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La Lettre du Rhumatologue - n° 276 - novembre 2001
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INFORMATIONS
e VIIIeCongrès de rhumatologie pédiatrique s’est tenu
à Utrecht du 27 au 30 septembre 2001. Beaucoup d’as-
pects fondamentaux ont été couverts cette année, ouvrant
de nouvelles perspectives thérapeu-
tiques. Un numéro spécial de Annals of
the Rheumatic Diseases (octobre 2001,
vol. 60, supplément 11) couvre le pro-
gramme et rassemble plus de 200 abs-
tracts présentés lors de ce congrès.
AUTO-IMMUNITÉ ET HEAT
SHOCK PROTEINS (HSP)
(Albani - San Diego, États-Unis ;
van Eden - Utrecht, Pays-Bas) ;
Heijnen - Utrecht, Pays-Bas)
L’immunisation par des HSP de myco-
bactéries de rats avec une arthrite à
adjuvant a un effet protecteur sur le
développement de la maladie. Cette
protection est médiée par des lympho-
cytes Tdirigés contre des motifs conser-
vés des HSP de mycobactéries. L’ana-
lyse de ces lymphocytes T a montré
qu’ils étaient spécifiques non seulement
des HSP mycobactériennes, mais aussi
des HSP homologues de l’animal
immunisé. L’analyse de leur profil
cytokinique démontre qu’ils produisent
de grandes quantités d’IL-10, qui leur
confère un rôle anti-inflammatoire.
Ainsi, il est possible de générer “in
vivo” une catégorie de lymphocytes T
régulateurs ayant une activité anti-
inflammatoire. De tels lymphocytes T
ont été aussi isolés récemment chez des
patients souffrant d’arthrite idiopa-
thique juvénile (AIJ).
La possibilité d’utiliser des peptides
synthétiques immunodominants issus
des régions conservées des HSPpermet
d’envisager de nouvelles stratégies
VIIIeCongrès européen
de rhumatologie pédiatrique
!Les Heat Shock Proteins (HSP) de mycobactérie
peuvent avoir un effet immunomodulateur en
induisant l’apparition de lymphocytes T anti-
inflammatoires dans des modèles expérimentaux
d’arthrites.
!Les récepteurs du fragment Fc des immunoglo-
bulines G (RFc gamma) ont des structures très
importantes dans la régulation du système
immunitaire. Leur expression et leur polymor-
phisme peuvent expliquer l’apparition de cer-
taines maladies auto-immunes médiées par des
complexes immuns (lupus).
!Le syndrome auto-immunité et lymphoprolifé-
ration est lié à des mutations de protéines inter-
venant dans l’apoptose (Fas, Fas ligand, caspase 10).
!La lymphohistiocytose familiale est une affec-
tion qui pourrait être liée à des mutations de la
perforine, qui est une protéine des lymphocytes
T cytotoxiques impliquée dans l’apoptose.
!L’hexacétonide de triamcinolone est un traite-
ment efficace des oligoarthrites juvéniles.
!L’étanercept confirme son efficacité et sa
bonne tolérance dans les formes polyarticulaires
d’arthrites chroniques juvéniles.
!De nouvelles immunothérapies (anti-IL-15,
anti-RFcg 1) sont en cours d’étude dans les affec-
tions auto-immunes.
Points forts
L

thérapeutiques. L’objectif est d’induire une réponse lympho-
cytaire “immunorégulatrice” chez des malades souffrant d’ar-
thrite chronique. La voie d’administration orale du peptide
dnaJp1, testée en phase I, semble assez efficace et bien tolé-
rée. La voie nasale a aussi été testée expérimentalement sur
des modèles animaux et semble très intéressante. Dans le
modèle d’arthrite à adjuvant du rat, la combinaison de l’im-
munisation par dnaJp1 avec un traitement par anti-TNF alpha
paraît synergique, permettant de diminuer des deux tiers les
doses d’anti-TNF alpha sans perte d’efficacité.
De nombreux efforts se concentrent sur les stratégies de trai-
tements modulant la réponse immune, et celles-ci semblent
particulièrement prometteuses. Des essais d’induction de tolé-
rance orale par l’HSP65 dans le modèle d’arthrite à adjuvant
du rat ont montré que l’administration de cette HSP per os,
avant l’immunisation par l’adjuvant, prévenait l’apparition des
arthrites. En revanche, l’ingestion d’HSP65 après l’immuni-
sation avait un effet modeste sur le déclenchement et la sévé-
rité des arthrites. Cette observation suggère que la présenta-
tion de l’antigène HSP65 dans un milieu cytokinique intestinal
“inflammatoire” pourrait inhiber le processus de tolérisation
orale. Dans le modèle d’arthrite à adjuvant du rat, la caracté-
risation des cytokines produites dans l’intestin avant le début
de la maladie met en évidence la présence de TGF bêta et
d’IL-10, cytosines anti-inflammatoires, alors qu’après le début
de la maladie, on détecte surtout de l’IL-12 et de l’IFN gamma
pro-inflammatoires. La stimulation des récepteurs bêta2-adré-
nergiques par de petites doses de Salbutamol®(administré ora-
lement) permet de moduler la production locale de cytosines
et de restaurer, même après le début de la maladie, la produc-
tion locale de TGF bêta et d’IL-10. Dans ce contexte de modu-
lation anti-inflammatoire, l’administration concomitante
d’HSP65 et de Salbutamol®après le début des arthrites per-
met de réduire notablement la sévérité de la maladie. Ainsi les
bêta2-agonistes permettent de potentialiser l’effet tolérisant
de l’HSP65 dans l’arthrite à adjuvant du rat. Il reste à déter-
miner si cet effet favorable est observable chez l’homme.
AUTO-IMMUNITÉ ET RÉCEPTEURS
DU FRAGMENT CONSTANT
DES IMMUNOGLOBULINES G (RFc GAMMA)
(van der Pol - Utrecht, Pays-Bas)
Les RFc gamma sont exprimés principalement par les cellules
phagocytaires (neutrophiles, monocytes, macrophages), mais
aussi par les lymphocytes et certains tissus comme le placenta,
les endothéliums ou la synoviale. Ils jouent un rôle majeur
dans l’immunité anti-infectieuse et antitumorale (cytotoxicité
cellulaire dépendante des anticorps, phagocytose, dégranula-
tion et production de cytokines) mais aussi dans l’homéosta-
sie du système immunitaire (clairance des complexes immuns,
régulation de la production d’anticorps). Il existe trois classes
de RFc gamma ayant une affinité de liaison avec les IgG
variable, un rôle fonctionnel (activation - inhibition) différent
et une structure spécifique (figure).
Des souris déficientes en RFc gamma I/III (déficit en chaîne
gamma) et RFc gamma II ont été utilisées dans des expériences
d’induction d’auto-immunité. Ces expériences démontrent que
la présence de RFc gamma I et/ou III est indispensable au
développement de néphrites induites par des complexes
immuns, puisque les souris déficientes en chaîne gamma ne
développent pas de néphrite. À l’inverse, l’absence de RFc
gamma II semble favoriser l’apparition de manifestations auto-
immunes, car on a pu déclencher une arthrite au collagène
chez des souris habituellement résistantes à cette maladie mais
déficientes en RFc gamma II. En fait, les chaînes gamma asso-
ciées aux RFc gamma I et III contiennent des modules de trans-
mission du signal activateurs, tandis que le RFc gamma II
comprend un module de transmission du signal inhibiteur.
Chez l’homme, il existe deux types de RFc gamma II : le
type IIa (activateur) et le type IIb (inhibiteur). Ce dernier est
exprimé sur les lymphocytes B et le placenta. Il a été montré
récemment qu’il existait un polymorphisme du RFc gamma
IIa définissant l’affinité de sa liaison au fragment constant (Fc)
des IgG. Ainsi, les homozygotes arginine/arginine en position
131 du RFc gamma IIa lient “mal” les IgG2. Ce défaut de liai-
son peut entraîner une “mauvaise” clairance des IgG2, à l’ori-
gine de maladies médiées par ces complexes immuns. Ce poly-
morphisme particulier du RFc gamma IIa pourrait favoriser
l’apparition d’une néphrite lupique. Dans ce contexte, il est
intéressant d’observer que des autoanticorps fréquemment
détectés dans le lupus comme les anti-C1q ou les anticardio-
lipines sont le plus souvent des IgG2. Il est donc possible que
certains polymorphismes du RFc gamma aient un rôle à jouer
dans la prédisposition génétique au développement d’une
maladie auto-immune, comme cela a été démontré dans la
maladie lupique chez l’adulte.
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Structure des RFc gamma
Milieu extracellulaire RFc gamma I
Domaines
“immunoglobuline-like”
RFc gamma II RFc gamma III
chaînes γchaînes γ
Membrane plasmique
Cytoplasme Modules de transmission
du signal
Figure. Les RFc gamma sont constitués d’un nombre variable de domaines “immuno-
globuline-like” dans leur portion extracytoplasmique. Les RFc gamma I et III sont asso-
ciés à des homodimères de chaînes gamma qui contiennent les modules de transmission
du signal dans leur portion intracytoplasmique ; le RFc gamma II est pourvu de son propre
module de transmission dans sa partie intracytoplasmique.

DÉFICITS IMMUNITAIRES ET AUTO-IMMU-
NITÉ
(Quartier - Necker, Paris, France ; Rijkers - Utrecht,
Pays-Bas)
Les syndromes auto-immunité et lymphoproliféra-
tion (SALP)
Les SALPse caractérisent par l’accumulation de cellules lym-
phocytes T alpha-bêta CD4– CD8– (doubles négatifs) et la
diminution de l’apoptose médiée par Fas in vitro. Dans les
SALPde type I, la mutation porte sur Fas ou son ligand (FasL),
qui sont des protéines membranaires impliquées dans la mort
cellulaire par apoptose. Dans le type II, c’est une enzyme intra-
cellulaire (caspase 10), véhiculant le message d’apoptose
transmis par Fas, qui est mutée. Dans le type III, la protéine
mutée n’a pas encore été identifiée.
La lymphohistiocytose familiale (LHF)
Cette LHF est caractérisée par une activation anormale des
lymphocytes T et des macrophages, qui se traduit par une
hémophagocytose souvent létale en l’absence de greffe de
moelle. Dans un tiers des cas, on détecte des mutations de la
perforine, qui est une protéine responsable de la mort cellu-
laire par apoptose. Cette perforine est utilisée par des lym-
phocytes T cytotoxiques. Des souris déficientes en perforine
développent une réponse T et macrophagique létale ressem-
blant beaucoup à la LHF après une infection virale. Ainsi, la
similarité clinique entre la LHF et le syndrome d’activation
macrophagique compliquant parfois les formes systémiques
d’arthrites idiopathiques juvéniles (AIJ systémiques) ont
incité à rechercher une anomalie de production de la perfo-
rine dans les AIJ systémiques. En effet, les lymphocytes T
cytotoxiques activés des AIJ systémiques fabriquent signifi-
cativement moins de perforine que ceux de forme polyarti-
culaire d’AIJ et de témoins sains. Cette anomalie se corrige
après autogreffe de moelle. Des travaux sont en cours pour
déterminer l’origine de ce défaut de régulation de production
de perforine.
ARTHRITES IDIOPATHIQUES JUVÉNILES (AIJ) :
LES PROBLÈMES POSÉS PAR LA CLASSIFICATION
DE DURBAN (Martini - Pavie, Italie)
La présence d’antécédents familiaux de psoriasis au 1er ou
2edegré chez un enfant ayant une forme oligoarticulaire d’AIJ
(OA-AIJ) représente dans la classification actuelle un critère
d’exclusion du groupe des oligoarthrites. L’équipe de Mar-
tini a comparé sur le plan clinique et biologique des OA-AIJ
avec (n = 27) et sans (n = 102) antécédent familial de pso-
riasis, afin de déceler d’éventuelles différences justifiant cette
séparation en deux groupes distincts. À part une prédomi-
nance significative de filles dans le groupe sans antécédent
familial de psoriasis, les caractéristiques clinico-bio-
logiques initiales et évolutives des deux groupes sont
similaires. Ces résultats vont contre l’exclusion des
patients avec antécédent familial de psoriasis.
Martini et al. ont aussi souligné le fait que les formes
polyarticulaires séronégatives (sans facteur rhuma-
toïde [FR-]) d’AIJ constituent un groupe hétérogène.
Ce groupe représente 20 % des AIJ et survient avec
deux pics de fréquence : l’un vers 3 ans, l’autre en
préadolescence. Le groupe à début précoce a beau-
coup de similarités avec le groupe des oligoarthrites :
prédominance féminine, distribution asymétrique des
arthrites, positivité fréquente des anticorps antinu-
cléaires, risque accru d’uvéite, et haplotype HLA
DR8). En outre, ces formes polyarticulaires sans FR
ont des présentations parfois très différentes, carac-
térisées soit par une importante synovite, soit, dans
d’autres cas, par une forme “sèche” peu sensible aux
traitements. Ainsi, il est vraisemblable que la classi-
fication subisse de nouvelles modifications de
manière à rendre plus homogènes les différents groupes.
LES TRAITEMENTS DES AIJ
L’équipe de Zulian (Padoue, Italie) a comparé dans un essai
randomisé l’efficacité de l’hexacétonide de triamcinolone
(HT) et de l’acétonide de triamcinolone (AT) chez des patients
atteints de formes oligoarticulaires d’AIJ, suivis de façon pros-
pective pendant 5 ans. L’efficacité a été jugée sur un score arti-
culaire avec de bons répondeurs qui devaient avoir une dimi-
nution du score d’au moins 60 %. Les caractéristiques
cliniques, les doses administrées, la durée de la maladie et les
traitements de fond étaient similaires dans les deux groupes.
La durée moyenne d’amélioration était de 10 mois avec l’AT
contre 21 avec l’HT. Le taux de bons répondeurs à 6 mois était
significativement plus élevé avec l’HT qu’avec l’AT
(p < 0,01), et la probabilité d’entrer en rémission à un an était
supérieure avec l’HT (p = 0,0001). Cette étude confirme que
l’HT est plus efficace à court et à long terme.
L’équipe de Martini (Pavie, Italie) a effectué un essai ouvert
sur l’efficacité et la tolérance du traitement combiné métho-
trexate (MTX)-ciclosporine A(CsA) chez 17 AIJ. Ces patients
avaient tous reçu du MTX (15-25 mg/m2/sem) sans succès.
L’addition de CsA (4 mg/kg/j) avec un recul médian de
10 mois a permis d’obtenir une amélioration très significative
chez 15 malades. Le taux d’effets indésirables n’était pas plus
élevé qu’avec le MTX seul. Chez des patients réfractaires au
MTX seul, l’adjonction de CsA a donc un effet synergique
tout à fait intéressant. Il faut noter qu’il existe très peu d’études
sur les traitements combinés dans les AIJ, contrairement aux
formes de l’adulte.
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Lovell (Cincinnati, États-Unis) a présenté les résultats inter-
médiaires de l’extension en ouvert de l’essai randomisé contre
placebo de l’étanercept dans des AIJ polyarticulaires, réfrac-
taires aux traitements usuels (N Engl J Med 2000 ; 342 : 763-
9). Le but de la prolongation de cette étude était de détermi-
ner l’efficacité et la tolérance de l’étanercept au long cours.
La durée médiane de traitement par étanercept était de 2,3 ans.
Parmi 58 enfants traités initialement, 43 étaient encore sous
étanercept (74 %), 7 avaient interrompu le traitement pour
non-réponse, 2 pour des complications infectieuses sévères
(virus zona-varicelle, streptocoque A), et 6 pour des raisons
autres que la tolérance ou l’efficacité. La fréquence et le type
d’infection et/ou d’effets indésirables non infectieux sous éta-
nercept étaient comparables à ceux du groupe placebo de l’es-
sai contrôlé initial.
L’efficacité de l’étanercept à 2 ans se maintenait avec 81 %
de réponse-30 %, 79 % de réponse-50 % et 67 % de réponse-
70 % chez les 43 patients analysés. Il n’y avait pas de diffé-
rence d’efficacité entre les différents groupes d’AIJ,
notamment pour les formes systémiques d’AIJ. Il semble
pourtant que l’expérience clinique de différents investi-
gateurs, comme celui de l’hôpital Necker (Paris), sug-
gère une efficacité moindre dans les formes systémiques.
Les résultats de l’étude concernant 18 patients atteints
d’AIJ réfractaires aux corticoïdes, MTX, CsA et anti-
TNF alpha, traités par autogreffe de moelle, ont été pré-
sentés par Wulfraat (Utrecht, Pays-Bas). Il s’agissait de
14 formes systémiques et de 4 formes polyarticulaires.
Après un recul de 1 à 51 mois (après l’autogreffe), 9 sont
en rémission complète sans aucun traitement (avec une
reprise de la croissance), 7 ont rechuté entre 4 et 30 mois
après la greffe, nécessitant une corticothérapie et un trai-
tement par MTX ou par anti-TNF alpha. Deux patients
sont décédés dans un tableau d’activation macropha-
gique. Les complications infectieuses du fait d’une lym-
phopénie prolongée ont été observées surtout dans les
trois premiers mois.
L’efficacité de tels traitements doit être jugée à long
terme, et la morbidité surtout infectieuse impose une
sélection rigoureuse des malades.
LES NOUVEAUX TRAITEMENTS EN DÉVE-
LOPPEMENT
(van de Winkel - Utrecht, Pays-Bas)
Les anticorps monoclonaux occupent une place de choix dans
l’arsenal thérapeutique des nouveaux traitements biologiques.
Actuellement, des anticorps monoclonaux entièrement
humains de haute affinité sont produits grâce à l’utilisation de
souris “transchromosomiques”, chez lesquelles les chromo-
somes contenant les gènes codant pour les chaînes lourdes et
légères des immunoglobulines humaines ont été introduits.
Cela permet d’éviter les problèmes d’immunisation observés
avec l’emploi d’anticorps chimériques ou humanisés. Deux
types de nouveaux anticorps totalement humains sont en cours
de développement, les anti-IL-15 et les anti-RFc gamma I.
L’IL-15 joue un rôle dans la migration des cellules T vers les
sites inflammatoires, induit la production d’IL-17 et de TNF
alpha et stimule l’angiogenèse. Des taux importants d’IL-15
sont retrouvés dans les articulations de patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde (PR), qui justifient des travaux préli-
minaires visant à neutraliser l’IL-15 dans des modèles ani-
maux. Ainsi, des souris SCID greffées avec des synoviales de
PR et recevant un anticorps humain anti-IL-15 montrent une
diminution nette des cellules inflammatoires et de la vascula-
risation du tissu synovial greffé.
Des essais en phase I vont bientôt commencer.
Le RFc gamma I est exprimé spécifiquement sur les mono-
cytes et macrophages qui sont au cœur de la réponse inflam-
matoire dans la PR. Des anticorps spécifiques dirigés contre
le RFc gamma I couplés à une toxine induisant la mort cellu-
laire ont été testés dans l’arthrite à adjuvant du rat et l’arthrite
au collagène de la souris avec de très bons résultats. Il reste à
vérifier que ces animaux ainsi traités survivent à des infec-
tions virales ou bactériennes ou à la greffe de tumeur, puisque
les RFc gamma jouent un rôle majeur dans la défense anti-
infectieuse et tumorale. Affaire à suivre...
S. Guillaume,
Unité d’immuno-hémato-pédiatrie,
hôpital Necker, Paris
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