • Administration avec
prudence chez les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs
de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate, car pas de données
suffisantes pour exclure la possibilité d'une interaction pharmacodynamique
• Des cas d’hypohidrose et d’hyperthermie ont été décrits, essentiellement chez
des patients pédiatriques. Une hyperthermie nécessitant une hospitalisation a
été diagnostiquée chez certains patients. • Il est recommandé de surveiller les
taux de lipase et d’amylase pancréatiques chez les patients qui développent
les symptômes et signes cliniques de pancréatite. • Si myalgies et/ou faiblesse
musculaire sévères avec ou sans fièvre : contrôler les marqueurs des lésions
musculaires, notamment les taux sériques de créatine phosphokinase et
d’aldolase. • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode
contraceptive adéquate pendant le traitement et le mois suivant l’arrêt du
traitement • Les gélules de Zonegran®100 mg contiennent un colorant jaune
appelé jaune soleil FCF (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• Il existe peu de données d’études cliniques chez des patients pesant moins de
40 kg. La prudence est donc recommandée pour le traitement de ces patients.
• Zonegran®peut provoquer une perte de poids. Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions*. Grossesse et allaitement*.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines*.
Effets indésirables* : Effets indésirables observés le plus fréquemment dans les
essais contrôlés du Zonegran®administré en association : somnolence, vertiges
et anorexie. Effets indésirables associés observés lors des études cliniques et
en pharmacovigilance : Très fréquents (≥ 1/10) : Anorexie, Agitation Irritabilité,
Etats confusionnels, Dépression, Ataxie, Vertiges, Troubles de la mémoire,
Somnolence, Diplopie, Diminution des bicarbonates • Fréquents (≥ 1/100
< 1/10) : Ecchymose, Hypersensibilité, Labilité émotionnelle, Anxiété, Insomnies,
Troubles psychotiques, Bradyphrénie, Troubles de l’attention, Nystagmus,
Paresthésies, Troubles d’élocution, Tremblement, Douleurs abdominales,
Constipation, Diarrhées, Dyspepsie, Nausées, Eruption, Lithiase rénale, Fatigue,
Syndrome pseudo-grippal, Pyrexie, Perte de poids • Peu Fréquents (≥ 1/1 000
< 1/100) : Pneumonie, Infection des voies urinaires, Hypokaliémie, Nervosité,
Agressivité, Idées suicidaires, Tentative de suicide, Convulsions, Vomissements,
Cholécystite, Lithiase biliaire, Calculs urinaires • Très rares (< 1/10 000
y compris cas isolés) : Agranulocytose, Anémie aplasique, Leucocytose,
Leucopénie, Lymphadénopathie, Pancytopénie, Thrombocytopénie, Acidose
métabolique, Hallucinations, Amnésie, Coma, Crises tonico-cloniques,
Syndrome myasthénique, Syndrome malin des neuroleptiques, Etat de mal
épileptique, Dyspnée, Pneumonie de déglutition, Troubles respiratoires,
Pancréatite, Lésions hépatocellulaires, Anhidrose, Erythème multiforme, Prurit,
Syndrome de Stevens-Johnson, Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome
de Lyell), Rhabdomyolyse, Hydronéphrose, Insuffisance rénale, Anomalies
urinaires, Elévation de la créatine-phosphokinase (CPK), Hypercréatininémie,
Augmentation de l’urée sanguine, Anomalies des tests hépatiques, Coup de
chaleur • Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients
épileptiques (SUDEP:
Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients ) ont
également été décrits chez des sujets traités par Zonegran®. Informations
complémentaires pour les populations particulières : L’examen des données de
pharmacovigilance suggère que les patients âgés de 65 ans ou plus signalent
une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à l’ensemble de la
population : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse. Surdosage*.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES :
Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptique avec
une faible activité anhydrase carbonique
in vitro. Sa structure chimique n’est pas
apparentée à d’autres antiépileptiques. Propriétés pharmacodynamiques* :
Antiépileptique • Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement
élucidé, mais il semblerait qu’il agisse sur les canaux sodiques et calciques
voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en
réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi
l’activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet
modulateur sur l’inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.
Propriétés pharmacocinétiques*. Données de sécurité précliniques*.
DONNEES PHARMACEUTIQUES : Liste des excipients* - Durée de
conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Nature et contenance de
l’emballage extérieur - Présentations et n° d’identification administrative -
Prix : ZONEGRAN® 25 mg : EU/1/04/307/001 - AMM n° 365 942.6 :
14 gélules (blanc-blanc) sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium.
- 15,12€. ZONEGRAN® 50 mg : EU/1/04/307/010 -AMM n° 369 203.3 : 14 gélules
(blanc-gris) sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium. - 15,12€.
ZONEGRAN® 100 mg : EU/1/04/307/004 -AMM n° 365 945.5 : 56 gélules (blanc-
rouge) sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium. - 54,97 €. - DATE
DE PREMIERE AUTORISATION/ RENOUVELLEMENT : 10 Mars 2005. -
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I. Rbsé Sec.Soc.
65%. Coll. - TITULAIRE DE L’AMM : Eisai Limited, European Knowledge Centre,
Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Royaume-Uni. Représentant
local en France / Information médicale : EISAI S.A.S. - Tour Manhattan - 5/6,
place de l’Iris - 92095 PARIS LA DEFENSE 2 : 01.47.67.00.05. INFORMATION
REVISEE EN : 11 juin 2009.
*Pour une information complète,
consulter le RCP disponible sur demande.
ZON 107-05/09
En association dans le traitement de l’épilepsie partielle
de l’adulte avec ou sans généralisation secondaire
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