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N F O R M A T I O N S
VIIIe Congrès européen
de rhumatologie pédiatrique
Points
forts
! Les Heat Shock Proteins (HSP) de mycobactérie
peuvent avoir un effet immunomodulateur en
induisant l’apparition de lymphocytes T antiinflammatoires dans des modèles expérimentaux
d’arthrites.
! Les récepteurs du fragment Fc des immunoglobulines G (RFc gamma) ont des structures très
importantes dans la régulation du système
immunitaire. Leur expression et leur polymorphisme peuvent expliquer l’apparition de certaines maladies auto-immunes médiées par des
complexes immuns (lupus).
! Le syndrome auto-immunité et lymphoprolifération est lié à des mutations de protéines intervenant dans l’apoptose (Fas, Fas ligand, caspase 10).
! La lymphohistiocytose familiale est une affection qui pourrait être liée à des mutations de la
perforine, qui est une protéine des lymphocytes
T cytotoxiques impliquée dans l’apoptose.
! L’hexacétonide de triamcinolone est un traitement efficace des oligoarthrites juvéniles.
! L’étanercept confirme son efficacité et sa
bonne tolérance dans les formes polyarticulaires
d’arthrites chroniques juvéniles.
! De nouvelles immunothérapies (anti-IL-15,
anti-RFcg 1) sont en cours d’étude dans les affections auto-immunes.
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L
e VIIIe Congrès de rhumatologie pédiatrique s’est tenu
à Utrecht du 27 au 30 septembre 2001. Beaucoup d’aspects fondamentaux ont été couverts cette année, ouvrant
de nouvelles perspectives thérapeutiques. Un numéro spécial de Annals of
the Rheumatic Diseases (octobre 2001,
vol. 60, supplément 11) couvre le programme et rassemble plus de 200 abstracts présentés lors de ce congrès.
AUTO-IMMUNITÉ ET HEAT
SHOCK PROTEINS (HSP)
(Albani - San Diego, États-Unis ;
van Eden - Utrecht, Pays-Bas) ;
Heijnen - Utrecht, Pays-Bas)
L’immunisation par des HSP de mycobactéries de rats avec une arthrite à
adjuvant a un effet protecteur sur le
développement de la maladie. Cette
protection est médiée par des lymphocytes T dirigés contre des motifs conservés des HSP de mycobactéries. L’analyse de ces lymphocytes T a montré
qu’ils étaient spécifiques non seulement
des HSP mycobactériennes, mais aussi
des HSP homologues de l’animal
immunisé. L’analyse de leur profil
cytokinique démontre qu’ils produisent
de grandes quantités d’IL-10, qui leur
confère un rôle anti-inflammatoire.
Ainsi, il est possible de générer “in
vivo” une catégorie de lymphocytes T
régulateurs ayant une activité antiinflammatoire. De tels lymphocytes T
ont été aussi isolés récemment chez des
patients souffrant d’arthrite idiopathique juvénile (AIJ).
La possibilité d’utiliser des peptides
synthétiques immunodominants issus
des régions conservées des HSP permet
d’envisager de nouvelles stratégies
La Lettre du Rhumatologue - n° 276 - novembre 2001
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thérapeutiques. L’objectif est d’induire une réponse lymphocytaire “immunorégulatrice” chez des malades souffrant d’arthrite chronique. La voie d’administration orale du peptide
dnaJp1, testée en phase I, semble assez efficace et bien tolérée. La voie nasale a aussi été testée expérimentalement sur
des modèles animaux et semble très intéressante. Dans le
modèle d’arthrite à adjuvant du rat, la combinaison de l’immunisation par dnaJp1 avec un traitement par anti-TNF alpha
paraît synergique, permettant de diminuer des deux tiers les
doses d’anti-TNF alpha sans perte d’efficacité.
De nombreux efforts se concentrent sur les stratégies de traitements modulant la réponse immune, et celles-ci semblent
particulièrement prometteuses. Des essais d’induction de tolérance orale par l’HSP65 dans le modèle d’arthrite à adjuvant
du rat ont montré que l’administration de cette HSP per os,
avant l’immunisation par l’adjuvant, prévenait l’apparition des
arthrites. En revanche, l’ingestion d’HSP65 après l’immunisation avait un effet modeste sur le déclenchement et la sévérité des arthrites. Cette observation suggère que la présentation de l’antigène HSP65 dans un milieu cytokinique intestinal
“inflammatoire” pourrait inhiber le processus de tolérisation
orale. Dans le modèle d’arthrite à adjuvant du rat, la caractérisation des cytokines produites dans l’intestin avant le début
de la maladie met en évidence la présence de TGF bêta et
d’IL-10, cytosines anti-inflammatoires, alors qu’après le début
de la maladie, on détecte surtout de l’IL-12 et de l’IFN gamma
pro-inflammatoires. La stimulation des récepteurs bêta2-adrénergiques par de petites doses de Salbutamol® (administré oralement) permet de moduler la production locale de cytosines
et de restaurer, même après le début de la maladie, la production locale de TGF bêta et d’IL-10. Dans ce contexte de modulation anti-inflammatoire, l’administration concomitante
d’HSP65 et de Salbutamol® après le début des arthrites permet de réduire notablement la sévérité de la maladie. Ainsi les
bêta2-agonistes permettent de potentialiser l’effet tolérisant
de l’HSP65 dans l’arthrite à adjuvant du rat. Il reste à déterminer si cet effet favorable est observable chez l’homme.
AUTO-IMMUNITÉ ET RÉCEPTEURS
DU FRAGMENT CONSTANT
DES IMMUNOGLOBULINES G (RFc GAMMA)
(van der Pol - Utrecht, Pays-Bas)
Les RFc gamma sont exprimés principalement par les cellules
phagocytaires (neutrophiles, monocytes, macrophages), mais
aussi par les lymphocytes et certains tissus comme le placenta,
les endothéliums ou la synoviale. Ils jouent un rôle majeur
dans l’immunité anti-infectieuse et antitumorale (cytotoxicité
cellulaire dépendante des anticorps, phagocytose, dégranulation et production de cytokines) mais aussi dans l’homéostasie du système immunitaire (clairance des complexes immuns,
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Structure des RFc gamma
Milieu extracellulaire
RFc gamma I RFc gamma II RFc gamma III
Domaines
“immunoglobuline-like”
chaînes γ
chaînes γ
Membrane plasmique
Cytoplasme
Modules de transmission
du signal
Figure. Les RFc gamma sont constitués d’un nombre variable de domaines “immunoglobuline-like” dans leur portion extracytoplasmique. Les RFc gamma I et III sont associés à des homodimères de chaînes gamma qui contiennent les modules de transmission
du signal dans leur portion intracytoplasmique ; le RFc gamma II est pourvu de son propre
module de transmission dans sa partie intracytoplasmique.
régulation de la production d’anticorps). Il existe trois classes
de RFc gamma ayant une affinité de liaison avec les IgG
variable, un rôle fonctionnel (activation - inhibition) différent
et une structure spécifique (figure).
Des souris déficientes en RFc gamma I/III (déficit en chaîne
gamma) et RFc gamma II ont été utilisées dans des expériences
d’induction d’auto-immunité. Ces expériences démontrent que
la présence de RFc gamma I et/ou III est indispensable au
développement de néphrites induites par des complexes
immuns, puisque les souris déficientes en chaîne gamma ne
développent pas de néphrite. À l’inverse, l’absence de RFc
gamma II semble favoriser l’apparition de manifestations autoimmunes, car on a pu déclencher une arthrite au collagène
chez des souris habituellement résistantes à cette maladie mais
déficientes en RFc gamma II. En fait, les chaînes gamma associées aux RFc gamma I et III contiennent des modules de transmission du signal activateurs, tandis que le RFc gamma II
comprend un module de transmission du signal inhibiteur.
Chez l’homme, il existe deux types de RFc gamma II : le
type IIa (activateur) et le type IIb (inhibiteur). Ce dernier est
exprimé sur les lymphocytes B et le placenta. Il a été montré
récemment qu’il existait un polymorphisme du RFc gamma
IIa définissant l’affinité de sa liaison au fragment constant (Fc)
des IgG. Ainsi, les homozygotes arginine/arginine en position
131 du RFc gamma IIa lient “mal” les IgG2. Ce défaut de liaison peut entraîner une “mauvaise” clairance des IgG2, à l’origine de maladies médiées par ces complexes immuns. Ce polymorphisme particulier du RFc gamma IIa pourrait favoriser
l’apparition d’une néphrite lupique. Dans ce contexte, il est
intéressant d’observer que des autoanticorps fréquemment
détectés dans le lupus comme les anti-C1q ou les anticardiolipines sont le plus souvent des IgG2. Il est donc possible que
certains polymorphismes du RFc gamma aient un rôle à jouer
dans la prédisposition génétique au développement d’une
maladie auto-immune, comme cela a été démontré dans la
maladie lupique chez l’adulte.
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DÉFICITS IMMUNITAIRES ET AUTO-IMMUNITÉ (Quartier - Necker, Paris, France ; Rijkers - Utrecht,
Pays-Bas)
Les syndromes auto-immunité et lymphoprolifération (SALP)
Les SALP se caractérisent par l’accumulation de cellules lymphocytes T alpha-bêta CD4– CD8– (doubles négatifs) et la
diminution de l’apoptose médiée par Fas in vitro. Dans les
SALP de type I, la mutation porte sur Fas ou son ligand (FasL),
qui sont des protéines membranaires impliquées dans la mort
cellulaire par apoptose. Dans le type II, c’est une enzyme intracellulaire (caspase 10), véhiculant le message d’apoptose
transmis par Fas, qui est mutée. Dans le type III, la protéine
mutée n’a pas encore été identifiée.
La lymphohistiocytose familiale (LHF)
Cette LHF est caractérisée par une activation anormale des
lymphocytes T et des macrophages, qui se traduit par une
hémophagocytose souvent létale en l’absence de greffe de
moelle. Dans un tiers des cas, on détecte des mutations de la
perforine, qui est une protéine responsable de la mort cellulaire par apoptose. Cette perforine est utilisée par des lymphocytes T cytotoxiques. Des souris déficientes en perforine
développent une réponse T et macrophagique létale ressemblant beaucoup à la LHF après une infection virale. Ainsi, la
similarité clinique entre la LHF et le syndrome d’activation
macrophagique compliquant parfois les formes systémiques
d’arthrites idiopathiques juvéniles (AIJ systémiques) ont
incité à rechercher une anomalie de production de la perforine dans les AIJ systémiques. En effet, les lymphocytes T
cytotoxiques activés des AIJ systémiques fabriquent significativement moins de perforine que ceux de forme polyarticulaire d’AIJ et de témoins sains. Cette anomalie se corrige
après autogreffe de moelle. Des travaux sont en cours pour
déterminer l’origine de ce défaut de régulation de production
de perforine.
ARTHRITES IDIOPATHIQUES JUVÉNILES (AIJ) :
LES PROBLÈMES POSÉS PAR LA CLASSIFICATION
DE DURBAN (Martini - Pavie, Italie)
La présence d’antécédents familiaux de psoriasis au 1er ou
2e degré chez un enfant ayant une forme oligoarticulaire d’AIJ
(OA-AIJ) représente dans la classification actuelle un critère
d’exclusion du groupe des oligoarthrites. L’équipe de Martini a comparé sur le plan clinique et biologique des OA-AIJ
avec (n = 27) et sans (n = 102) antécédent familial de psoriasis, afin de déceler d’éventuelles différences justifiant cette
séparation en deux groupes distincts. À part une prédominance significative de filles dans le groupe sans antécédent
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familial de psoriasis, les caractéristiques clinico-biologiques initiales et évolutives des deux groupes sont
similaires. Ces résultats vont contre l’exclusion des
patients avec antécédent familial de psoriasis.
Martini et al. ont aussi souligné le fait que les formes
polyarticulaires séronégatives (sans facteur rhumatoïde [FR-]) d’AIJ constituent un groupe hétérogène.
Ce groupe représente 20 % des AIJ et survient avec
deux pics de fréquence : l’un vers 3 ans, l’autre en
préadolescence. Le groupe à début précoce a beaucoup de similarités avec le groupe des oligoarthrites :
prédominance féminine, distribution asymétrique des
arthrites, positivité fréquente des anticorps antinucléaires, risque accru d’uvéite, et haplotype HLA
DR8). En outre, ces formes polyarticulaires sans FR
ont des présentations parfois très différentes, caractérisées soit par une importante synovite, soit, dans
d’autres cas, par une forme “sèche” peu sensible aux
traitements. Ainsi, il est vraisemblable que la classification subisse de nouvelles modifications de
manière à rendre plus homogènes les différents groupes.
LES TRAITEMENTS DES AIJ
L’équipe de Zulian (Padoue, Italie) a comparé dans un essai
randomisé l’efficacité de l’hexacétonide de triamcinolone
(HT) et de l’acétonide de triamcinolone (AT) chez des patients
atteints de formes oligoarticulaires d’AIJ, suivis de façon prospective pendant 5 ans. L’efficacité a été jugée sur un score articulaire avec de bons répondeurs qui devaient avoir une diminution du score d’au moins 60 %. Les caractéristiques
cliniques, les doses administrées, la durée de la maladie et les
traitements de fond étaient similaires dans les deux groupes.
La durée moyenne d’amélioration était de 10 mois avec l’AT
contre 21 avec l’HT. Le taux de bons répondeurs à 6 mois était
significativement plus élevé avec l’HT qu’avec l’AT
(p < 0,01), et la probabilité d’entrer en rémission à un an était
supérieure avec l’HT (p = 0,0001). Cette étude confirme que
l’HT est plus efficace à court et à long terme.
L’équipe de Martini (Pavie, Italie) a effectué un essai ouvert
sur l’efficacité et la tolérance du traitement combiné méthotrexate (MTX)-ciclosporine A (CsA) chez 17 AIJ. Ces patients
avaient tous reçu du MTX (15-25 mg/m2/sem) sans succès.
L’addition de CsA (4 mg/kg/j) avec un recul médian de
10 mois a permis d’obtenir une amélioration très significative
chez 15 malades. Le taux d’effets indésirables n’était pas plus
élevé qu’avec le MTX seul. Chez des patients réfractaires au
MTX seul, l’adjonction de CsA a donc un effet synergique
tout à fait intéressant. Il faut noter qu’il existe très peu d’études
sur les traitements combinés dans les AIJ, contrairement aux
formes de l’adulte.
La Lettre du Rhumatologue - n° 276 - novembre 2001
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Lovell (Cincinnati, États-Unis) a présenté les résultats intermédiaires de l’extension en ouvert de l’essai randomisé contre
placebo de l’étanercept dans des AIJ polyarticulaires, réfractaires aux traitements usuels (N Engl J Med 2000 ; 342 : 7639). Le but de la prolongation de cette étude était de déterminer l’efficacité et la tolérance de l’étanercept au long cours.
La durée médiane de traitement par étanercept était de 2,3 ans.
Parmi 58 enfants traités initialement, 43 étaient encore sous
étanercept (74 %), 7 avaient interrompu le traitement pour
non-réponse, 2 pour des complications infectieuses sévères
(virus zona-varicelle, streptocoque A), et 6 pour des raisons
autres que la tolérance ou l’efficacité. La fréquence et le type
d’infection et/ou d’effets indésirables non infectieux sous étanercept étaient comparables à ceux du groupe placebo de l’essai contrôlé initial.
L’efficacité de l’étanercept à 2 ans se maintenait avec 81 %
de réponse-30 %, 79 % de réponse-50 % et 67 % de réponse70 % chez les 43 patients analysés. Il n’y avait pas de différence d’efficacité entre les différents groupes d’AIJ,
notamment pour les formes systémiques d’AIJ. Il semble
pourtant que l’expérience clinique de différents investigateurs, comme celui de l’hôpital Necker (Paris), suggère une efficacité moindre dans les formes systémiques.
Les résultats de l’étude concernant 18 patients atteints
d’AIJ réfractaires aux corticoïdes, MTX, CsA et antiTNF alpha, traités par autogreffe de moelle, ont été présentés par Wulfraat (Utrecht, Pays-Bas). Il s’agissait de
14 formes systémiques et de 4 formes polyarticulaires.
Après un recul de 1 à 51 mois (après l’autogreffe), 9 sont
en rémission complète sans aucun traitement (avec une
reprise de la croissance), 7 ont rechuté entre 4 et 30 mois
après la greffe, nécessitant une corticothérapie et un traitement par MTX ou par anti-TNF alpha. Deux patients
sont décédés dans un tableau d’activation macrophagique. Les complications infectieuses du fait d’une lymphopénie prolongée ont été observées surtout dans les
trois premiers mois.
L’efficacité de tels traitements doit être jugée à long
terme, et la morbidité surtout infectieuse impose une
sélection rigoureuse des malades.
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LES NOUVEAUX TRAITEMENTS EN DÉVELOPPEMENT (van de Winkel - Utrecht, Pays-Bas)
Les anticorps monoclonaux occupent une place de choix dans
l’arsenal thérapeutique des nouveaux traitements biologiques.
Actuellement, des anticorps monoclonaux entièrement
humains de haute affinité sont produits grâce à l’utilisation de
souris “transchromosomiques”, chez lesquelles les chromosomes contenant les gènes codant pour les chaînes lourdes et
légères des immunoglobulines humaines ont été introduits.
Cela permet d’éviter les problèmes d’immunisation observés
avec l’emploi d’anticorps chimériques ou humanisés. Deux
types de nouveaux anticorps totalement humains sont en cours
de développement, les anti-IL-15 et les anti-RFc gamma I.
L’IL-15 joue un rôle dans la migration des cellules T vers les
sites inflammatoires, induit la production d’IL-17 et de TNF
alpha et stimule l’angiogenèse. Des taux importants d’IL-15
sont retrouvés dans les articulations de patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde (PR), qui justifient des travaux préliminaires visant à neutraliser l’IL-15 dans des modèles animaux. Ainsi, des souris SCID greffées avec des synoviales de
PR et recevant un anticorps humain anti-IL-15 montrent une
diminution nette des cellules inflammatoires et de la vascularisation du tissu synovial greffé.
Des essais en phase I vont bientôt commencer.
Le RFc gamma I est exprimé spécifiquement sur les monocytes et macrophages qui sont au cœur de la réponse inflammatoire dans la PR. Des anticorps spécifiques dirigés contre
le RFc gamma I couplés à une toxine induisant la mort cellulaire ont été testés dans l’arthrite à adjuvant du rat et l’arthrite
au collagène de la souris avec de très bons résultats. Il reste à
vérifier que ces animaux ainsi traités survivent à des infections virales ou bactériennes ou à la greffe de tumeur, puisque
les RFc gamma jouent un rôle majeur dans la défense antiinfectieuse et tumorale. Affaire à suivre...
S. Guillaume,
Unité d’immuno-hémato-pédiatrie,
hôpital Necker, Paris
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