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Le cancer du côlon
Colon cancer
● Thierry Lecomte*
es études publiées ou rapportées en 2005 confirment
les résultats acquis ces dernières années en ce qui
concerne l’utilisation des médicaments anticancéreux
“classiques” à titre adjuvant ou palliatif dans le traitement du cancer du côlon. Les avancées les plus marquantes concernent les
nouvelles thérapies ciblées dont l’intérêt est croissant et cela à
différents stades de la maladie.
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CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Une étude initiée au début des années 1990 et publiée cette année
a comparé un schéma de 5-FU administré en mode continu au
classique FUFOL chez des patients opérés d’un cancer colorectal de stade II ou III (1). Dans cette étude, il a été rapporté une
tendance en faveur du bras 5-FU administré en mode continu en
termes de survie globale et de survie sans récidive et un profil de
tolérance significativement en faveur de ce bras expérimental.
Un autre résultat intéressant rapporté dans cette étude est qu’un
délai inférieur à 8 semaines entre la chirurgie et le début de la
chimiothérapie adjuvante est significativement associé à une
meilleure survie.
Le critère de jugement dorénavant retenu dans les nouvelles
études de chimiothérapie adjuvante est la survie sans maladie à
3 ans. Sa justification est confortée par l’analyse des résultats de
18 essais randomisés ayant évalué une chimiothérapie adjuvante
dans le cancer du côlon (2). Dans cette étude, la survie sans maladie était un critère de jugement équivalent à la survie globale à
5 ans.
Depuis la publication en 2004 des résultats de l’essai MOSAIC,
le schéma FOLFOX 4 est devenu le standard dans le traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III. L’actualisation des résultats après un suivi médian de 56 mois montre le maintien de
l’accroissement de la survie sans maladie au profit du bras FOLFOX 4 (gain brut de 6,6 % à 4 ans versus 4,9 % à 3 ans) [3].
Les résultats d’un essai multicentrique nord-américain confirment la place de l’oxaliplatine dans cette indication. Près de
2 500 patients opérés d’un cancer du côlon de stade II ou III ont
été inclus dans cette étude qui comparait un schéma hebdomadaire d’acide folinique + 5-FU bolus administré 5 semaines sur 8
au même schéma auquel était ajouté de l’oxaliplatine à la dose
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Trousseau, CHU de Tours.
62
de 85 mg/m2 aux semaines 1, 3 et 5 (schéma FLOX). Le taux de
survie sans maladie à 3 ans était de 76,5 % dans le bras FLOX
versus 71,6 % (p < 0,004), soit une diminution de 21 % du risque
relatif de récidive (23 % dans l’essai MOSAIC). Les taux de toxicité de grades 3 et 4 étaient significativement plus élevés dans le
bras FLOX, mais le nombre de décès toxiques était comparable
dans les deux bras. Avec ce mode d’administration de l’oxaliplatine, le taux de neurotoxicité sévère de grade 3 était seulement
de 8 % (4).
Deux études qui ont évalué des schémas associant l’irinotécan
au 5-FU administré en mode infusionnel dans le traitement adjuvant du cancer du côlon ont été rapportées à l’ASCO 2005.
Comme cela avait été le cas un an auparavant avec l’étude
CALGB C89803 rapportée par L.B. Saltz, ces deux études sont
négatives, mais contrairement à celle rapportée par Saltz, dans
laquelle le 5-FU était administré en mode bolus, le nombre de
décès toxique n’était pas significativement plus élevé dans le bras
de traitement comportant l’irinotécan. L’étude PETTAC 3 a comparé un schéma de 5-FU infusionnel (LV5FU2 ou AIO) au même
schéma associé à l’irinotécan pendant une période de 6 mois chez
des patients opérés d’un cancer du côlon de stade II ou III. L’objectif principal était la survie sans maladie à 3 ans des stades III avec
une définition de la survie sans maladie qui incluait la survenue
d’un cancer extracolique (contrairement aux études qui ont évalué l’oxaliplatine dans cette indication). L’objectif principal de
cette étude qui a inclus 3 278 patients dont 2 094 de stade III
n’était pas atteint, car la survie sans maladie à 3 ans était de
63,3 % dans le bras expérimental versus 60,4 % (p = 0,09). Toutefois, l’analyse de l’objectif secondaire qui évaluait la survie
sans récidive dont la définition correspondait au critère de jugement principal de l’étude MOSAIC, montrait une différence de
survie significative en faveur du bras expérimental (66 % versus
62,2 % ; p = 0,045) avec toutefois une diminution du risque relatif de récidive inférieure à celle observée dans l’étude MOSAIC
(5). L’étude de phase III ACCORD02/FFCD9802 qui a inclus
400 patients et qui comparait le schéma LV5FU2 au même
schéma associé à l’irinotécan uniquement chez des patients opérés d’un cancer du côlon de stade III à haut risque de récidive
(N2, N1-2 perforé ou en occlusion) avait également pour critère
de jugement principal la survie sans maladie à 3 ans. Avec 51 %
de survie sans maladie à 3 ans dans le bras LV5FU2 + irinotécan
versus 60 % dans le bras LV5FU2, cette étude est négative.
Quelques éléments en défaveur du bras expérimental expliquent
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 2 - mars-avril 2006
en partie ce résultat négatif : un déséquilibre de randomisation
dans le sens d’un plus grand nombre de tumeurs T4, un plus grand
nombre de patients N2 avec un plus mauvais pronostic ainsi
qu’une moindre dose-intensité de la chimiothérapie en raison
d’une plus grande toxicité hématologique dans le bras expérimental (6). La supériorité de la capécitabine au schéma FUFOL
dans les cancers colorectaux métastatiques a justifié sa comparaison au schéma FUFOL dans les cancers coliques de stade III.
L’objectif principal de l’étude randomisée X-act qui a comparé
la capécitabine au schéma FUFOL Mayo Clinic pendant
24 semaines était de montrer “au moins” une équivalence en
termes de survie sans événement (SSE) entre ces deux schémas
de traitement (7). Avec un suivi médian de 3,8 ans, l’objectif principal de l’étude qui a inclus 1 987 patients a été atteint et la survie sans rechute était même significativement supérieure dans le
bras capécitabine (p = 0,04). De même, la tolérance au traitement
était significativement meilleure dans le bras capécitabine. Ce
traitement oral devient une option recommandée chez les patients
justiciables d’une chimiothérapie adjuvante par l’association
5-FU + acide folinique.
Enfin, une grande étude européenne randomisée multicentrique
publiée cette année a montré qu’une chimiothérapie intraportale
ou intrapéritonéale couplée à une chimiothérapie systémique
(5-FU + acide folinique ou 5-FU + levamisole) n’était pas mieux
que la chimiothérapie systémique seule chez des patients opérés
d’un cancer colorectal de stade II ou III (8). La survie globale à
5 ans était de 72,3 % versus 72 % (non significative).
CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER COLORECTAL AVANCÉ
La place des thérapeutiques ciblées dans l’arsenal thérapeutique
du cancer colorectal avancé est grandissante. Dans l’étude
publiée en 2004 par H.I. Hurwitz qui comparait le schéma IFL
+ bevacizumab au schéma IFL + placebo, un troisième bras évaluant l’association 5-FU bolus + acide folinique + bevacizumab
avait été interrompu prématurément à l’occasion d’une analyse
intermédiaire prévue par le protocole. Les résultats de ce bras
de traitement dans lequel 110 patients ont été inclus ont été
publiés cette année et comparés au bras IFL + placebo (9).
D’après les résultats de cette étude, le schéma 5-FU bolus + acide
folinique + bevacizumab semble aussi efficace et mieux toléré
que le schéma IFL. La médiane de survie globale, le taux de
réponse et la survie sans progression étaient respectivement de
18,3 mois, 40 % et 8,5 mois avec l’association 5-FU bolus
+ acide folinique + bevacizumab. Une autre étude, menée en
parallèle de l’étude princeps de H.I. Hurwitz, a évalué l’intérêt
d’associer le bevacizumab à une chimiothérapie de type 5-FU
+ acide folinique (10). Cette étude a inclus les patients considérés comme trop fragiles pour recevoir une chimiothérapie à base
d’irinotécan. La médiane de survie sans progression était significativement augmentée par l’adjonction du bevacizumab
(9,2 mois versus 5,5 mois ; p = 0,0002), mais il n’y avait pas de
différence de survie globale sans doute en raison du manque de
puissance de l’étude (environ 100 patients inclus dans chaque
bras). L’analyse combinée de ces deux études randomisées et
d’une troisième étude de phase II randomisée dans lesquelles un
La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 2 - mars-avril 2006
bras évaluait l’association 5-FU bolus + acide folinique + bevacizumab confirme l’intérêt de cette association en première ligne
de traitement du cancer colorectal métastatique comparativement à une chimiothérapie de type 5-FU + acide folinique ou
IFL (11).
Les résultats préliminaires de deux études de phase II randomisées présentées cette année à l’ASCO 2005 suggèrent que
l’adjonction de bevacizumab à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine (FOLFOX 4 simplifié, 5-FU bolus + acide folinique
+ oxaliplatine ou capécitabine + oxaliplatine) augmente le pourcentage de réponse d’environ 10 à 15 % (12). L’intérêt du bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines associé
au schéma FOLFOX 4 en deuxième ligne de traitement après
progression sous irinotécan a été évalué pour la première fois
dans une étude de phase III présentée cette année à l’ASCO (13).
Les résultats de cette étude sont significativement en faveur du
bras expérimental (taux de réponse : 22 % versus 9 % ; médianes
de survie sans progression : 7,2 versus 4,8 mois ; survie globale :
12,9 versus 10,8 mois).
Ainsi, les plus grandes avancées dans les traitements ciblés du
cancer colorectal rapportées en 2005 concernent le bevacizumab qui est un anticorps monoclonal. Elles s’ajoutent à celles
rapportées avec un autre anticorps monoclonal, le cetuximab,
les années précédentes. Il n’en est pas de même des petites
molécules inhibitrices du domaine de la tyrosine kinase intracellulaire du récepteur à l’EGF (epidermal growth factor receptor) ou des récepteurs du VEGF (vascular endothelial growth
factor).
Le PTK-ZK est un inhibiteur du domaine de la tyrosine kinase
intracellulaire des récepteurs du VEGF. Cette molécule, qui
s’administre per os, a été évaluée dans une étude de phase III
qui a comparé l’association FOLFOX 4 + PTK-ZK à l’association FOLFOX 4 + placebo en première ligne de traitement
du cancer colorectal métastatique (14). L’objectif de cette
étude, qui a inclus 1 168 patients, était la survie sans progression. Celui-ci n’a pas été atteint, car la survie sans progression
était de 7,7 mois dans le bras expérimental versus 7,6 mois. De
même, il a été rapporté une absence d’augmentation du taux
de réponse (42 % dans le bras expérimental versus 45 %).
En ce qui concerne le profil de tolérance de cette molécule,
il est superposable à celui observé avec le bevacizumab
(hypertension artérielle de grade 3-4 chez 21 % des patients,
thromboses).
Les résultats d’une étude de phase II comportant l’administration en monothérapie du gefitinib, un inhibiteur de la tyrosine
kinase du récepteur de l’EGF ont été publiés (15). Les résultats
de cette étude, qui a inclus 115 patients prétraités sont décevants
avec 1 % de réponse objective observé. Plus intéressante est
l’association gefitinib + FOLFOX 4 rapportée dans une étude de
phase II avec 33 % de réponse objective chez 27 patients prétraités pour la plupart par irinotécanm mais au prix d’une toxicité digestive et hématologique importante (16).
En ce qui concerne les chimiothérapies “classiques”, on constate
quelques données nouvelles. Une équivalence entre les schémas
CAPOX et FUFOX en première ligne de traitement a été rapportée à l’ASCO 2005 dans une étude de phase III qui a inclus
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476 patients. Les taux de réponse objective, les médianes de survie sans progression et globale étaient comparables dans les deux
bras avec des profils de tolérance équivalents (17). Ces résultats
sont à rapprocher de ceux des deux autres études qui comparaient
le schéma XELOX au schéma FOLFOX 6 ou à un schéma hebdomadaire de 5-FU + oxaliplatine (18, 19). La comparaison en
phase III (360 patients inclus) du schéma FOLFORI au schéma
FOLFOX 4 en première ligne de traitement n’a pas montré de
différence en termes de réponse (31 % versus 34 %), de survie
sans progression (7 mois versus 7 mois) et globale (14 mois versus 15 mois) [20].
La neurotoxicité cumulative est un facteur limitant de l’utilisation de l’oxaliplatine. Une étude de phase II a évalué le fractionnement de l’administration de l’oxaliplatine (45 mg/m2 à J1
et J2 + LV5FU2). Ce mode d’administration de l’oxaliplatine
évalué chez 78 patients semble réduire le taux de neuropathie de
grade 3 (6 %) sans influer sur l’efficacité (51 % de réponse objective) [21].
Une étude randomisée de stratégie qui comparait trois séquences
de traitements a été présentée cette année à l’ASCO 2005
(séquence A : LV5FU2 modifié, puis irinotécan en cas de progression [bras de référence] ; séquence B : LV5FU2, puis FOLFORI ou FOLFOX ; séquence C : FOLFORI ou FOLFOX
d’emblée) [22]. Le critère de jugement principal était la survie
globale et 2 135 patients ont été inclus dans cette étude. Comme
on pouvait s’y attendre, il existait un avantage en termes de
réponse et de survie sans progression avec les séquences de bithérapie d’emblée, mais les médianes de survie globale n’étaient pas
significativement différentes entre les 3 bras et toutes étaient inférieures à 17 mois.
En conclusion, l’année 2005 semble annoncer la consécration des
thérapies ciblées pour les années à venir. Cette consécration va
susciter de nouvelles interrogations, notamment en termes de stratégie thérapeutique, alors même que les questions de stratégie
thérapeutique se rapportant à l’utilisation des chimiothérapies
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“classiques” ne sont pas encore résolues.
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> Stratégie d’intensification thérapeutique encadrant la chirurgie des métastases hépatiques résécables :
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surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study. J Clin
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> Étude de facteurs pronostiques associés à la survie chez des patients traités
par radiofréquence pour des métastases hépatiques :
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> Une étude de phase II évaluant l’administration intra-artérielle hépatique
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des centres de lutte contre le cancer. J Clin Oncol 2005;23:4881-7.
> Une grande étude de phase III qui comparait l’association 5-FU + acide folinique selon le schéma allemand AIO au même schéma associé à l’irinotécan :
Kohne CH, van Cutsem E, Wils J et al. Phase III study of weekly high-dose
infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients
with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and
Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986. J Clin Oncol
2005;23:4856-65.
> Une étude de phase II qui a évalué l’association 5-FU + irinotécan chez les
sujets âgés de plus de 72 ans en première ligne métastatique :
Sastre J, Marcuello E, Masutti B et al. Irinotecan in combination with fluorouracil in a 48-hour continuous infusion as first-line chemotherapy for elderly
patients with metastatic colorectal cancer: a Spanish Cooperative Group for
the Treatment of Digestive Tumors study. J Clin Oncol 2005;23:3545-51.
> L’absence d’expression en immunohistochimie du récepteur de l’EGF ne
semble pas associée à l’absence d’efficacité du cetuximab :
Chung KY, Shia J, Kemeny NE et al. Cetuximab shows activity in colorectal
cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor
receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005;20;23:1803-10.
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